ノリー病

ノリー病は、網膜に影響を与える遺伝性遺伝性疾患であり、通常は失明に至る。 先天性眼症状に加えて、一部の患者は、難聴、および学習または行動上の問題を含む他の全身症状に苦しんでいる。

ノリー病の患者は、眼に網膜剥離、白内障、白斑、虹彩萎縮およびその他の発達上の問題を発症する可能性があります。 重要な数の患者はまた、精神病のような特徴または運動の協調性を有する。

ほとんどの患者は正常な聴覚を持って生まれていますが、難聴の発症は人生の第二十年で非常に一般的です。 患者の約15％がこの疾患のすべての特徴を発症すると推定されている。

この疾患は、X連鎖劣性遺伝のために、ほとんど男性の乳児にのみ影響を与えます。

ノリー病（ND;OMIM310600）は、主に眼に影響を与えるNDP遺伝子の突然変異に起因するまれなX連鎖性疾患である。 これは、出生時または直後に男性の乳児の失明につながる網膜症を特徴とする。 可変的な全身の特徴は認識減損および/または行動の無秩序、周辺血管疾患、またsensorineural聴力損失を用いる成長および発達の遅れを含んでいます。

疾患

ノリー病は、Ndp関連網膜症のスペクトルの中で最も重篤な表現型であり、持続性過形成性原発性硝子体（PHPV）、X連鎖性家族性滲出性硝子体網膜症（X連鎖FEVR）、ndp関連未熟児網膜症（ROP）、コート病を含む群である。

NDP関連網膜症は、X連鎖的に遺伝的に遺伝的に決定された疾患であり、NDP遺伝子の変異によって引き起こされる。 それらは、出生時に網膜の線維性および血管性の変化を特徴とし、小児期または青年期を経て進行し、異なる程度の視覚障害を引き起こす。 これらのほとんどには、家族全体および家族内で変化する可能性のある多様な全身的特徴も含まれています。

この病気の他の名前は下記のものを含んでいます: ND、NDP、アンダーソン-ウォーバーグ症候群、ノリー-ウォーバーグ症候群、Whitnall-ノーマン症候群、atrophia bulborum hereditaria、episkopi失明、胎児虹彩炎症候群、先天性進行性眼球-音響-脳変性症、貧血microphthalmus、および先天性偽

病因

ノリー病は、ノリンタンパク質をコードするNDP遺伝子（Xp11.4-p11.3）（GeneID：4693）の変異に起因する遺伝的に遺伝したX連鎖性疾患であり、眼および耳の血管 正常な蛋白質の形成を破壊する病原性のある変形は述べられた目の表現型でそれから結果網膜のdysgenesisを引き起こします。 ノルリンは身体の他の系でも発現されるので、この障害の影響は多面的である。

ノリー病を引き起こすNDP遺伝子には75種類以上の病原性変異(欠失を含む)があり、多くの変異は新規であるか、少なくとも稀であり、生殖適応度の低下を招く疾患に対して期待される。 浸透度は影響を受けた男性では完全（100％）ですが、キャリア女性は通常、まれに部分的な難聴または軽度の眼表現型を除いて、病気の証拠を持っていません。 これは、おそらく非ランダムなX染色体不活性化に二次的に起こる可能性があるか、またはndp遺伝子のコピーの両方が突然変異を有する場合、これは同族家族の場合、または自発的な体細胞突然変異のためである可能性がある。

疫学

ノリー病はまれな疾患であり、その正確な発生率と有病率は不明であるが、400以上の症例が記載されている。 罹患した患者はほとんど常に男性であり、女性はキャリアである。 それは特定の人種や民族グループとは関連しておらず、実際には北ヨーロッパと中央ヨーロッパ、ヨーロッパ系アメリカ人、アフリカ系アメリカ人、フランス系カナダ人、ヒスパニック系、中国人、日本人を含むすべてのグループで報告されている。 民族グループが優勢であるようには見えないが、ノリー病の元の説明で報告された個体のほとんどはスカンジナビア（デンマーク）からのものであった。

