OMIM Entry – # 142900-HOLT-ORAM SYNDROME; HOS

TEXT

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce a causa di prove che la sindrome di Holt-Oram (HOS) è causata da mutazione eterozigote nel gene TBX5 (601620) sul cromosoma 12q24.

La sindrome di Holt-Oram è una malattia autosomica dominante caratterizzata da anomalie degli arti superiori e del cingolo scapolare, associate a una lesione cardiaca congenita. La combinazione tipica è considerata un pollice trifalangeo con un difetto del setto atriale secundum (ASD), ma c’è una grande gamma nella gravità sia del cuore che delle lesioni scheletriche (sintesi di Hurst et al., 1991).

Sebbene l’anomalia degli arti superiori sia più estesa in alcuni casi, i risultati caratteristici della sindrome di Holt-Oram sono l’anomalia del pollice e il difetto del setto atriale. Il pollice può essere assente o può essere una cifra trifalangea, non opponibile, simile alle dita. Il metacarpo del pollice ha sia un centro di ossificazione epifisaria prossimale che distale (Temtamy e McKusick, 1978).

Questa sindrome fu descritta per la prima volta chiaramente da Holt e Oram (1960), che osservarono un difetto del setto atriale in membri di 4 generazioni di una famiglia, associato a ‘un’anomalia congenita dei pollici che giacevano sullo stesso piano delle dita, con le loro falangi terminali incurvate verso l’interno.”McKusick (1961) riportò madre e figlia con difetto del setto atriale e pollice assente o trifalangeo, simile alle dita. Nel 1966 la figlia ha dato alla luce un bambino maschio con focomelia degli arti superiori e difetto del setto ventricolare (VSD). Il coinvolgimento del braccio era più esteso e il coinvolgimento cardiovascolare più vario nelle famiglie descritte da Lewis et al. (1965) e Harris e Osborne (1966) che nella famiglia di Holt e Oram (1960). Tuttavia, non è certo che questi rappresentassero una mutazione separata (McKusick, 1966). La famiglia riportata da Kuhn et al. (1963) può essere un esempio del tipo di Lewis della sindrome cuore-mano.

Lenz (1968) ha osservato che il coinvolgimento delle braccia nella sindrome di Holt-Oram può essere sufficientemente grave da simulare l’embriopatia di talidomide.

Boehme e Shotar (1989) hanno descritto una famiglia giordana di intelligenza normale in cui membri di 3 generazioni avevano malformazioni complesse delle braccia combinate con cardiopatia congenita variabilmente espressa. A causa del modello di pedigree, che comprendeva 1 istanza di trasmissione da maschio a maschio, hanno suggerito l’ereditarietà autosomica dominante, ma hanno concluso che il disturbo era distinto da HOS.

Poznanski et al. (1970) ha sottolineato che le anomalie carpali, ad esempio le ossa extra carpali, sono più specifiche per la sindrome di Holt-Oram rispetto ai cambiamenti nel pollice. Posteriormente e lateralmente, sono stati osservati epicondili mediali protuberanti dell’omero in diversi pazienti. Il lato sinistro è stato colpito più gravemente in 27 casi su 39 (Smith et al., 1979). Il coinvolgimento cardiaco può essere assente nei pazienti con difetti degli arti; 5 di 39 avevano risultati clinici ed ECG normali nonostante i tipici difetti degli arti (Smith et al., 1979). Sebbene un difetto del setto atriale secundum sia più comune, si verificano un’ampia varietà di altri difetti cardiaci, compresi i difetti del setto ventricolare e il prolasso della valvola mitrale. I pazienti con solo difetti degli arti possono portare prole con la sindrome completa.

Glauser et al. (1989) hanno descritto una famiglia in cui il padre aveva il difetto del setto atriale e una ipoplasia del pollice, e un figlio avuto triphalangeal pollice e sindattilia delle cifre 1 e 2 a sinistra con aplasia del pollice destro, e la sindrome del cuore sinistro ipoplasico con grande difetto del setto atriale, coartazione dell’aorta, dotto arterioso pervio (PDA), stenosi aortica grave, piccolo ventricolo sinistro, e l’ipertensione polmonare. Una sorella maggiore di questo figlio aveva un difetto del setto atriale ma nessuna anomalia clinicamente o radiologicamente apparente degli arti superiori.

Moens et al. (1993) ha riportato una famiglia di 4 generazioni con HOS. Oltre ai tipici cambiamenti nel pollice e nel difetto del setto atriale, c’era una polidattilia postassiale/centrale in alcuni membri della famiglia.

