マウスモデル
ヒト化マウス–ヒト細胞または組織を移植したマウス-またはヒト遺伝子を発現したトランスジェニックマウスは、in vivoでのヒト細胞の研究のための強力な方法である。 ヒト化マウスモデルにおける重要な進歩は、1980年代にC.B-17マウス株における重度の複合免疫不全（scid）変異の発見後、過去25年間にわたって起こっている（Bosma et al., 1983). 多くのグループは、致命的に照射されたCを実証することができた。Ｂ−１ ７ＳＣＩＤマウスは、ヒトＢ ＭおよびＵＣＢからのＣＤ３ ４＋前駆細胞の生着および分化を支持する（Ｖｏｒｍｏｏｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ４；Ｌａｐｉｄｏｔ ｅ ｔ ａ ｌ．,1992)複数の造血系統に. これに照らして、ＣＤ３ ４＋幹細胞は、ＳＣＩＤマウスにおいて造血系統を再増殖することができるので、ｓｃｉｄ再増殖細胞（ＳＲＣ）と命名された。 それにもかかわらず、ヒト生着、特にT細胞系統の生着は、この株では依然として非常に低かった。 第二の突破口は、非肥満糖尿病マウス（ＮＯＤ）背景（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）へのＳＣＩＤ変異の導入を通じて、１ ９ ９ ０年代半ばになされた（Ｓｈｕｌｔｚ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1995). 近交系NODマウス株は、生着への主要な障壁を表すnk細胞活性の低下、特に自然免疫機能の多くの側面を欠いています。 これらのマウスで観察されるヒトキメリズムの有意な増加のために、それはヒト造血およびＨｓｃの研究のための「金本位」となっている（Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ６；Ｇｒｅｉｎｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1995). これらのマウスの発生に続いて、抗体遮断マウスＩＬ−２Ｒ βで処理したＮＯＤ／ＳＣＩＤ動物が、Ｎｋ機能をさらに低下させ、Ｔリンパ造血の改善を示すことが示された（Ｋｅｒｒｅ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2002).
NOD/SCIDマウスの使用の主な制限の1つは、胸腺腫の発生率が高く、放射線感受性がこれらのマウスの寿命を短くし、長期分析を妨げることであった（Shultz et al., 1995). 2002年には、インターロイキン-2受容体（Il2Rg−/−）γ鎖の標的欠失を有するマウスの新世代は、また、共通のサイトカイン（yc）として知られている、開発されました。 Il2Rg ycは、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、およびIL-21サイトカインの重要なサブユニットであり、これらのサイトカインを標的細胞上で機能させない。 血液リンパ発生の研究のための二つの現在広く使用されているモデルは、BALB/C RAG2−/−yc−/−とNOD/SCID/ycnull免疫不全マウス株です。 ＲＡＧ２欠損マウスは、ＴＣＲおよび免疫グロブリン（Ｉ Ｇ）受容体再配列の不在のために、成熟ＴおよびＢ細胞を欠いている（Ｓｈｉｎｋａｉ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ２；Ｍｏｍｂａｅｒｔｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ２）、ＳＣＩＤマウスと同様の表現型を示す。 さらに、サイトカインIL-15はNK細胞の発生に重要であるため、これらのマウスもNK細胞を欠いており、T、B、およびNK細胞に対して三重欠損をしている。 Ｔｒａｇｇｉａｉら（Ｔｒａｇｇｉａｉ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ４）は、新生児ＲＡＧ２−／−ｙｃ−／−を肝内注射を介してヒトＣＤ３ ４＋ＣＢ細胞で移植したモデルを記述した最初のグループであった。 このモデルを使用して、成熟したヒトＴ細胞をマウス胸腺、脾臓、およびリンパ節で検出し、以前のモデルよりも顕著に高いレベルで生成した。 さらに、これらのマウスで生成されたヒトT細胞は機能的であると思われた。 同様の結果が石川らによって観察された。 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ｙｃ−／−再構成マウスに存在する他のヒト造血サブセットについての分析を含む）。
新生児RAG2−/−yc−/−およびNOD/SCID/yc−/−マウスの代わりに成人を用いた多くの研究は、以前に利用可能な株と比較してヒト血リンパ発達の支持が高まっていることを示している(Yahata et al. ら，２ ０ ０ ２；Ｓｈｕｌｔｚ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ５；Ｗａｔａｎａｂｅ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009). 重要なことは、マウスの遺伝株は主に再構成能力に影響を与えます。 ＵＣＢ由来のＣＤ３ ４＋細胞を成体Ｃ５ ７ＢＬ／６ＲＡＧ２−／−ｙｃ−／−マウスに注入した場合、１％未満のヒトＣＤ４ ５細胞がレシピエントマウスのＢＭで検出され、これはＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに, 1999). このための正確な推論は不明であったが、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける生着増強の１つの理由は、ＮＯＤ突然変異がｎｋ細胞のみに起因するのではなく、自然免疫に多, 1995). 実際、様々な遺伝子座の広範な遺伝子解析により、異種移植片生着における株特異的差異の基礎は、シグナル調節タンパク質-α（SIRPa）をコードするSirpa遺伝子の多型に起因することが明らかになった（Takenaka et al., 2007). これらの遺伝的多型は、マウス骨髄系細胞上に存在するＳｉｒｐａタンパク質を、ヒト造血細胞上に見出されるリガンドＣＤ４ ７に差動能力で結合させる（Ｓｅｉｆｆｅｒｔ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2001). 強い受容体-リガンド相互作用は、阻害シグナルをもたらし、ヒトCD47発現細胞のマウスマクロファージによる食作用の阻害による死からの脱出（van den Berg and van der Schoot,2008）。 このように、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ｙｃｎｕｌｌマウスにおけるヒト細胞生着の改善の理由を提供する（Ｌｅｇｒａｎｄ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). 実際、ＣＤ４ ７／Ｓｉｒｐａの最適な相互作用が、ヒト造血前駆細胞上でのマウスＣＤ４ ７の強制発現によって得られる場合、注入されたＨｓｃは、ＲＡＧ２−／−ｙｃ−／−マウスでより良好に生存, 2011).
異種モデルはヒトT細胞の発達を研究するための優れたツールであるが、t細胞生存に重要なサイトカイン（IL7）および他の分子（MHCクラスIおよびII）の種特異性は、これらのマウスにおけるヒト末梢T細胞サブセットを評価することが困難である。 ヒト化マウスの新しい世代は、トランスジェニックサイトカインを介してT細胞および他の系統の生成および機能を容易にする可能性が高い。 実際に、この研究は、これらのマウスにおけるヒト骨髄細胞の発生を改善するためのＩＬ−３／ＧＭ−ＣＳＦノックインマウス、ならびにより良好なヒトＨ ＳＣ生存およ ら，２ ０ １ １；Ｗｉｌｌｉｎｇｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ １；Ｂｒｅｈｍ ｅ ｔ ａ ｌ．,2012)が生成されている。 さらに、最近、ヒトＭＨＣクラスｉ抗原ＨＬＡ−Ａ２を発現するためのＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ｙｃｎｕｌｌマウスが開発されている（Ｓｈｕｌｔｚ ｅ ｔ ａ ｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．）。, 2010). これにより、開発中のT細胞がヒトMHC制限され、ヒト感染症およびT細胞免疫応答の研究がより適切になり、翻訳アプローチのための改良されたモデ