要約
低酸素性肺血管収縮は、酸素化の局所的な制限に応答して、特定の動物種における肺内の灌流の局所的な変動を説明するために六十年以上前に提唱されたエレガントな理論である。 この現象を巨視的なレベルで記述し、顕微鏡的なレベルで説明するためにかなりの進歩がなされているが、我々は人間のプロセスに関する普遍的な一致からは程遠い。 このレビューは、ヒトにおける低酸素性肺血管収縮の重要な証拠基盤のいくつかとブリッジを必要とする我々の知識の重要なギャップを強調しようと
1. はじめに
低酸素性肺血管収縮（HPV）は、全身酸素化を維持する生理学的プロセスとみなされていますが、肺動脈の緊張の高まりとその後の肺高血圧症の素因となる病態生理学的実体ともみなされています。
このプロセスはいくつかの種で確立されていますが、低酸素症に対する応答の正確な部位と性質が多くの論争と議論の対象である人間では決
これには、徹底的かつ広範ではあるが、この現象に関する公開されたレビューの多くが、人間のデータの方法ではほとんどない病気のプロセスの動物モデ
このレビューでは、単離されたヒト肺細胞から患者の臨床研究まで、ヒト内のHPVに関する既存の証拠に集中しようとしています。
2. ヒト単離された肺動脈平滑筋細胞
2.1。 急性低酸素症
肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）は、大きな肺動脈から（程度は低いが）小さな細動脈まで、肺動脈樹の全長にわたって位置している。
単離されたPASMCは、周囲の肺実質または全身伝達物質の影響を受けずに低酸素症に反応する。 これは、PASMCが酸素張力を変化させる酸素センサーである可能性があると仮定するために、一部の研究者を導いたため、重要な概念です。 しかし、この概念は、肺動脈、さらにはより小さな毛細血管前細動脈がガス交換が起こる肺胞から遠く離れているため、問題を伴います。
これにもかかわらず、PASMCsにおける低酸素応答の根底にあるメカニズムは引き続き興味深いものです。
カルシウムはこの応答において重要な役割を果たす。 細胞内カルシウムは、急性低酸素症にさらされた単離されたヒトPASMCsで増加する（<5分）。
例えば、Tang et al.、機能薬理学と遺伝子ノックアウト技術の混合物を使用して、ヒトPASMCsにおけるこの急性低酸素カルシウム増加は、電圧ゲートカルシウムチャネル（の阻害は30％低酸素カルシウム関連の増加を減衰させる）に少ない程度に、一過性受容体電位（TRP）チャネル（の阻害は60％によって応答を減衰させる）などの他の膜貫通チャネルに大きな程度に依存していることを示している。 さらにこれには、TRPチャネルのサブタイプが重要な役割を果たしています。 細胞内カルシウムストアの枯渇に依存して機能TRPC1などのストア操作TRPチャネルの阻害は、リガンド操作されているTRPC6チャネルよりも低い程度
この低酸素カルシウム増加は，カルシウム増加をかなり減衰させるアラキドン酸（Ａ ａ）によって阻害されることを示した。 シクロオキシゲナーゼ-2（COX）によるそのAAの内訳は、AA自体が低酸素カルシウム応答ではなく、その誘導体の減衰を仲介することを示唆する低酸素カル 興味深いことに、このAA媒介阻害の阻害剤の一つは、偶然におそらくAAと受容体操作TRPチャネルヒトPASMCsにおける低酸素症へのカルシウム応答を調
動物実験により、急性および慢性低酸素症応答調節におけるTRPチャネルの重要性が確認されています。 例えば、マウスにおける肺高血圧症の慢性低酸素曝露（３〜４週間）モデルにおいて、Ｘｉａ ｅ ｔ ａ ｌ． TRPチャネルTRPV4の拮抗薬の存在下では、セロトニンなどの特定の覚醒剤に対する血管収縮反応が減少していることが確認された。 同じグループは、以前にラットPAのTRPV4がPASMCsの強化されたTRPV4依存性流入、および血管内圧力活性化筋原性トーンの出現に関連付けられていた慢性低酸素
カルシウム以外の重要なメッセンジャーは、酸素張力の変化に応答して開発された活性酸素種（ROS）です。 Mehta et al. 持続的な低酸素条件下（1〜4時間）では、ROSがヒトPasmc内で減少することが示されている。 彼らはまた、正常酸素性ROS合成は、これらの細胞内の起源において主にミトコンドリアであり、ミトコンドリアがこれらの細胞における急性低酸素応答の調節に中心的な役割を果たす可能性があることを示唆していることに留意した。