Basson et al. (1994) ha riportato 2 generi ampiamente colpiti con HOS che mostrano il legame con il cromosoma 12. La prima famiglia è stata precedentemente riportata da Gall et al. (1966). Di 49 membri della famiglia a rischio in 5 generazioni, 26 (11 maschi e 15 femmine) sono stati colpiti. Ogni membro affetto era la progenie di un genitore affetto, confermando così l’elevata penetranza del gene della malattia. Tutti i membri affetti avevano alcune anomalie scheletriche, anche se molti di questi erano sottili e rilevati solo dalla radiografia. Le deformità scheletriche si manifestano generalmente come deformità delle ossa thenar e carpale, occasionalmente in associazione con clavicole leggermente ipoplastiche e raggi accorciati. Le anomalie Thenar includevano lo spostamento distale dell’eminenza thenar in presenza o assenza di una cifra trifalangea. Solo un soggetto aveva un pollice aplastico su un lato; il pollice controlaterale era trifalangeo. Nessuno dei soggetti presentava focomelia o ectromelia grave. Tutti i membri affetti avevano malattie cardiovascolari. I difetti del setto erano presenti in 15 dei membri sopravvissuti della famiglia; 4 avevano difetti del setto atriale, 9 avevano difetti del setto ventricolare e 2 avevano entrambi. I difetti del setto atriale erano tutti del tipo ostium secundum, tranne uno che comportava un difetto ostium primum. Quattro avevano richiesto la correzione chirurgica di difetti emodinamicamente significativi. Un membro della famiglia è morto per complicazioni legate a un completo difetto del canale atrioventricolare. La sindrome di Eisenmenger, derivante da un difetto del setto ventricolare non corretto, era presente in 1. La malattia di conduzione cardiaca, inclusa bradicardia, blocco atrioventricolare, fibrillazione atriale e disfunzione del nodo del seno, era presente in 11 dei membri della famiglia colpiti sopravvissuti e 6 richiedevano pacemaker permanenti. La seconda famiglia studiata da Basson et al. (1994) ha avuto 18 membri affetti (10 maschi e 8 femmine) sopravvissuti con HOS. Tutti avevano anomalie scheletriche, che erano in genere più gravi di quelle riscontrate nella prima famiglia. La focomelia franca bilaterale o ectromelia grave caratterizzata da omeri ipoplastici, raggi e clavicole, con aplasia thenare e deformità carpali e digitali, era presente in 7. D’altra parte, la malattia cardiovascolare congenita era più lieve e meno frequente nella seconda famiglia in cui 6 aveva malattie cardiache, tutte costituite da difetto del setto atriale del tipo ostium secundum. La chirurgia per il difetto del setto era stata richiesta in 3 di questi. Solo un membro della famiglia aveva una malattia di conduzione (blocco di branca destra incompleto), e nessuno aveva dotto arterioso brevetto o anomalia della vena cava superiore, che erano presenti nei membri del primo parente. Poiché le 2 famiglie hanno mostrato la stessa relazione di legame con i marcatori su 12q, i disturbi sono probabilmente dovuti a diverse mutazioni nello stesso gene, che è importante per lo sviluppo sia degli arti che del sistema cardiovascolare.

Newbury-Ecob et al. (1996) ha riportato uno studio dettagliato di una grande coorte di pazienti che comprendeva 44 casi familiari e 11 sporadici. L’associazione di anomalie cardiache e radiali era un criterio per l’inclusione di casi familiari. Difetti degli arti sono stati trovati in tutte le persone colpite. Il pollice era la struttura più comunemente colpita, anche se in 7 casi su 44, i pollici erano normali. Nella maggior parte dei casi, i difetti del pollice (assenza in 19/44, ipoplasia in 17/44, pollici triphalangeal in 8/44) erano associati a thenar ipoplasico o supinazione limitata dell’avambraccio. L’ipoplasia radiale (18/44) era più frequente dell’assenza di raggio (10/44). L’ipoplasia ulnare si è verificata solo in pazienti con difetti radiali. La maggior parte dei pazienti aveva spalle strette e inclinate. I difetti degli arti erano sempre bilaterali e spesso asimmetrici, il lato sinistro era più gravemente colpito. Il coinvolgimento cardiaco è stato riscontrato nel 95% dei casi familiari; il difetto del setto atriale secundum (15) e il difetto del setto ventricolare (11) sono stati i difetti più comuni. In 17 dei casi familiari sono state riscontrate solo anomalie ECG. Sia le anomalie cardiache che quelle degli arti sono state più gravi nel gruppo sporadico. I nostri servizi (1996) ha trovato una significativa correlazione positiva (r = 0,49) tra gravità dell’arto e difetti cardiaci. I pazienti con difetti del setto atriale avevano anomalie degli arti più gravi. La correlazione tra sib era maggiore di quella tra genitore e prole.