危険因子

遺伝的に遺伝性の疾患であるため、この疾患の既知の危険因子や人種的素因はありません。

一般病理

網膜血管症は、二次的な線維性反応および関連する硝子体出血の根底にある一次的な病理学的眼の変化であると思われる。 網膜神経節細胞の喪失も起こり得る。 組織学的には、未分化グリア塊の出血性壊死を示す。 一次欠損は神経節細胞の不在および残りの層の異形成を伴う神経網膜にあると思われる。 進行の後、多くの目はphthisicalになります。

病態生理

NDP遺伝子は、組織の発達に影響を与える分子シグナル伝達経路に関与するnorrinと呼ばれるタンパク質の指示を提供します。 研究は、ノルリンは、細胞分裂、接着、遊走および他の多くの細胞活性のために重要であるWntシグナル伝達において役割を果たすことを示唆している。 Norrinは縮れた受容器と呼出されるある特定の細胞膜の受容器に結合できる多くの配位子の1つです。 Norrinは受容器frizzled-4（FZD4遺伝子から作り出される）と結合し、ある特定の遺伝子の活動を調整するプロセスを始めます。 この経路は、眼および他の身体系の正常な発達にとって重要な分子過程に影響を及ぼすと考えられている。 特に、網膜内の細胞の特殊化や、網膜や内耳への血液供給の確立に重要な役割を果たしていると考えられています。

ノリー病患者では、NDP遺伝子に75以上の変異が確認されている。 これらの突然変異は、norrinタンパク質がfrizzled-4と結合する能力に影響を与え、網膜細胞の特殊化を妨害する。 その結果、未熟な網膜細胞の塊が硝子体室に蓄積する。 目を供給する血管の確立におけるnorrinの役割の中断はまた最終的に網膜組織のいくつかを破壊する原因となります。 これのすべては病気で記述されている典型的な目の印および徴候に明示します。

ノルリンは他の身体系でも発現しており、知的障害、発作、行動上の問題、発達の遅れなど、この障害の影響は広範囲に及ぶ可能性があります。 特異的な異常およびその重症度は、NDP遺伝子変異のタイプおよび位置に依存する。 Ndpの遺伝子の部分を削除する突然変異はnorrinの生産を防ぎ、目に加えて多数システムに影響を与える厳しい問題で起因します。 単一のアミノ酸を削除または変更する変異は、通常、あまり広範な効果をもたらします。

診断

ノリー病と他のNDP関連疾患は、特徴的な臨床的眼所見の組み合わせで診断され、分子遺伝子検査によって確認することができます。 このテストは影響を受けた男性のおよそ95%の病原性のある変形を識別できます。 生化学的なか機能試金は診断のために利用できません。

分子遺伝子検査は確証的な診断以上のために使用されます。 現在それはまた出生前の診断およびpreimplantationの遺伝子診断のために可能なキャリアの女性を、テストするために使用することができる。 臨床分子遺伝子検査には3つのタイプがあります。 男性の約85％において、NDP遺伝子のミスセンスおよびスプライス変異および部分的または全体的な欠失が配列分析を用いて検出される。 さらに、欠失／重複分析を使用して、配列分析では試験できない15％のミクロ以下の欠失を検出することができる。 この方法は、キャリアの女性をテストするためにも使用されます。 最後に使用されたテストはリンケージ分析で、最初の2つのオプションが使用できない場合に行われます。 連鎖分析はまた病気によって影響される複数のメンバーがあるそれらの家族のために推薦されます。 疾患の原因となる突然変異が家族で同定されている場合、リスクのある妊娠のための出生前検査が可能である。

歴史

ノリー病は、1961年にActa Ophtalmologicaで定義された遺伝性症候群として最初に記載されました。 この報告書では、デンマークの眼科医であるMette Warburgが、七世代にわたって遺伝性変性疾患の七例を示す家族を報告した。 徹底的に研究された家族の最初のメンバーは12ヶ月の少年でした。 前述の家族では、7例のうち5例が後の人生で難聴を発症しました。 また、七つのうち四つでは、精神能力が低いと判断された。 ウォーバーグは様々な医学的カテゴリーの下で文献を研究した後、彼女はこの病気によっても引き起こされたと信じていた48の同様の症例を発見した。 彼女はその後、この病気はデンマークの眼科医、ゴードン-ノリー（1855年-1941年）にちなんで命名されることを提案し、彼は35年間デンマーク盲人協会で高く評価された外科医であった。