注目すべきことに、彼らはヒト冠動脈平滑筋細胞に対する応答を比較し、ROSの減少も示したが、我々が知っているように、全身動脈は肺のいとこで示唆されているものとは対照的に低酸素症に拡張する。 同じ種の細胞内現象に対するこの差動収縮応答がなぜ同じ種の中に存在するのかは依然として謎である。
これらのヒトの結果は、例えば平滑筋細胞の複合体IIIからのスーパーオキシド放出の増加を示す急性低酸素症のいくつかの動物モデルとは対照的で これらの酸化シグナルは細胞質ゾルに拡散し、急性低酸素性肺血管収縮を引き起こす細胞内カルシウムの増加を誘発する。
ただし、前述の実験では、PASMC収縮自体を単独で試験することは避け、むしろ細胞内シグナル伝達応答を確立することを求めていたことに留意すべきである。 したがって、メッセージング経路のそれぞれの変化が収縮または拡張として現れるかどうかを確認することはできない。 培養細胞の多くは、これらの細胞の起源のサイトについての原稿にほとんど詳細を持つ企業から来ているので、これは重要です：彼らは大きな肺コンダ 我々は動物やヒトの研究から知っているように、より大きなコンダクタンス動脈は、抵抗動脈と比較して低酸素症に異なる応答します。 単一細胞での収縮性を評価することは技術的に難しいのは当然のことですが、HPVの動物モデルでは、柔軟な成長表面（重合ポリジメチルシロキサン）で成長した細胞が細胞下の表面のしわや歪みとして現れる張力や、ミオシン軽鎖のリン酸化の測定など、HPVの動物モデルで使用されている方法があります。
2.2. 慢性低酸素症
プロットは、急性低酸素症からより慢性低酸素性の侮辱に移行すると濃くなります。 呉他 急性低酸素症（5-10分）はROSの減少を刺激するが、慢性低酸素症（48時間）は実際にヒトPasmcにおけるROS産生を増加させることを示している。 これは激しい低酸素症(vasoconstriction)および慢性の低酸素症(管の改造)で見られる表現型の変更を説明するかもしれない激しく、慢性の低酸素症への細胞内レベルの応答で電位差を指します。
慢性低酸素症に応答した血管リモデリングの主要な調節因子には、Rho Gtpアーゼファミリーのタンパク質が含まれる。 それらは、細胞接着、遊走、および増殖に関与している。 Wojciak-Stothard et alによる審美的研究。 ヒトPasmcでは、Rho Bレベルが急性低酸素症（30分〜4時間）で有意に増加したことが実証された。 この増加は、ヒトPASMCs内の細胞骨格リモデリングの増加（ストレス繊維形成の増加によって表される）と一致した。 著者らはさらに、この増加は、このプロセスにおけるRho Bの重要な役割を意味するRho Bの過剰発現を誘導することによって、正常酸素状態で模倣する
Rho Gtpアーゼファミリーが果たす役割を固めるために、Yu et al. RhoキナーゼA（ROCK）の発現がヒトPASMCsにおける急性低酸素症（4-12時間）の持続期間で増加したことを示しており、低酸素症がrho A/ROCK経路に影響を与え、平滑筋増殖に影響を与える可能性があることを示唆している。
急性低酸素症の程度（0%-5%）と急性低酸素症と慢性低酸素症の定義は様々であり、矛盾を引き起こす可能性があることは注目に値する。 この問題の一部は、一部の動物では急性である可能性があるものが他の動物では慢性である可能性があり、これがヒト研究の変動性を説明する可
したがって、将来の実験は、低酸素症の一貫した程度と持続時間で肺動脈樹の様々な部位から培養された単離された細胞の実際の差動収縮応答を確
3. ヒト単離された肺動脈内皮細胞
単離されたヒト肺動脈内皮細胞（PAECs）は、内皮一酸化窒素シンターゼ（eNOS）を介して肺循環における一酸化窒素（NO）産生の主 内皮細胞に対する低酸素症の影響を見て実験は、主に、より長期の低酸素暴露（48時間）に関するされています。 竹本他 この慢性低酸素症は、ヒトPAECsにおけるeNOS mRNAおよびタンパク質発現の同時減少を伴うROCK発現の増加に関連していることを実証することにより、Rhoの話 選択的阻害剤であるヒドロキシファスジルでロックをブロックすることによってenｏｓが増加するという事実は，enｏｓがロックに依存していることを示した。
