Trattamento steroideo intratimpanico per perdita uditiva neurosensoriale improvvisa idiopatica dopo fallimento della terapia endovenosa

Abstract

Scopo. Lo scopo di questo studio è lo studio dell’efficacia della terapia steroidea intratimpanica (IST) in pazienti con ipoacusia neurosensoriale improvvisa idiopatica (ISSHL) che non avevano risposto al trattamento endovenoso, valutando il recupero uditivo complessivo e confrontando i risultati con diverse variabili. Materiali e metodi. Il nostro studio consisteva in 55 pazienti con ISSHL refrattario che, alla fine di 10 giorni di terapia con steroidi per via endovenosa, avevano una media di puretone a 4 frequenze (PTA) peggiore di 30 dB. I pazienti hanno ricevuto 0,5 ml di metilprednisolone mediante iniezione intratimpanica diretta. La procedura è stata eseguita fino a 7 volte entro un periodo di 20 giorni. L’analisi statistica è stata effettuata. Risultato. Complessivamente 29 pazienti (52,7%) hanno mostrato un miglioramento della PTA, 24 (43,8%) non hanno avuto cambiamenti nell’udito e 2 (3,5%) sono peggiorati. Vi è stata una correlazione statistica significativa tra il recupero dell’udito e il tempo di insorgenza dei sintomi, la gravità della perdita dell’udito e la frequenza della perdita dell’udito. Conclusione. IST è una terapia efficace e sicura nei casi improvvisi di ipoacusia neurosensoriale refrattari al trattamento standard. Le IST precedenti, le perdite uditive inferiori a 90 dB e il coinvolgimento delle basse frequenze sembrano influenzare positivamente il recupero dell’udito.

1. Introduzione

Quasi 60 anni dopo il primo rapporto di ipoacusia neurosensoriale improvvisa idiopatica (ISSHL) , gli otologi sono ancora alla ricerca di risposte all’eziologia, alla fisiopatologia e alla gestione terapeutica di questo disturbo. Le teorie più comuni sull’eziologia di ISSHL includono infezione virale, occlusione vascolare con disturbi del microcircolo, malattie immunologiche e rotture della membrana intralabirintinica . ISSHL di solito si presenta come una sordità acuta unilaterale di oltre 30 dB perdita dell’udito che coinvolge tre frequenze contigue, con un esordio improvviso, generalmente entro tre giorni o meno. Si verifica in 5-20 casi per 100.000 abitanti. Questa è approssimativamente la stessa incidenza della sindrome di Ménière (15 per 100000) e venti volte più comune del neurinoma acustico (1 per 100000) . La vera incidenza di ISSHL è probabilmente sottovalutata perché molti che recuperano l’udito precocemente è improbabile che cerchino una terapia medica.

Molti trattamenti per ISSHL sono stati testati e trovati inefficaci. Questi includono ossigeno iperbarico, agenti che diminuiscono la viscosità del sangue (diuretici osmotici, pentossifillina, procaina ed eparina), farmaci vasodilatatori (istamina, papaverina, verapamil e carbogeno), vitamine per lo scavenging dei radicali liberi, gingko biloba e magnesio. In questo momento, l’unico trattamento per ISSHL dimostrato efficace in studi clinici controllati è la terapia sistemica con corticosteroidi con alte dosi di prednisone cono. Il tasso di successo riportato è di circa il 50-80%, mentre il tasso di recupero spontaneo è di circa il 30-60%. Nonostante gli alti tassi di recupero spontaneo segnalati, l’esperienza pratica di molti otologi suggerisce che il recupero dell’udito è scarso in quei pazienti che hanno fallito la terapia endovenosa sistemica .

Sebbene la sicurezza e l’efficacia della terapia con steroidi intratimpanici (IST) non siano state studiate in uno studio clinico randomizzato, ci sono molte prove che suggeriscono che l’IST migliora il successo del trattamento aumentando il corticosteroide intracocleare e riducendo l’incidenza di effetti collaterali tossici. Il farmaco ottimale, il dosaggio, il programma di trattamento, la durata del trattamento e il protocollo standard universalmente accettato non sono ancora noti.