ノリーは、実際には1927年に先天性失明のこれらの家族性症例を記述した最初の研究者であったが、臨床的症候群として認識していなかった。 テイラー（1959年、ギリシャのエピスコピ）、ロバーツ（1937年）、ホイットノール、ノーマン（1940年）、スティーブンス（1947年）など、ウォーバーグ以前の他の医師は、後にノリー病の症例であると仮定された同様の苦痛を持つ家族を報告した。 それにもかかわらず、ウォーバーグは、難聴と知的障害を含むように臨床的記述をさらに拡大し、病気のX連鎖遺伝性を指摘し、さらに病気の特徴を定義

身体検査

外部検査では、ノリー病は出生時または直後に白斑症を呈することが多い。 Microphthalmiaは別の可能な最初の提示である。 細隙灯のbiomicroscopyでアイリス、前房、角膜、intraocular圧力および地球のサイズはアイリス萎縮、激流、浅い前房およびsynechiaeがまた注意することができるけれども生れで正常であ この疾患の重要な区別は、両側性および対称性の症状の素因である。

眼底検査では、新生児と乳児の両方で、古典的な所見は、網膜に取って代わり、透明なレンズを通して見える灰色がかった黄色の、輝く、隆起した塊である。 これらの腫瘤は、腫瘍に似ているため、「偽腫瘤」と呼ばれます。 部分的または完全な網膜剥離は、最初の数ヶ月にわたって進化する。 この固まりは未熟な網膜の細胞から成り、生れの後の数日明白であるか、または週か月後まで注意されないかもしれません。 この網膜の変化は、注目された白斑症の原因である。 白斑症のいずれの症例（特に両側症例）に対しても鑑別診断の可能性があるノリー病を覚えておくことが重要である。

徴候と症状

ノリー病の男性の眼所見は様々ですが、通常は両側性と対称性があります。 彼らはしばしば出生時に存在し、幼児期から小児期にかけてほとんど進行性である。

主な障害は網膜変性であり、これは子宮内で発生し、出生時または幼児期初期に失明をもたらす。 この視覚障害は、網膜の異常な発達によって引き起こされる。 網膜剥離が進行すると、眼の後ろに灰色がかった黄色の塊が見られる。 これは腫瘍と誤解されることがあり、時には網膜芽細胞腫に似た任意の状態のための非特異的な用語である”偽リオーマ”として言及されています。 “偽リオーマ”は、炎症、出血、外傷、新生物、または先天性奇形を含む多様な原因を有することができ、多くの場合、一方的な関与を示しています。 他の目の印は高められたintraocular圧力で起因するかもしれない流出路の閉塞を用いるレンズ（激流）の不透明化、アイリス、前方および/または後部のsynechiaeの萎縮、およ これは、順番に緑内障や痛みを生成することができます。 組織異形成が進行するにつれて、これらの変化に続いて、角膜混濁、石灰化帯角化症、眼圧の低下、および球の収縮（phthisis bulbi）が続くことがある。 NDの最終段階では、角膜は乳白色で不透明に見え、球体は小さく、眼窩腔に沈んでいるように見えます。

さらに、出生時に微小眼球症が存在する可能性があり、瞳孔が拡張し、虹彩が低形成である可能性があります。 患者の大半は生れから盲目であるか、または結局病気の間にこれを開発します。認知/行動所見：ND表現型を有する男性の約30％-50％は、行動障害または発達遅延/知的障害を特徴としておらず、精神病のような特徴を示す可能性がある。 異常には、自閉症や自閉症のような行動、うつ病、不安定な影響が含まれます。 NDを有する男性および少年における最も広範な行動障害は、忍耐および感覚統合の問題を含む自閉症または自閉症様の特徴（27％）である。 第二の最も一般的な行動の問題は、この発見を示す患者の25％までの不安定な影響です。 認知的および行動的困難の発現における家族内および家族間の変動は一般的である。乳児痙攣および慢性発作を含む重度の神経学的表現型は、患者の9％までで報告されている。 認知症はまれですが、成人後期に発生する可能性があります。