グレリンは、脆弱であることで有名な内皮細胞に対して保護効果を有することが知られている。 Yangら。 24時間の低酸素症が人間のPAECの実行可能性を減らし、これがghrelinとの前処理によって防がれることを示しました。 亜分析ではグレリンは低酸素条件下でＮ Ｏ分泌とenｏｓりん酸化を増加させた。
NOは強力な血管拡張剤であるため、eNOS阻害は、no産生を減少させることにより、慢性低酸素症では血管収縮-血管拡張バランスが収縮に向かってシフトする可能性があることを論理的に示唆している。
これにもかかわらず、Beleslin-Šokić et al. 慢性の低酸素症（48時間）が実際に人間のPAECs内のNOの生産の増加を引き起こすことを示しました。 しかし、前述のデータと一致して、彼らはeNOSの減少を示しました。 この一酸化窒素の増加は、Krotovaらによる別の研究で確認されている。 これは低酸素症がヒト肺微小血管内皮細胞においてＮＯを増加させることを示した。 それで、NOのこの増加はどこから来たのでしょうか? 他のＮＯＳ酵素、特に誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の増加があるようである。 したがって、身体は、iNOSを介してPAECsからNOなどの拡張メディエーターの放出を誘導することによって、慢性低酸素症に応答してPASMCsで見られる収縮的改造を補
PAECsの増殖に関しては、長期間の低酸素状態（2-7日）で増殖することが示されているPasmcとは対照的に、YuとHalesは、ヒトPAECsが低酸素状態で増殖しないことを示 これは、同様の条件下で脆弱性に屈するヒトPAECsとは対照的に、ヒトPASMCsは低酸素刺激下で繁栄する可能性があることを意味します。
研究はまた、低酸素条件下でPaecが透過性を増加させることを実証している。 血管周囲浮腫は肺血管抵抗の変化に寄与するかもしれないが、これは能動的な低酸素性血管収縮ではなく受動的な圧迫によるものであろう。
図1および図2は、急性および慢性低酸素症がヒト肺細胞に影響を与えるメカニズムの概要を示しています。
ヒト肺動脈平滑筋細胞における急性低酸素性肺血管収縮のメカニズム。
ヒト肺動脈平滑細胞および内皮細胞における慢性低酸素症に応答した血管リモデリング。
4. ヒト肺動脈リングおよびストリップ
ヒト肺動脈ストリップ（HPASs）およびリング（HPARs）に関する研究は、単離された細胞に関する研究よりも一貫性が低い。 組織の大部分は、肺癌のために葉切除術を受けた患者からの肺の健康な切片から採取された。
星野ら HPASsでは、動脈（<5mmの直径）が2gの張力で自然に休息することを許されたとき、急性低酸素刺激（<5分）にはほとんど応答が起こらなかったことを実証した。 しかし，動脈をヒスタミンで事前刺激すると，動脈は低酸素症に収縮した。 応答は、環状ヌクレオチドおよびカルモジュリン依存性プロテインキナーゼの阻害剤であるHA1004などの化合物によって有意に減衰しただけでなく、細胞内カルシウムの枯渇による減衰であった。
この事前刺激の必要性は、HPARsと同様に共通のテーマであるように見えます。 デミリューレック他 内皮を露出させることが著しく減少した低酸素性血管収縮応答をもたらしたように、内皮の存在に依存している方法で前収縮リングが急性低酸素症に収縮することを示している。
しかし、Ohe et al. より小さいHpar（<2mm）は、事前刺激の任意の程度を持っている必要はなく、カルシウム依存的な方法で彼らの自然な休息状態で低酸素症に収縮するこ
我々は、刺激されていない大きなHPAR（平均直径4mm）は、一酸化窒素に依存しない方法で低酸素症（0％）に拡張し、電圧ゲートカルシウム依存的な方法で高酸素症（95％）
それゆえ、ヒトPASMCsが前刺激に頼ることなく細胞内カルシウムおよび他の第2メッセンジャー成分に変化を有することを見てきたように、いくつかの研究では、ある程度の前刺激が保証されている理由は不明である。
