Linfoma hepatoesplénico de células T

Lo que todo médico necesita saber:

El linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL) representa el 1,4% de todos los linfomas de células T periféricas conocidos. Se trata de un linfoma de crecimiento rápido que afecta principalmente a adultos jóvenes (mediana de edad de 34 años) con un fuerte predominio masculino. El HSTCL generalmente se compone de una expansión clonal de un subconjunto de células T llamado células T gammadelta. El gammadelta hace referencia a las subunidades del receptor de células T que se expresan en la superficie de las células T. La mayoría de las células T expresan las subunidades alfa-beta, mientras que se cree que las células T gammadelta residen principalmente en regiones mucocutáneas. Esta entidad se denominaba anteriormente linfoma de células T gammadelta hepatoesplénico, pero ahora se describen casos clínicamente similares que expresan un receptor de células T alfa-beta.

Esta enfermedad parece estar a menudo asociada con inmunosupresión, en particular enfermedad inflamatoria intestinal, a menudo en el contexto de la terapia con antagonistas alfa del factor de necrosis tumoral. Sin embargo, se han presentado casos con otro tratamiento inmunosupresor para la enfermedad inflamatoria intestinal y los fármacos anti-TNF (factor de necrosis tumoral) raramente han sido el único tratamiento inmunosupresor administrado antes del diagnóstico.

Como sugiere el nombre, la característica clave del CLSTH es casi siempre el hallazgo de hepatoesplenomegalia marcada sin linfadenopatía concomitante. La médula ósea está frecuentemente afectada. Otros síntomas de presentación asociados pueden ser anemia, trombocitopenia, síntomas B, neutropenia, síndrome hematofagocítico, así como una posible elevación en el recuento absoluto de linfocitos.

El diagnóstico puede hacerse en el momento de la esplenectomía para la presunta púrpura trombocitopénica idiopática, mediante biopsia con aguja gruesa del hígado para el estudio de las anomalías hepáticas asociadas o, a veces, mediante una biopsia de médula ósea. El diagnóstico a menudo es difícil de hacer y es importante tener en cuenta que las situaciones benignas poco comunes (post trasplante de órganos sólidos, enfermedad viral autolimitada, viremia por el virus de Epstein-Barr) pueden ir acompañadas de un hallazgo incidental de células T gamma delta circulantes aumentadas y su presencia por sí sola no es suficiente para el diagnóstico. Se recomienda la revisión del material de biopsia por un hematopatólogo experto.

Una vez confirmado el diagnóstico de LHSTC y completado el estudio de estadificación, se debe iniciar el tratamiento de inmediato, ya que esta enfermedad puede progresar con bastante rapidez. Los pacientes suelen ser bastante sintomáticos y con frecuencia han pasado el proceso de revisión en el hospital debido a fiebres y preocupaciones de infección. Se debe considerar la derivación a un hospital con experiencia en el tratamiento de estos linfomas agresivos, dada la rareza y el manejo único de estos pacientes.

¿Está seguro de que su paciente tiene linfoma hepatoesplénico de células T? ¿Qué debe esperar encontrar?

Usted debe esperar encontrar:

• Infiltración sinusoidal de células T malignas en el hígado y la médula ósea

• Células T clonales y / o células T anormales en números anormales en el hígado, la médula ósea, el bazo y, a veces, la sangre

Todas las siguientes son características comunes, pero ninguna es esencial para el diagnóstico:

• Hombres

• Hepatoesplenomegalia

• Trombocitopenia

• Anemia

• Falta de linfadenopatía

• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o inmunosupresión

• Síntomas B (fiebres inexplicables, pérdida de peso involuntaria y remojo de la camisa o los sudores de la cama)

• Análisis citogenético que muestra isocromosoma 7

Tenga cuidado con otras afecciones que pueden imitar el linfoma hepatoesplénico de células T:

Otras condiciones que pueden imitar HSTCL:

• Hepatitis viral aguda

• Leptospirosis

• Enfermedad veno-oclusiva

• Púrpura trombocitopénica idiopática

• Síndrome hemofagocítico

• Aumento benigno o reactivo de los linfocitos T gammadelta circulantes

Qué individuos tienen mayor riesgo de desarrollar linfoma hepatoesplénico de células T:

Individuos con mayor riesgo:

• Hombres

• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, en particular si está en tratamiento inmunosupresor sistémico

• Antecedentes de uso continuo de inmunosupresión (trasplante de órganos sólidos o trasplante de médula ósea)

• Antecedentes de linfoma de Hodgkin

• Antecedentes de infección por malaria

¿Qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

Recuento sanguíneo completo (CSC)

• Presentación temprana: Depresión de un solo linaje (leucopenia, anemia, trombocitopenia) que a menudo resulta en pruebas adicionales basadas en el riesgo

• Presentación tardía: Pancitopenia como resultado de infiltración de médula ósea y supresión por CLSTH o hematofagocitosis

Panel metabólico completo (CMP)

• Alto BUN / Cr (relación nitrógeno ureico en sangre / creatinina: Estado altamente catabólico)

• Hipoalbuminemia: Probablemente el resultado de un reactivo de fase aguda negativo y / o una función sintética deficiente

• Transaminitis (elevación de la alanina transaminasa / aspartato transaminasa: A menudo elevada, pero generalmente menor que 1,000)

• Colestásico (fosfatasa alcalina y bilirrubina elevadas: Mientras que la tríada portal normalmente permanece sin compromiso, la infiltración posterior de la enfermedad resulta en la acumulación de bilirrubina no conjugada)

Tiempo de protrombina (PT)/cociente normalizado internacional (INR)