Lo scopo di questo studio è l’analisi della sicurezza e dell’efficacia delle TSI nel trattamento di ISSHL dopo il fallimento della terapia con steroidi per via endovenosa, con particolare attenzione per le correlazioni tra udito il recupero e il tempo di insorgenza della terapia, la gravità e la frequencial gamma di perdita dell’udito, l’età del paziente e lo stato dell’orecchio controlaterale.

2. Materiali e metodi

Tra gennaio 2005 e dicembre 2008, è stato condotto uno studio clinico prospettico non randomizzato su 158 pazienti con diagnosi di ISSHL. Lo studio è stato approvato dal Comitato di revisione istituzionale locale e ogni paziente ha fornito il consenso informato. I pazienti sono stati ricoverati presso le Unità di Otochirurgia e Audiologia dell’Ospedale Generale di Dolo (Venezia) e dell’Ospedale San Bortolo di Vicenza. Sono stati eseguiti esami fisici, audiometria a tono puro e risposta vocale, timpanometria, sierologia della sifilide, test degli anticorpi autoimmuni, risposta uditiva del tronco cerebrale (ABR) e tomografia computerizzata ad alta risoluzione dell’osso temporale (CT). La risonanza magnetica cerebrale (MRI) è stata eseguita solo se si sospetta una lesione retrococleare mediante ABR e TC ad alta risoluzione.

Tutti i pazienti sono stati trattati per via endovenosa con 4-8 mg di betametasone per via endovenosa per 10 giorni.

La funzione uditiva è stata determinata dall’audiometria a tono puro; i livelli uditivi medi sono stati espressi come la media delle soglie uditive a 0,5, 1, 2 e 3 kHz (media a 4 toni) (PTA), secondo le linee guida del Comitato per l’udito e l’equilibrio dell’American Academy of Otorinolaringoiatria-Chirurgia della testa e del collo. Le misurazioni uditive sono state eseguite prima, durante e 3 mesi dopo il trattamento, secondo i criteri di Siegel per il miglioramento dell’udito . “Recupero completo “è stato definito come un aumento dell’udito superiore a 30 dB e un miglioramento dell’udito finale superiore a 25 dB,” recupero parziale “come un aumento dell’udito superiore a 15 dB e un miglioramento dell’udito finale compreso tra 25 e 45 dB,” lieve miglioramento “come un aumento dell’udito superiore a 15 dB ma con un miglioramento dell’udito finale inferiore a 45 dB e” nessun miglioramento ” come un aumento dell’udito inferiore a 15 dB e un miglioramento dell’udito finale inferiore a 75 dB.

Dopo terapia steroidea endovenosa, se i pazienti hanno mostrato un recupero inferiore al 50%, sono stati arruolati per IST come trattamento di salvataggio.

2.1. Criteri di inclusione

Pazienti con ISSHL sono stati arruolati e trattati con i se:(i)ha avuto una improvvisa perdita uditiva unilaterale di almeno 30 dB su 3 frequenze contigue che si verificano in meno di 72 ore o progressivamente nell’arco di diversi giorni, ma con un esordio entro 30 giorni;(ii)aveva iniziato il trattamento steroideo (4-8 mg per via endovenosa betamethasone per 10 giorni entro 10 giorni dalla perdita dell’udito insorgenza;(iii)recuperato il 50% in meno di loro preloss udito durante il trattamento con steroidi, e presentato per l’IST entro 1 mese dall’esordio;(iv)non aveva patologia retrococleare come dimostrato dalla risonanza magnetica negativa;(v) aveva 18 anni o più.

2.2. Criteri di esclusione

Pazienti con ISSHL sono stati esclusi quando hanno presentato la perdita dell’udito storia con insorgenza più di 30 giorni, oncologico storia recente che la chemioterapia o la radioterapia, malattie autoimmuni, congenite malformazioni cocleari, la malattia di ménière, acuta o subacuta otite media con anormale timpanometria, disturbi neurologici, recente uso di farmaci ototossici, epatica grave o con disfunzione renale, gravidanza, trauma recente.