結果の変動の理由の1つは、サンプルを採取した患者のためである可能性があります。 これらは、様々な程度の他の肺および全身性疾患を有する肺癌患者である。 研究は、異なる肺疾患を有する患者におけるHparの応答性にかなりの違いがあることを示している。 例えば、Ｃａｓｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ． 気管支拡張療法を受けた患者は、気管支拡張療法を必要としない患者に比べて、ノルアドレナリンへの収縮が大きく、アセチルコリンへの弛緩が大きいことを示した。
これは、Pienado et al. COPD患者（すなわち、長期気管支拡張療法を受けている患者）では、HPARs内のBKCaなどの特定のカリウムチャネルの発現が増加し、低酸素症に応答して（再び前収縮の存在下で）収縮の程度がより高いことに正の相関があることが見出されている。
それゆえ、ヒトの肺動脈輪に対して、前刺激または既存の肺疾患（および関連する薬理学的薬剤）以外の状態が低酸素症に対する応答を変化させる
5. 単離された肺モデル
HPVの部位と肺循環の単離された応答の問題を克服することができる一つの方法は、単離された灌流および換気されたヒト肺モデ 動物で広く研究されていますが、単離された肺モデルはまだヒトで実証されていません。 様々な濃度の酸素を用いて気道を換気し、気道および肺動脈圧を監視することにより、全身の心拍出量干渉および全身ホルモン効果の寄与なしに、血管ツリーを横切る全体的な肺動脈応答を調べることができる。
上昇した肺動脈圧への興味深い貢献は、動物およびヒトの研究で実証されている低酸素症に応答した周囲の実質組織の圧縮である可能性があ 孤立した肺および気管支拡張における重量の変化を測定することにより，浮腫および気管支圧がそれぞれ周囲の肺血管系にどのくらいの圧縮効果を及ぼすかを理論的に評価することができた。
単離された肺の酸素変化に対する反応の間接的な評価は、患者への移植前のドナー肺最適化のためのex vivo肺灌流（EVLP）戦略の副産物として来ています。 EVLPは、限られたドナー供給の年齢での移植のために考慮されないであろう肺の肺生理学の改善を可能にする。 ジョージ他 肺動脈圧は、ＥＶＬＰの患者からの外植肺の再灌流時に上昇し、虚血の初期期間が最大であったときにこの上昇が最大であることを示している。 しかし、酸素の程度を変化させて外植肺を換気することによる低酸素再酸素化の影響に関するデータはまだほとんどなく、これは肺動脈圧に対するその後の効果を評価するために見て興味深いものであろう。
6. 患者における急性低酸素症の課題
換気された患者における吸気酸素濃度（）の変化に応答して肺動脈圧の変化を測定することは、肺循環および全身循環の両方に対する低酸素再酸素化の累積効果において貴重な結果をもたらした。
歴史的に、多くの関心が高まった1950年代と1960年代には、実際には片側低酸素症（一方の肺を低酸素症で換気し、他方を正常酸素症または高酸素症で換気する）が肺循環に及ぼす影響を支配する多くの矛盾した証拠があった。 フィッシュマン他 ニューヨークから1955年に肺切除を受けている6人の麻酔男性患者における肺動脈圧に加えて、各肺内の血流と全血流を測定するためのフィック原理を適用するために、各肺が具体的に選択された酸素混合物、心臓カテーテル法、および動脈カニューレを呼吸する気管支径測定法を組み合わせた方法を開発した。 彼らは、1つの肺を高酸素性（25〜33％）で制御し、別の肺を正常酸素症にさらし、続いて低酸素症（10〜12％）を25分間投与することにより、肺への血流の変化や肺血管圧の変化はなかったことを発見した。
これはDefaresらとは対照的である。 スウェーデンからは、1958年に同様の技術を利用しましたが、今回は12人の正常な被験者で、低酸素肺への血流が同様の期間中に55％から33％に低下し、フィッシュマンの研究からも低酸素症の濃度が低下したことがわかりました。 彼らは、結果の間のこの不一致は、フィッシュマンが結核と診断された患者または気管支原性癌の疑いがある患者を使用したが、Defaresの患者は健康なボラ
Defaresのグループは後に、仰臥位の被験者とは対照的に、側臥位で実験を繰り返した（以前の実験の場合と同様）。 彼らは、この血流の低酸素再分布は、側方開胸位置における上肺から下肺への血液転換の重力効果を克服するために強力ではないことを示した。