Sletten e Pierpont (1996) descrissero una famiglia in cui il probando aveva il pollice sinistro ipoplastico, il ventricolo sinistro ipoplastico e il difetto del cuscino endocardico. Sua madre, zia, zio, nonno e alcuni altri parenti avevano manifestazioni meno pronunciate di HOS. L’analisi della letteratura ha mostrato che singole malformazioni cardiovascolari (CVM) come ASD, VSD o PDA sono state riportate in 125 casi su 189 (66%) e 33 pazienti (17.5%) aveva difetti cardiaci più complessi (cuore sinistro ipoplastico, ritorno venoso polmonare anomalo totale, tronco arterioso). Sletten e Pierpont (1996) hanno sottolineato che la percentuale di CVM grave nei pazienti con HOS è stata sottovalutata e dovrebbe essere considerata nella consulenza alle famiglie con il disturbo.

Kantaputra et al. (2002) ha descritto una famiglia thailandese in cui la madre e la prole 3 erano affette da una sindrome da malformazione ereditaria dominante con bassa statura, anomalia degli arti superiori e anomalie craniofacciali minori indicative di HOS; tuttavia, gli studi molecolari non hanno rivelato alcuna mutazione nel gene TBX5. Uno dei figli, un uomo di 23 anni, era cardiologicamente asintomatico, sebbene l’ecocardiografia rivelasse che aveva una valvola aortica quadricuspide associata a lieve rigurgito aortico.

Tseng et al. (2007) ha riportato un neonato maschio taiwanese con HOS geneticamente confermato e agenesia polmonare destra. Ha presentato alla nascita con grave difficoltà respiratoria, spalla inclinata e assenza di pollici e raggi bilaterali. L’ecografia cardiaca ha mostrato difetti del setto atriale e ventricolare, dotto arterioso brevetto e destroposizione del cuore. La TAC del torace ha mostrato l’assenza del polmone destro e dell’albero bronchiale. Aveva anche l’assenza dell’arteria polmonare destra e della vena. Tseng et al. (2007) ha osservato che le anomalie polmonari sono rare in HOS, ma possono espandere le anomalie fenotipiche associate al disturbo.

Brons et al. (1988) ha discusso la diagnosi prenatale di HOS in 2 gravidanze. Forme più gravi del disturbo sono state escluse all’inizio della gestazione. Nel primo feto, difetto del setto ventricolare, difetto del setto atriale e un difetto scheletrico minore sono stati trovati a 22 settimane. In un secondo feto nella stessa sibship, non sono state scoperte anomalie strutturali fino alla trentesima settimana, quando è stato rilevato un piccolo difetto del setto atriale.

Rybak et al. (1971) descrisse molti casi in 4 generazioni di una famiglia polacca e concluse che la delezione parziale del braccio lungo di un cromosoma del gruppo B era correlata all’anomalia. Hanno suggerito che il singolo caso di Ockey et al. (1967) aveva la sindrome di Holt-Oram; era presente una delezione simile del braccio lungo di un cromosoma del gruppo B. Rybak (1981) ha riferito che la famiglia ha rifiutato di essere ristudiata con tecniche di banding.

Turleau et al. (1984) ha descritto la cancellazione de novo del q23-q24.2 regione del cromosoma 14 in un ragazzo con braccio e anomalie cardiache forse coerenti con la sindrome di Holt-Oram. Inoltre, aveva ritardo mentale, sinofrisi, strabismo, labbro superiore sottile, tag pretragiani bilaterali della pelle e criptorchidismo. Utilizzando studi di collegamento, Ruiz et al. (1994) ha escluso la regione 14q23-q24 come sito del gene HOS in una famiglia belga con diverse persone colpite in 4 generazioni.

Kristoffersson et al. (1987) trovato normali cariotipi ad alta risoluzione in 3 pazienti: una madre, sua figlia e una donna non correlata. Yang et al. (1990) descrisse un caso sporadico di HOS associato a un’inversione pericentrica de novo del cromosoma 20. I punti di interruzione nel cromosoma 20 erano a p13 e q13.2. Hanno suggerito che la mutazione HOS si trova nel sito di uno di questi punti di interruzione.

Basson et al. (1999) ha descritto un bambino con un cromosoma 5; 12 traslocazione che ha causato gravi malformazioni cardiache scheletriche e composite. Il bambino affetto aveva focomelia del braccio sinistro, ipoplasia radiale destra e aplasia del pollice destro. L’angiografia cardiaca ha dimostrato un atrio comune e un difetto del canale atrioventricolare completo.

Terrett et al. (1994) ha studiato il legame tra marcatori di DNA microsatellite e HOS in 7 famiglie. In 5, è stato trovato il legame tra HOS e marcatori su 12q, mentre le 2 famiglie rimanenti, fenotipicamente indistinguibili dalle altre, non hanno mostrato questo legame. L’analisi dei dati di famiglia con il programma per computer HOMOG ha indicato che HOS è un disturbo eterogeneo. Nelle cinque famiglie 12q-linked, Terrett et al. (1994) ha ristretto l’assegnazione a un intervallo di 21 cm nella regione distale.