• Elevada: Secundario a una función sintética deficiente

Lactato deshidrogenasa (LDH)

• Elevada: Como resultado de una alta rotación celular

Ferritina

Elevada: Reactivo de fase aguda, pero debe ser inferior a 1.000; si es superior a 1.000, considere el síndrome hemofagocítico concomitante

Citometría de flujo de médula ósea/periférica

• Inmunofenotipado: CD2+, CD3+, CD4 -, CD5 -, CD7+, CD8-

• Además de un panel de diagnóstico de linfoma, solicite pruebas de anticuerpos betaF-1 (negativo) , gammadelta (positivo) y CD52 (los casos raros de expresión alfa beta darán positivo para Beta F1 y negativo para gamma)

Hibridación in situ de médula ósea/citogenética periférica/fluorescencia (FISH)

• El isocromosoma 7q y la trisomía 8 se observan con frecuencia, pero no son diagnósticos

Estudios moleculares

• Con frecuencia, análisis del receptor de células T para el gen gammadelta el reordenamiento que demuestre clonalidad puede confirmar el diagnóstico.

¿Qué estudios por imágenes (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de linfoma de células T hepatoesplénico?

Ultrasonido

Documenta la arquitectura, el tamaño y el flujo hepáticos/esplénicos.

Tomografía computarizada (TC)

Útil para demostrar la falta de linfadenopatía locorregional.

Si decide que el paciente tiene linfoma hepatoesplénico de células T, ¿qué terapias debe iniciar de inmediato?

Hidratación intravenosa, alopurinol (administrado por vía renal)

Consideración de transferencia/derivación a un centro con experiencia en el tratamiento de estos linfomas agresivos raros.

Institución de quimioterapia combinada como se muestra a continuación.

¿Terapias más definitivas?

Si bien no hay quimioterapia de inducción estándar para el tratamiento del LSTHST, en general se considera que las terapias tipo CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) o tipo CHOP tienen menos probabilidades de lograr una erradicación adecuada de la enfermedad. Anecdóticamente, se ha considerado que el etopósido es un fármaco importante dado su éxito como agente único en el síndrome hemofagocítico. Por lo tanto, varios regímenes de alta intensidad que contienen etopósido han sido de notable utilidad, como ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido), IVAC (ifosfamida, etopósido y dosis altas de citarabina), EPOCH (etopósido, doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida) y ESHAP (etopósido, metilprednisolona esteroide, dosis altas de citarabina y cisplatino).

También se han utilizado con éxito otros regímenes como DHAP (fosfato de dihidroxiacetona) e hiper-DAVC para inducir remisiones. Muchos creen que es poco probable que estas terapias convencionales por sí solas sean curativas y se observan fallas cinéticas (evidencia de recrecimiento entre ciclos). Se recomienda terapia consolidativa con terapia de dosis altas y trasplante de células madre en la primera remisión. El trasplante de células madre alogénicas generalmente se prefiere cuando es posible, pero se han producido remisiones a largo plazo con células madre autólogas, cuando no se disponía de una fuente donante.

¿Qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?

Mientras se somete a quimioterapia intensiva debe tener en cuenta:

• Antiviral: Aciclovir

• Antifúngico: Fluconazol

• Anti-PCP (neumonía por pneumocystis):Trimetoprima / sulfametoxazol (Bactrim DS )

• Monitorización frecuente del hemograma completo (CSC) para los requisitos de transfusión

• Se desconoce la función de la profilaxis del sistema nervioso central (SNC)

¿Qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

El análisis que puede preceder al diagnóstico de LSTHC a menudo se prolonga, ya que el diagnóstico a menudo es difícil de confirmar y se puede sospechar inicialmente una infección. Esto puede tener un impacto emocional en todas las partes involucradas.

Históricamente, esta es una enfermedad de muy mal pronóstico. Sin embargo, con el reconocimiento más temprano de la enfermedad, la comprensión de las limitaciones de la terapia CHOP y la implementación temprana de la terapia de dosis altas y el trasplante de células madre, más pacientes están logrando remisión a largo plazo que en épocas anteriores. Por lo tanto, el paciente y la familia deben abordar esto con optimismo cauteloso, ya que el tratamiento es difícil, pero la cura es posible.

Dada la propensión de esta enfermedad a recaer rápidamente de la terapia, se debe considerar la tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) del paciente y sus hermanos, así como una consulta con un equipo de trasplante de células madre alogénicas al inicio del curso de tratamiento.

Escenarios hipotéticos.

Como se mencionó anteriormente, con frecuencia se observa una respuesta quimiosensible inicial con un porcentaje grande de reducción de la masa tumoral después del ciclo inicial; sin embargo, a menudo se necesita una vigilancia estrecha posterior para detectar signos o síntomas de enfermedad quimiofráctica en ciclos posteriores. En los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento inicial o a la recaída, se notifican respuestas anecdóticas con medicamentos como alemtuzumab (este es un motivo para verificar el estado de CD52 en el momento del diagnóstico), pentostatina y pralatrexato.

Fisiopatología

Véase la introducción.

¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar el linfoma hepatoesplénico de células T?

El primer paso es considerar el diagnóstico

La hepatoesplenomegalia en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal u otros antecedentes de inmunosupresión debe plantear la cuestión del LSTHST.

Para una biopsia de hígado o médula ósea, se debe considerar una presentación similar en un individuo sano en el que no se haya identificado otra fuente.

¿Qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?

Otros estudios:

• Ácido úrico

• Ácido láctico

• Haptoglobina

• Tipificación de HLA (pacientes & hermanos), una vez confirmado el diagnóstico

¿Cuál es la evidencia?

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