この実験分野のリーダーの一人、Hedenstiernaは、患者の低酸素（=8％-12％）肺の流れを対側の高酸素（=100％）肺と比較し、低酸素肺への相対的な血流が有意に減少したが（総心拍出量に変化はない）、肺動脈圧に変化はなかったことを発見した。 興味深いことに、ある肺高酸素症と別の正常酸素症を与えると、相対的な肺の流れと肺動脈の圧力に差はなく、これは高酸素性血管拡張を示すいくつかの動物モデルと矛盾し、高酸素症からの酸素フリーラジカルの放出が血管収縮を刺激する可能性があることを示唆している。
局所血流再分配の結果は、Morrellらによって繰り返されている。 心拍出量の調査なしでそして一般的なanaesthesiaに頼るが、選択的な小葉の閉塞の短い期間のbronchoscopic技術の利用によるローカル麻酔の条件の下のラジオ分類された同位体 結果は一般的な麻酔のずっと調査に類似しています。 しかし，潜在的な交絡因子は，閉塞した葉／セグメントで二酸化炭素の分圧が増加することであり，これは局所低酸素症に加えて血管収縮応答に寄与する可能性がある。
前述の実験から、低酸素症における局所灌流の減少は低酸素性血管収縮に相当するという明白な意味があるが、これはこれらの研究では直接実証されていない。
この低酸素応答の調節因子に関しては、これらの研究の大部分が麻酔医によって行われているため、この再分配効果に対する麻酔試薬の影響を調 Hedenstiernaのグループは、維持麻酔剤イソフルオラン（1％および1.5％）の臨床用量の存在下で片側低酸素症に応答して局所肺血流を測定し、それが血流の低酸素再
HPVの局所的な変調に関しては、以前のデータから懐疑的になることはできません。 血の流れが膨張する低酸素の区分およびnormoxic/比較的hyperoxic区分が付いている低酸素症に応じて全く再分配されれば肺の循環内のまたはボディ内の大 但し、換気された/hyperoxic肺の代償的なvasodilationの応答のこの理論に反して正常で健康な人間の肺に僅かな休息の調子があり、それ故に空気を呼吸するそれらの主題
世界的な低酸素症に関して、Talbot et al. 患者がanaesthesiaなしで高圧の部屋によって4時間全体的な低酸素症を受け取ったら、心エコー検査によって測定されるように三尖の圧力勾配の増加があった 三尖弁の圧力勾配は多数の要因に少なくともある特定の程度の三尖弁逆流のための条件依存しているが肺の管の調子の認可された測定である。 それにもかかわらず、9人の患者からなるこの小さな研究は、地域の低酸素症とは対照的に、世界的な低酸素症が肺血管緊張の純増加を引き起こすこ
CargillとLipworthは、肺血管緊張の変化を測定する同様の方法を使用して、低酸素ガス混合物を吸入することにより、健康なボランティアを短時間（30分間）低酸素にすると、三尖圧力勾配が増加することを発見しました。 この増加は、低酸素チャレンジの前に脳ナトリウム利尿ペプチドではなく、心房ナトリウム利尿ペプチドを患者に注入することによって有意に減弱された。
全球低酸素症に対するこのPVRの上昇は、Dorringtonらによる同様の研究によって支持されているようである。 これで6健康なボランティアは、肺動脈カテーテルを利用し、より侵襲的な方法で肺血管抵抗（PVR）を測定し、高圧チャンバーで5-8時間のグローバル低酸素症 彼らは、PVRが低酸素曝露から数時間以内に2倍以上増加し、これは正常酸素時に逆転したことを発見した。
Frostell et al.、目を覚まし健康な被験者では、わずか6分間の低酸素ガス混合物のグローバル吸入は、平均肺動脈圧の増加をもたらしたことを示した。 しかし，これは心拍出量の有意な増加を伴い，ＨＰＶは低酸素症に対する唯一の応答ではないが，低酸素症の結果として肺動脈圧（Ｐａｐｓ）の上昇に寄与する全身心臓応答があることを示唆した。 フロステルはまた、これがHPVに拮抗しているのか、単に血管拡張しているのかは独立して解明されていないが、PAPsのこの上昇は酸化窒素によって弱毒化されていることを発見した。
グローバル低酸素症は、したがって、地域の低酸素症よりも肺動脈圧に大きな程度に影響を与えるように見え、肺の酸素化された地区は、hpvの疑いを補
7. 慢性気道疾患患者に関する研究
