Østrogenes Rolle i Skjoldbruskfunksjon Og Vekstregulering

Abstrakt

Skjoldbrusk sykdommer er mer utbredt hos kvinner, spesielt mellom pubertet og overgangsalder. Det er velkjent at østrogen (E) har indirekte effekter på skjoldbrusk økonomien. Direkte effekter av dette steroidhormonet på skjoldbruskceller har blitt beskrevet mer nylig; så målet med dagens papir var å gjennomgå bevisene for disse effektene på skjoldbruskfunksjon og vekstregulering, og dets mekanismer. Uttrykket og forholdet mellom De To E-reseptorene, α og β, som medierer de genomiske effektene Av E på normalt og unormalt tyreoideavev, ble også vurdert, så vel som ikke-genetiske, distinkte molekylære veier. Flere bevis støtter hypotesen Om At E har en direkte rolle i skjoldbrusk follikulære celler; forstå dens innflytelse på veksten og funksjonen av skjoldbruskkjertelen i normale og unormale forhold kan potensielt gi nye mål for behandling av skjoldbrusk sykdommer.

1. Innledning

Skjoldbrusk sykdommer er mer utbredt hos kvinner spesielt mellom pubertet og overgangsalder, og kvinner er mer utsatt for goitrogenic effekten av jod mangel . Karsinomer i skjoldbruskkjertelen er tre ganger hyppigere hos kvinner enn hos menn, og toppratene forekommer tidligere hos kvinner . Disse epidemiologiske dataene antyder en rolle av østrogen i patogenesen av skjoldbrusk sykdommer.

Østrogen har en velkjent indirekte effekt på skjoldbrusk økonomi, øke tyroksin binding globulin, og behovet for thyroid hormon i hypothyroid kvinner . Direkte effekter av østrogen på skjoldbruskceller har blitt beskrevet mer nylig, så målet med dagens papir var å gjennomgå bevisene for disse effektene på skjoldbruskfunksjon og vekstregulering, og dens mekanismer.

2. Østrogen og Dets Reseptorer

17-β-østradiol (E2) er et lipofilt hormon med lav molekylvekt som forekommer naturlig. Cellulær signalering av østrogen medieres klassisk ved bindingen på to oppløselige intracellulære nukleare reseptorer, østrogenreseptor (er) alfa og er beta . Isoform β er mindre enn isoform α, OG DE DNA-bindende domenene til begge subtyper er svært konserverte. Etter binding Av E2 danner ER en stabil dimer som interagerer med spesifikke sekvenser kalt østrogenresponselementer (EREs) for å initiere transkripsjonen av målgener. Ligandbundne ERs kan også samhandle med andre transkripsjonsfaktorkomplekser og påvirke transkripsjon av gener som ikke har Erer. Tredje og fjerde mekanismer Av ERs regulatoriske tiltak er henholdsvis ikke-genomisk og ligand uavhengig vei. En rekke raske signalhendelser som aktivering av kinaser og fosfataser og økning i ionefluss over membraner har blitt beskrevet. Disse og andre aspekter av signalering og mål For ERs har blitt gjennomgått nylig .

nylig ble en transmembran intracellulær ikke-klassisk ER-medierende hurtigcellesignalering beskrevet, En g-proteinkoblet reseptor (GPCR), kalt GPR30 .

2.1. Ekspresjon Av ERs I Humant Skjoldbruskvæv

Klassisk er tilstedeværelsen av ER grunnleggende for en direkte virkning av østrogen i en gitt celle. ER har blitt beskrevet i både neoplastisk og ikke-neoplastisk humant skjoldbruskkjertelvev, men resultatene er uharmoniske. Immunhistokjemiske analyser, med monoklonale antistoffer, er de mest brukte metodene for å etablere reseptorstatus. Som det kan ses i Tabell 1, har noen studier funnet er-positivitet i normalt og unormalt skjoldbruskkjertelvev, mens andre ikke har oppdaget ER-protein i noe studert vev. Dette avviket kan skyldes metodiske problemer; utviklingen av monoklonale antistoffer mot ER med høy følsomhet og spesifisitet, og andre faktorer som vevsfiksering, vevsbehandling, tolkning av immunhistokjemi og cutoffs for positive resultater, kunne ha bidratt til følsomheten til teknikkene som ble brukt .