: NDの男性の大半はこの損失の提示の範囲が5-48年の間にある場合もあるが、12年の中央値の年齢の青年期の間に始まる陰湿で、進歩的なsensorineural聴力損失を 聴覚学的データは、異常が蝸牛（具体的には、血管条）に存在し、蝸牛後および脳の聴覚系機能が正常であることを示唆している。 早期の難聴は感音性，軽度，非対称性である。 聴力損失の記述は同種であり、ほとんどの患者はエピソード性難聴を、最初は高周波数の、可変的な重大度の、そのうちに遅い悪化およびその持続期間の大部分のために現在の耳鳴りと記述しています。 多くは長い台地を記述し、時にはいくつかの聴力の部分的な回復を記述する。 35歳までに、難聴は重度で対称性があり、広いスペクトルである。 しきい値損失が深刻な場合でも、音声識別は比較的よく保存されます。 血管所見：末梢血管疾患は、罹患した多数の男性における関連する臨床所見であると思われる。 患者は静脈うっ滞性潰瘍、varicose静脈および勃起不全(ED)と報告されました。 これらの所見は、50歳以上のほぼすべての男性の症例に存在し、おそらく小血管血管障害の結果である。 注目すべきは、かなりの量のND患者が早い年齢（16歳から30歳の間）でEDを経験することである。

より複雑な分子遺伝的症例（NDP欠失）では、他の臨床的特徴には重度の成長不全、内分泌異常または重度の精神遅滞が含まれる可能性があります。

臨床診断

ND患者の古典的な提示には、先天性失明、進行性難聴および認知心理社会的障害が含まれる。 ノリー病（または任意のNDP関連網膜症）は、以下の眼所見を有する個人で疑われるべきである:

• 先天性視覚障害/失明
• 眼の両側性、しばしば対称的な関与
• 持続性過形成性原発性硝子体、硝子体血管、浅い前房、および硝子体網膜出血。
• 微小眼瞼炎および白内障が存在する可能性がある。
• 出生時の網膜後線維性および血管性網膜変化（白斑症）が存在し、小児期または青年期を通じて進行性の変化がある。

かなりの量の臨床的変動性が存在する。 他の臨床症状は、進行性、舌後、感音難聴および認知障害または行動障害であり得る。

NDP関連網膜症の病原性変異は、古典的なノリー病（ND）からX連鎖家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）、持続性過形成性原発性硝子体（PHPV）、コート病、未熟児網膜症（ROP）のいくつかの症例である。 これらの表現型はかなりの重複を伴う網膜所見の連続体であると思われる。

診断手順

臨床的な疑いが確立されると、この疾患をさらに特徴付けるために、以下の評価が推奨されます:完全な眼科検査基準聴覚評価神経発達評価発達マイルストーンが満たされていない場合行動評価必要に応じて臨床遺伝学相談

ndp関連網膜症（NDを含む）の確定診断は、遺伝子検査によるndp遺伝子の病原性変異体の同定とともに発端者に確立される。

遺伝子検査戦略の1つは、NDPの分子検査です。 最初に配列解析を行い、病原性変異体が見つからない場合は欠失／重複解析を行う。 別の遺伝子検査戦略は、NDPおよび関心のある他の遺伝子を含む多遺伝子パネルの使用であり、含まれる遺伝子および多遺伝子パネルで使用される方法は、実験室および時間の経過とともに変化する。 既知のNDP病原性変異体が同定されていない非常にまれなケースでは、連鎖分析は、複数の影響を受けた家族のメンバーと家族で考えることができます。 リンケージ研究は、罹患した家族におけるNDP関連網膜症の正確な臨床診断と家族における遺伝的関係の正確な理解に基づいています。 リンケージ分析は、テストされる家族の可用性と意欲に依存しています。 NDPリンケージに使用されるマーカーは非常に有益であり、非常に緊密にNDP遺伝子座にリンクされているので、彼らは95％以上の精度でNDP関連網膜症を持つ多くの家族で使用することができます。 有益な家族では、連鎖分析はまた、リスクのある女性のキャリア状態を決定するために使用することができます。