In ciascuno dei 2 generi ampiamente colpiti, Basson et al. (1994) ha dimostrato il legame di HOS ai marcatori nella regione 12q2; punteggio lod multipunto combinato = 16.8. A giudicare dalla posizione dei marcatori utilizzati, HOS probabilmente si trova nella regione q21.3-q22.

Fryns et al. (1996) ha riportato una famiglia in cui il legame con 12q è stato escluso, dimostrando così l’eterogeneità genetica nella sindrome di Holt-Oram.

La sindrome di Holt-Oram è ereditata come tratto autosomico dominante (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) ha riportato un probabile esempio di mosaicismo germinale: un uomo non affetto ha generato 4 figli con HOS da 3 donne diverse.

Li et al. (1997) e Basson et al. (1997) ha dimostrato mutazioni nel gene TBX5 come base della sindrome di Holt-Oram (vedi, ad esempio, 601620.0001-601620.0005). Il fenotipo dominante di HOS sembra derivare dall’aploinsufficienza di TBX5. La mutazione glu69-to-ter (601620.0002) identificata da Basson et al. (1997) nei membri affetti di un parente è stato previsto di codificare una proteina TBX5 marcatamente troncata che mancava della maggior parte dei residui di T-box.

Basson et al. (1999) ha dimostrato che le mutazioni TBX5 prevedevano di creare alleli nulli causati anomalie sostanziali sia negli arti che nel cuore. Al contrario, le mutazioni missense del gene TBX5 hanno prodotto fenotipi distinti: gly80 ad arg (601620.0004) hanno causato malformazioni cardiache significative ma solo anomalie scheletriche minori, mentre 2 mutazioni del codone 237, arg237 a gln (601620.0003) e arg237 a trp (601620.0005), ha causato ampie malformazioni degli arti superiori ma anomalie cardiache meno significative. Hanno notato che il residuo 80 è altamente conservato all’interno di sequenze T-box che interagiscono con la scanalatura principale del DNA bersaglio, mentre il residuo 237 si trova nel dominio T-box che si lega selettivamente alla scanalatura minore del DNA.

Yang et al. (2000) ha analizzato 11 pazienti cinesi con sindrome di Holt-Oram usando l’analisi SSCP di TBX5. Gli autori hanno identificato 3 nuove mutazioni, tra cui una mutazione frameshift causata da una delezione di 1 basepair (601620.0006) e 2 mutazioni missense (601620.0007 e 601620.0008). I pazienti con mutazione frameshift presentavano anomalie degli arti superiori più gravi, tra cui aplasia / ipoplasia del braccio e dei pollici, mentre quelli con mutazioni missense presentavano anomalie più lievi, come i pollici assenti o ipoplastici, senza anomalie del braccio.

In 2 famiglie non correlate con HOS, Gruenauer-Kloevekorn e Froster (2003) hanno trovato la stessa mutazione di troncamento in tutti i membri affetti (601620.0009). Il fenotipo era simile in entrambe le famiglie e comprendeva ASD, muscoli deltoidi ipoplastici e pollici ipoplastici o assenti che si estendevano a difetti radiali in 1 paziente.

Borozdin et al. (2006) ha riportato una madre ceca e 2 figlie a cui è stata diagnosticata la sindrome di Holt-Oram, in cui hanno identificato una delezione contigua da 2,19 a 2,27 Mb che comprende i geni TBX5 e TBX3 (601621). La riesaminazione clinica ha confermato la presenza di caratteristiche della sindrome ulnare-mammaria (UMS; 181450) che in precedenza non erano state riconosciute. Borozdin et al. (2006) ha osservato che la delezione contigua includeva anche il gene RBM19 (616444), ma ha commentato che era improbabile che contribuisse o modificasse il fenotipo poiché tutte le anomalie presenti negli individui affetti potevano essere spiegate dall’aploinsufficienza di TBX5 o TBX3.

In membri affetti di una famiglia di 5 generazioni che segregano una forma atipica di HOS, costituita prevalentemente da difetti cardiaci nonseptali e lievi anomalie degli arti, Patel et al. (2012) ha identificato una duplicazione di 48 kb che comprende esoni da 2 a 9 del gene TBX5. La duplicazione, che è stata identificata dall’array CGH e dall’amplificazione della sonda multiplex legatura-dipendente, segregata con il disturbo nella famiglia.

McKusick (1961) ha suggerito le designazioni alternative displasia atriodigitale e sindrome di Holt-Oram; quest’ultimo ‘preso piede.’

Un necrologio di Samuel Oram (1913-1991) è stato fornito da Davies (1992).