慢性低酸素症に関連する肺高血圧症は、HPV自体ではなく、血管リモデリング、高volaemia、多血症、および血液粘度の増加に起因すると広く考えられている。 PenalozaとArias-Stellaによって文書化された最初の有名な観察は、ペルー人は一般的に右心室肥大と安静時肺動脈圧の上昇を伴って生まれているが、海面に残っている人はこれらの現象の急速な逆転を示し、高高度に残っている人はこれらの特性の退行をほとんど示さないことを示した。 これらの個体の剖検により，このＰＡＨは肺動脈樹の筋層の肥厚によるものであることが明らかになった。 彼らは、これらの住民の分圧と飽和を測定し、低酸素症とPAHとの間に直接的な因果関係があると結論づけた。
これは重要な発見ですが、因果的な現象ではなく連想的な現象である可能性があります。 例えば、酸素濃度がより高い高度に移動する際の唯一の変化ではなく、他の大気および生態学的要因に変化があるため、これほど簡単ではありません。 さらに、チベット人のような高地に住む他の人間は、肺動脈圧の上昇も肺動脈樹の構造異常も示さない。 この違いは、チベット人がはるかに長い時間高地に居住しているため、ペルー人と比較して、結果として生じる低酸素状態にはるかに優れて適応しているため、進化的要因によるものである可能性があります。 しかし、この説明はまだ仮説のままです。
慢性肺疾患患者を対象とした研究では、局所肺血流を制御するHPVの存在の可能性が示されている。 例えば、Ｓａｎｔｏｓ ｅ ｔ ａ ｌ． 慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者では、100％酸素投与時に血流の分散が劇的に改善することが示されており、著者らはこれらの患者に存在するHPVが緩和されたと規定している。 これはHPVがこれらの患者に存在するという派生的な発見であるが、低酸素症の慢性段階でさえ、HPVは少なくとも部分的に可逆的であるように見えることに注意することは興味深い。
もう一つの興味深いグループの患者は、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）を有する患者である。 Boysonら。 夜間に無呼吸のエピソードを有する患者は、肺動脈圧の上昇を関連させており、これは酸素飽和度の小さな変動の会社であったことを実証した。 しかし、OSA患者は、無呼吸ではない昼間にも肺高血圧を有し、無呼吸の期間に関連する低酸素症はPAPの上昇に対する単純な答えではないが、他の複雑な生理的および構造的要因が関与している可能性があることを示唆している。
8. 結論と今後の方向性
低酸素性肺血管収縮は、不足時に酸素供給を改善するために全身循環に標準的な負のフィードバックメカニズムを導入するのではなく、肺が物事を完全にシャットダウンしようとする独特の現象である。 動物実験は、この実体を説明する可能性のある基本的および複雑な経路を調査するための基礎を提供してきた。
しかし、新たな矛盾があります。 例えば、ガス交換が起こる肺胞から実際にマイル（比較的）離れているときに、通常の低酸素肺動脈に存在する酸素感知機構に没頭している。 最近の動物研究は、より論理的な意味をなす毛細血管-肺胞ネットワークに住んでいる感覚装置への洞察を提供しており、これはこの分野への人間の研究
さらに、肺動脈樹の低酸素症に対する応答には種間の有意な違いがあり、一部の種はHPVと完全に矛盾するため、低酸素症に対するヒト肺動脈の正確な応答とどのような条件下での正確な応答を正確に特定するために、既存の貴重なヒトデータに基づいて構築するためのより大きなドライブが必要である。
これに関する2つの主な問題は、第一にヒトの組織が不足しており、手術から組織を得ることができるセンターは、必ずしもサンプルを調査する最 第二に、我々は、ヒト内でも酸素に対する応答の変化は、”健康な”患者と有意な肺疾患を有する患者との違いによるものであり得ることを見てきた;健常者の侵襲的調査は、多くの倫理的および物流上の考慮事項を提示するであろう。 したがって、HPVの動物モデルおよび技術的方法の貴重な専門知識を持つそれらの模範的な研究者は、一次患者サンプルへのアクセス権を有する臨床医
結論として、自然界でのHPVの識別の進歩にもかかわらず、ヒトの低酸素症に対する細胞、組織、器官、および全身の応答の背後にあるメカニズムは、まだ初期段階に残っています。
利益相反
著者らは利益相反を宣言していない。
謝辞
著者は、図を手伝ってくれたJia Yueh Wongに感謝します。