2.2. Uttrykk For ERa og ERß i Humant Tyreoideavev

ER-uttrykk i humant tyreoideavev ble først rapportert i 1981 . ERa ble først beskrevet i 1973 , Og ERß ble identifisert i 1996, så bare fra dette øyeblikk var det mulig å evaluere forholdet mellom isoformer Av ERs i skjoldbruskvev. En viktig rolle av forskjellige mønstre for distribusjon Og uttrykk For subtyper ERs i skjoldbruskkarsinom er foreslått: østrogenbinding til ERa vil fremme celleproliferasjon og vekst, og I motsetning Til Dette vil ERß fremme apoptotiske handlinger og andre undertrykkende funksjoner i skjoldbrusktumorer, som gjennomgått Av Chen et al. . Deretter ERa : ERß-forhold kan ha en rolle i patofysiologien til skjoldbruskkjertelkreft, tilsvarende den som postulert for brystkreft .

i differensierte thyreoideafollikulære svulster har Uttrykket For ERa vært assosiert med godt differensierte svulster og redusert forekomst av tilbakefall av sykdom . ERa protein og ERa mRNA uttrykkes i normale og neoplastiske follikulære celler i skjoldbruskkjertelen. Uttrykket For ERa og ERß ble også påvist ved human medullær tyreoideakreft med økt ratio Av ERa/ERß, noe som tyder på en mulig rolle i tumorvekst og progresjon. Noen få studier evaluerte ERa og ERß uttrykk i normalt og unormalt tyreoideavev, som vist I Tabell 2.

effektene av Agonistene På Henholdsvis ERa og ERß propyl-pyrazol-triol (PPT) og diarylpropionitril (DPN) i proliferasjon av cellelinjer i tyreoidea har blitt studert: PPT hadde en stimulerende effekt, mens hemming av proliferasjon og DNA-fragmentering ble observert etter DPN . I den samme studien viste små interferensblokkerende ribonukleinsyre (siRNA) ERa eller erß at knockdown av ERa dempet e2-mediert b-celle lymfom 2 (Bcl-2) – uttrykk, et viktig antiapoptotisk protein, mens knockdown Av erß forbedret E2-indusert Bcl – 2-uttrykk .

2.3. Ekspresjon AV GPR30 I Skjoldbrusk Celler Linjer

Økende bevis tyder På at østrogener er også i stand til å utøve ikke-genomiske hendelser mediert AV GPR30 . Vivacqua og kolleger analyserte effektene Av E2 og fytoøstrogengenistein i humane follikulære skjoldbruskkarsinomcellelinjer, WRO OG FRO, og ARO, en human anaplastisk skjoldbruskkarsinomcellelinje . Begge hormonene stimulerte in vitro proliferasjon av disse cellelinjene gjennom GPR30 og mitogenaktivert proteinkinasesignalkaskade . I andre humane godartede og ondartede skjoldbruskkjertelvev er uttrykket FOR GPR30 ikke studert.

3. Respons På E2 Stimulering In Vitro

3.1. Proliferasjon

Basert på disse studiene øker e2 proliferasjonen av thyreoideaceller.