実験室試験

生化学的または機能的アッセイは利用できません。

鑑別診断

1. 網膜芽細胞腫
2. 未熟児網膜症
3. 持続性過形成性原発性硝子体
4. 家族性滲出性硝子体網膜症（X連鎖または常染色体優性）
5. コート病
6. ウォーカー-ウォーバーグ症候群
7. トリソミー13

鑑別診断には網膜芽細胞腫（Ｒ ｂ）が含まれ，眼の提示が主に片側性偽腫のものである場合に考慮される。 ＮＤの通常の提示は両側性であるため，ＲＢの診断は必ずしも考慮されるとは限らない。 Fundoscopic検査は、二つの疾患を区別することができます。 後期の未熟児網膜症、持続性過形成性原発性硝子体、X連鎖性家族性滲出性硝子体網膜症およびコート病などのNDP変異に関連する他の障害も考慮することができる。 NDで起こる網膜異形成は、トリソミー13およびWalker–Warburg症候群（後者ではlissencephalyに関連する）に見られる異形成と区別できない可能性がある。

ノリー病は、特徴的な眼の特徴がない場合の知的障害および/または進行性感音難聴の鑑別診断においては考慮されない。

管理

ノリー病の治療には、専門家チームの調整された努力が必要です。 眼科医、小児科医、聴覚専門医、およびその他の医療従事者は、影響を受けた子供の治療を体系的かつ包括的に計画する必要があるかもしれません。

一般的な治療

ノリー病の患者の治療は、各患者に明らかな特定の症状に向けられています。 白内障を除去し、網膜剥離を治療するために手術が必要な場合があります。 これらの努力はphthisis bulbiを防ぐかもしれませんが視野を改善しません。 早期の子宮内治療と早期硝子体手術は、視力を維持する試みで報告されているが、これまでのところ、体系的な治療アプローチを保証するのに十分な決定的な証拠はない。補聴器は聴力損失の個人のための利点であるかもしれ、通常中間か遅い成年期に巧妙です。 聴覚が著しく障害されている場合は、人工内耳もオプションです。 他の治療は対症療法であり、支持的である。

ノリー病の子供たちが最高の可能性に達するようにするには、早期介入と適切な専門教育が重要です。 有益である可能性のあるサービスには、特別な救済または個別化された教育、その他の医療、社会、および/または職業サービスが含まれます。遺伝カウンセリングは、家族の遺伝的リスク評価のために重要です。

医学的治療

現在、この疾患の眼症状に有用な医学的治療はありません。 行動の問題は、知的障害や認知障害が存在するかどうかにかかわらず、ノリー病を持つ多くの個人とその保護者/世話人にとって生涯にわたる挑戦です。 介入と治療は支持的であり、教育の機会を最大化することを目的としています。向精神薬の経験的試験が保証されるかもしれませんが、ノリー病の治療のための特定の薬の使用に対処または支持した研究はありません。

医学的フォローアップ

視力および聴力の定期的なモニタリングが推奨されます。-ndp関連網膜症を有するすべての人において、視力が著しく低下していても、眼科医との定期的なフォローアップが推奨されます。-聴力損失が早く検出され、適切に管理することができるようにヒアリングの定期的な監視-静脈の静止状態の臨床証拠または管疾患の他の印のため-特別な治療の専門家による発達および行動の異常のフォローアップ。

フォローアップのタイミングは、各患者の重症度および症状に応じて、個別に決定されます。

手術

古典的なノリー病（ND）表現型を有する男性の大多数は出生時に完全な網膜剥離を有するため、手術は視力の保存に関してあまり提供しない可より少しにより完全な網膜の取り外しのための処置は早くでされたら改善された結果のための潜在性の外科、レーザー療法やcryotherapyを含んでいますstage.In 進行性の段階では、眼内圧の上昇の発症にも緑内障手術が必要な場合があります。 まれに、最も重篤な症例では、眼の痛みを制御するために眼の核除去が必要である。

補聴器は難聴を矯正するために提供されるべきであり、通常は成人中期または後期によく成功しています。 聴覚補助聴覚機能が著しく障害されている場合は、人工内耳を考慮する必要があります。

いくつかの報告では、出生時にレーザー光凝固が成功し、ある程度の視覚能力を維持するのに役立つと記載されています。 他の報告では、早期硝子体切除術（12ヶ月齢までに行われる）は、少なくとも一方の眼における光知覚の文書化された維持に役立つことに言及している。 特に疾患の変動性に関して、すべての患者に使用することができる外科的治療の好ましい方法を示す体系的な臨床研究はなかった。各患者は外科が可能性であるかどうか見、最もよい処置の選択を見つけるためにそれぞれ調査されなければならない。

遺伝カウンセリング

遺伝カウンセリングはすべての影響を受けた家族に提供されるべきである。

ノリー病および他のNDP関連網膜症はX連鎖的に遺伝する（まれにde novo変異が起こることがあるが）。 影響を受けた男性は、病原性変異体をすべての娘（キャリアになる）および息子のどれにも伝染させない。 キャリアの女性に各子供に病原性のある変形を送信する50%のチャンスがあります;病原性の変形を受継ぐ男性は影響を受け、病原性の変形を受継ぐ女性はキャリアーであり、一般に影響を受けません。 病原性変異体が家族内で同定されている場合、リスクの高い女性の親戚のためのキャリア試験およびリスクの高い妊娠のための出生前試験が可能

家族へのリスク

男性発端者の両親:

• 男性の発端者の父親は影響を受けておらず、彼はキャリアでもありません。
• 男性発端者の母親の大部分は、家族歴が陰性であっても、NDP病原性変異体のキャリアである。
• まれに、罹患した男性はde novo病原性変異体を有する。 キャリアである女性は、遺伝性またはde novo病原性変異体を有する可能性がある。
• 影響を受けた子供と他の影響を受けた親戚を持つ女性は、偏性ヘテロ接合体（キャリア）です。

男性の発端者の歯擦音（リスクは母親のキャリア状態に依存します):

• 発端者の母親がNDP病原性変異体を有する場合、各妊娠中にそれを伝達する可能性は50％である。 病原性変異体を継承する男性の歯擦音が影響を受け、病原性変異体を継承する女性の歯擦音がキャリアとなり、一般的には影響を受けません。
• 母親の白血球から抽出されたDNAに病原性変異体が同定されていない場合、歯擦傷のリスクは低いが、生殖系列モザイクの可能性があるため、一般集団のそれよりも大きい。

男性の発端者の子孫:

• NDP関連網膜症を有する男性は、ndp病原性変異体をキャリアとなる娘のすべてに、そして息子のいずれにも渡さないであろう。

男性の発端者の他の家族:

• 発端者の母親の叔母は、NDP病原性変異体のキャリアである危険性があり、叔母の子孫は、性別に応じて、キャリアであるか、影響を受ける危険性があ

キャリア検出

女性キャリアの識別が必要です:

• ファミリーにおけるNDP病原性変異体の事前同定;

または

• 影響を受けた男性が検査に利用できない場合は、まず配列解析によって分子遺伝子検査を行い、NDP病原性変異体が同定されていない場

または

• 連鎖解析配列解析および欠失解析で病原性変異体が同定されない場合、連鎖研究にはファミリー構造が適切であり、必要なファミリーメンバーが試験に利用可能である。

家族計画

• 遺伝的リスクの決定、キャリアの状態の明確化、出生前検査の利用可能性の議論に最適な時期は、妊娠前です。

• 影響を受けている、キャリアである、またはキャリアであるリスクがある若い成人に遺伝カウンセリング（子孫への潜在的なリスクおよび生殖の選択肢の議論を含む）を提供することが適切である。

予後

眼の予後は不良であり、ほとんどの患者はこの疾患の過程で失明を発症する。 一般的な健康状態は正常です。 寿命は、外傷、誤嚥性肺炎、および発作障害の合併症のリスクの増加など、知的障害、失明、および/または難聴に関連する一般的なリスクによって短縮され

追加リソース

• NIH/米国 国立医学図書館-遺伝学ホームリファレンスhttps://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• アリゾナ大学健康科学-遺伝性眼疾患データベースhttp://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet-希少疾患http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• 希少疾患のための国立組織https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• ノリー病協会https://www.norriedisease.org/research
• OMIMhttp://omim.org/entry/310600

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