2.3. Procedura operativa di iniezione intratimpanica

La procedura operativa di iniezione intratimpanica di steroidi è stata eseguita al microscopio e con paziente in posizione supina. Dopo che il chirurgo ha confermato lo stato della membrana timpanica intatta e dell’orecchio medio, l’anestesia locale è stata somministrata con un batuffolo di cotone imbevuto di lidocaina 10% spray (Xilocaina), che è stato applicato sulla membrana timpanica per 20 minuti. Mentre il paziente ha inclinato la testa di 45° verso il lato sano, un ago spinale di 25 gauge è stato introdotto nella porzione posteroinferior della membrana e 0.4-0.5 ml di metilprednisolone (40 mg/mL) sono stati instillati attraverso questo sito. Il paziente è stato istruito a evitare di deglutire o muoversi per 30 minuti, rimanendo nella stessa posizione. L’IST è stata eseguita il 1°, 3°, 5 ° giorno fino a 7 iniezioni totali, una ogni due o tre giorni.

2.4. Analisi statistica

L’analisi statistica è stata effettuata utilizzando il test 𝑡-dello Studente per le variabili continue e il test di Fisher per le variabili categoriali. Un valore 𝑃 inferiore a .05 è stato considerato statisticamente significativo.

3. Risultati

Dopo l’applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione, 55 pazienti erano disponibili per lo studio.

C’erano 24 uomini (43,6%) e 31 donne (56,4%). L’età media all’arruolamento per tutti i pazienti era di 49,7 anni e variava da 18 a 83 anni. L’età media per gli uomini era di 53,2 anni e per le donne di 46,1 anni.

3.1. Recupero complessivo dell’udito

Complessivamente, 29 pazienti (52,7%) hanno mostrato un miglioramento della PTA, 24 (43,8%) non hanno avuto cambiamenti nell’udito e 2 (3,5%) sono peggiorati (Figura 1). Secondo i criteri di Siegel, 13 pazienti hanno mostrato ” recupero completo “con un guadagno medio del 36,2% (intervallo 12,4% – 86,9%); 10 pazienti hanno mostrato” recupero parziale “con un miglioramento medio del 18,9% (intervallo 7,8% – 69,2%); 6 pazienti hanno avuto un” leggero recupero ” con un guadagno medio del 16,2% (intervallo 6,1% – 49,8%) (Figura 2).

Figura 1

Recupero complessivo dell’udito.

Figura 2

Recupero dell’udito secondo i criteri di Siegel.

3.2. Recupero correlato al tempo di insorgenza dei sintomi

Il numero medio di giorni dall’insorgenza dei sintomi alla IST è stato di 33 giorni con un intervallo da 5 giorni a 96 giorni. Per il gruppo che ha risposto all’IST con un ” recupero completo “(𝑛=7), la mediana è stata di 12 giorni; per il gruppo che ha risposto all’IST con un” recupero parziale o lieve ” (𝑛=22), la mediana è stata di 23 giorni; per il gruppo che non ha risposto (𝑛=26), la media è stata di 34 giorni. L’analisi statistica mostra che esiste una correlazione significativa tra il recupero dell’udito e il tempo di insorgenza dei sintomi; i pazienti che hanno iniziato IST subito dopo che sono stati rilevati fallimenti della terapia sistemica hanno avuto un evidente vantaggio (𝑃=.007 Test di Fisher).

3.3. Recupero Correlati alla Gravità della Perdita Uditiva

per Un totale di 16 pazienti (29.1%) ha avuto la perdita uditiva superiore a 90 dB con un tasso di miglioramento del 7,2%; per un totale di 29 pazienti (52.7%) ha avuto una perdita di udito di 90 dB o inferiore e superiore a 50 dB con il tasso di miglioramento del 21,2%; per un totale di 10 pazienti (18,2%) ha avuto una perdita di udito a meno di 50 dB e maggiore di 30 dB con un tasso di miglioramento del 47,6% (Figura 3). I pazienti con perdite gravi superiori a 90 dB hanno avuto un recupero più povero (7,2%) rispetto a perdite inferiori a 90 dB (35,6%) (𝑃=0,06 Test di Fisher).

Figura 3

Tasso di recupero correlato alla gravità della perdita dell’udito iniziale.

3.4. È stato studiato il recupero correlato all’età del paziente

Il recupero dell’udito correlato all’età del paziente. Il cinquantasette percento dei pazienti aveva meno di 60 anni e aveva un tasso di recupero complessivo del 26%. Il quarantatré percento dei pazienti aveva 60 anni o più e aveva un recupero complessivo del 32%. L’analisi statistica non mostra correlazioni significative tra età e miglioramento dopo IST (𝑃=.08 Test di Fisher).

3.5. Recupero correlato allo stato dell’orecchio controlaterale

Un totale del 76,5% dei pazienti aveva un udito normale nell’orecchio controlaterale. Il tasso di recupero in questo gruppo era del 31,5%. Solo il 23,5% dei pazienti aveva udito anormale nell’orecchio opposto. Il tasso di recupero in questo gruppo era del 22,5%. L’analisi statistica non mostra correlazioni significative tra il recupero e la situazione dell’orecchio controlaterale (𝑃=1.2 Test di Fisher).

3.6. Recupero relativo alla frequenza di perdita dell’udito

Abbiamo analizzato il recupero dell’udito per ogni frequenza (0.25, 0.5, 1, 2, 4, e 8 kHz) della soglia uditiva. Un totale di 37 pazienti (67,2%) ha mostrato un miglioramento di oltre 30 dB sull’aumento dell’udito per la frequenza di 0,25 e 0,5 kHz. Lo stesso risultato è stato ottenuto con frequenza di 1 kHz in 27 pazienti (49,1%), con frequenza di 2 kHz in 23 pazienti (41,8%), con frequenza di 4 kHz in 14 pazienti (25.4%), e con frequenza di 8 kHz in 9 pazienti (16,3%) (Figura 4). L’analisi statistica mostra una correlazione significativa tra il recupero e le basse frequenze (0,25 e 0,5 kHz)della soglia uditiva (𝑃=.06 Test di Fisher).

Figura 4

Tasso di recupero correlato alla frequenza della perdita dell’udito.

4. Discussione

L’ISSHL è un evento molto spaventoso e invalidante, e compromette gravemente la qualità della vita del paziente e l’interazione sociale. Considerando l’alto tasso di recupero spontaneo, è difficile determinare se un intervento terapeutico migliora effettivamente l’udito. La storia naturale dei pazienti non trattati con ISSHL afferma che i tassi di recupero variano dal 31% al 65% , mentre il recupero dell’udito nei pazienti trattati varia dal 35% all ‘ 89% . Tale risultato può essere correlato a diversi fattori: i protocolli di trattamento variabili, il tipo di steroide utilizzato, la durata della terapia, i dati del paziente, la gravità della perdita dell’udito, la durata dall’insorgenza dei sintomi al trattamento, il metodo di analisi statistica. In questo momento, la somministrazione sistematica di steroidi è considerata il trattamento più comunemente accettato per ISSHL.

Nel 2002 Gloddek et al. dimostrato la relazione vasculite immunologicamente mediata con la patogenesi ISSHL. Il ruolo delle cellule endoteliali in questo meccanismo è dedotto e si pensa che queste cellule promuovano la vasculite secernendo citochine . Inoltre, ISSHL sembra essere considerato il risultato di un’attivazione anormale del fattore nucleare endococleare-kB. Si tratta di un fattore di trascrizione molecolare che svolge un ruolo chiave nella normale fisiologia cellulare e nella mediazione delle risposte cellulari ad uno stress patogeno (infettivo, meccanico o osmotico), con stimolazione della sintesi di citochine e alterazioni dell’equilibrio omeostatico dell’orecchio interno. L’attivazione transitoria di questo sistema potrebbe essere correlata ad un recupero spontaneo, mentre una stimolazione prolungata dovrebbe portare ad un danno irreversibile delle cellule cocleare (nella maggior parte dei casi, l’atrofia dell’organo di Corti) .

Il meccanismo preciso attraverso il quale gli steroidi possono migliorare l’udito rimane sconosciuto; entrambi i recettori glucocorticoidi e mineralcorticoidi possono essere trovati nell’orecchio interno . I ruoli principali degli steroidi nel trattamento dell’ISSHL sono: (i) la protezione della coclea dagli effetti dannosi dei mediatori infiammatori, come il fattore di necrosi tumorale (TNF-α e NF-kB) e le citochine (interleuchina 1 e 6), che è elevata nell’infezione e nella flogosi ; (ii) aumentando il flusso sanguigno cocleare evitando così l’ischemia cocleare; (iii) evitando la perdita dell’udito indotta ; (iv) regolazione della sintesi proteica nell’orecchio interno . Lì la stria vascolare regola la secrezione di Na/K per mantenere il potenziale endococleare; è il sito di lesione più frequente nell’ISSHL . La terapia steroidea sistemica migliora la funzione della stria vascolare e può preservare la sua morfologia e quindi il suo potenziale di recupero da ISSHL .

Il primo rapporto di IST nel trattamento di ISSHL è stato da Silverstein nel 1996 seguito da Parnes nel 1999 . Diverse altre relazioni sono state pubblicate dopo questa relazione iniziale, la maggior parte del 2001 . È dimostrato che l’infusione intratimpanica di steroidi porta ad una concentrazione perilinfatica molto più alta, rispetto alla via sistemica. Inoltre, un sostanziale gradiente di concentrazione basale-apicale di steroidi nella scala timpani perilinfa è stato trovato dopo l’applicazione finestra rotonda .

Di solito, gli steroidi intratimpanici sono utilizzati in tre protocolli principali, come trattamento iniziale, come trattamento aggiuntivo somministrato in concomitanza con steroidi sistemici e come trattamento di salvataggio dopo il fallimento della terapia standard.

I diversi criteri di miglioramento dell’udito e l’ampia variabilità dei protocolli di trattamento ostacolano l’interpretazione dei risultati. Tuttavia, secondo studi randomizzati e non randomizzati, IST, come terapia di prima linea, sembra essere una soluzione preziosa in ISSHL refrattario, almeno efficace quanto gli steroidi sistemici. Secondo il nostro studio, in letteratura alcuni studi riportano che l’IST sembra essere più efficace nella perdita dell’udito sulle basse frequenze . Poiché lo steroide intratimpanico si diffonde nella perilinfa attraverso la finestra rotonda, ci si aspetterebbe effettivamente che il miglioramento dell’udito possa verificarsi nelle alte frequenze (rotazione basale della coclea) rispetto alle basse frequenze (apice della coclea). La vulnerabilità differenziale delle cellule ciliate basali e apicali sembra spiegare questo risultato clinico. Il giro basale della coclea è più vulnerabile al trauma e ai radicali liberi rispetto al giro apicale; nella pratica clinica quotidiana, la perdita dell’udito da rumore, farmaci ototossici o traumi si verifica facilmente nell’alta gamma frequencial che coinvolge la base cocleare. Inoltre, le cellule ciliate esterne ed interne della base cocleare sviluppano anomalie ultrastrutturali più rapidamente di quelle nelle spire apicali a seguito di ischemia cocleare grave o totale .

Sebbene i rapporti sulla combinazione di terapia topica e sistemica siano controversi , l’ultima revisione della letteratura conferma che l’IST può essere un’alternativa ragionevole per i pazienti che non possono tollerare la terapia sistemica o nel fallimento del trattamento endovenoso .

5. Conclusioni

La difficoltà nel dimostrare la sicurezza e l’efficacia di una singola modalità di IST è presente in tutti gli studi su ISSH, a causa di protocolli di trattamento multipli, un tasso variabile di recupero e un alto tasso di recupero spontaneo. Inoltre, le perdite uditive inferiori a 90 dB, il coinvolgimento delle basse frequenze e le IST precedenti sembrano influenzare positivamente il recupero dell’udito, anche se il successo potrebbe essere attribuito alla storia naturale della malattia.

Sono necessari studi clinici più ben controllati e criteri standard di recupero dell’udito per documentare la reale efficacia di questa opzione nel trattamento di ISSHL e per determinare l’uso più appropriato e la tempistica e il dosaggio corretti di questa modalità terapeutica nel campo emergente della consegna della medicina dell’orecchio interno.