3.2. ER-Avhengige Effekter På Thyroid Differensiering Proteiner

Få studier evaluerte e2 effekt På gentranskripsjon av differensiering proteiner i thyreoideaceller. I Fischer rotte avledet thyreoidea cellelinje, frtl-5, e2 behandling redusert natrium-jodid symporter (NIS) genuttrykk , og jodid opptak . E2 økte thyroglobulin – genuttrykket i suspensjonskulturer av humane tyreoideafollikler av adenom og karsinom . Disse dataene er vist I Tabell 3. De motsatte effektene Av E2 på NIS-genuttrykk og jodidopptak, I FRTL-5-celler, og thyroglobulin-genuttrykk, i suspensjonskultur av skjoldbruskkjertelceller, kan skyldes de forskjellige systemene som studeres; det kan ikke utelukkes at østradiol påvirker disse genene ved forskjellige intracellulære veier. Disse resultatene, sammen med økningen i cellevekst forårsaket av østrogen, kan implisere dette hormonet i patogenesen av goiter og skjoldbruskkarsinom; likevel, som bare en studie evaluerte effekten av østrogen på skjoldbruskdifferensierte proteiner i humant skjoldbruskkjertelvev, bør flere studier gjøres for å bedre forstå rollen som østrogen i skjoldbruskdifferensiert proteinuttrykk.

3.3. Ikke-Genomiske Effekter Av E2

Noen av handlingene Til E2 i proliferasjon av skjoldbruskkjertelceller medieres ved aktivering av signaltransduksjonsveier, som vist i Tabell 4. E2 kan indusere aktivering av fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) og fosforylering av ekstracellulær signalregulert kinase 1/2 (ERK1/2) i follikulære tyreoideakarsinomceller, hovedsakelig på grunn av interaksjon via membranassosiert ER . PI3K og Erk1/2-signalering kan spille en kritisk rolle i å forhindre apoptose og indusere cellesyklusprogresjon ved induksjon av nøkkelgeneruttrykk .

Ekspresjon av tidlige responsgener og regulatoriske gener i cellesyklusen er nødvendige for proliferasjon av celler. Siden E2 har vist seg å stimulere veksten av skjoldbruskkjertelceller, er det viktig å studere ekspresjonen av nøkkelcellesyklusgener som cyclin D1 etter stimulering Med E2. Cyclin D1 regulerer celleprogresjonssyklusen som letter G1 til s-faseovergang og har også en østrogen-responsiv reguleringsregion , som sannsynligvis er forskjellig fra de kanoniske EREs. Overekspresjon av cyklin D1 ved maligniteter i tyreoidea er rapportert , og dens ekspresjon har vært assosiert med aggressiv atferd hos papillære thyreoideamikarkarsinomer, fordi over 90% av metastaserende mikrokarsinomer uttrykte cyklin D1 .

E2 økte signifikant ekspresjonen av cyclin D1 i en human thyroid karsinomcellelinje uten endogen TSH-reseptor (HTC-TSHr-celler), og i en thyroid kreftcellelinje Med Hurthle-celleopprinnelse (XTC-133), som ble avskaffet av PD.098059 som blokkerte G0 / G1 til s-faser . E2 oppregulerte sykliner A Og D1, så vel som proto-onkogen c-fos, i wro -, FRO-og ARO-celler . Cyclin D1 ble også vist å være oppregulert Av E2 I KAT5, en papillær skjoldbruskkjertelcellelinje og WRO-celler .

Sammen er disse resultatene svært overbevisende, og peker På e2s evne Til å regulere gener som medierer cellesyklusprogresjon i skjoldbruskceller, og potensielt bidrar til patogenesen av skjoldbruskkreft eller skjoldbruskkjertelhyperplasi.

4. Konklusjoner

det er bevis på at østrogen kan ha direkte handlinger i humane skjoldbruskceller VED ER-avhengige mekanismer eller ikke, modulerende proliferasjon og funksjon. Ulike mønstre for distribusjon, uttrykk og forhold mellom ERa og ERß kan ha en rolle i spredning av skjoldbruskkreftceller, så vel som i utfallet av skjoldbruskkreft. Studier av østrogeneffekter på skjoldbruskceller er et potensielt verktøy for å bedre forstå patogenesen av skjoldbrusk sykdommer, og å utvikle mål for behandling. Ytterligere studier på E2s påvirkning på skjoldbruskens vekst og funksjon er nødvendig, helst i primærkultur av normale og unormale humane skjoldbruskceller.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt.