Hypoksisk Pulmonal Vasokonstriksjon Hos Mennesker

Abstrakt

Hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon Er den elegante teorien som ble fremsatt for mer enn seks tiår siden for å forklare regionale variasjoner i perfusjon i lungen hos visse dyrearter som svar på lokaliserte restriksjoner i oksygenering. Selv om det er gjort betydelige fremskritt for å beskrive fenomenet på makroskopisk nivå og forklare det på mikroskopisk nivå, er vi langt fra en universell avtale om prosessen hos mennesker. Denne gjennomgangen forsøker å markere noen av de viktige bevisgrunnlagene for hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon hos mennesker og de betydelige hullene i vår kunnskap som ville trenge brobygging.

1. Innledning

Hypoksisk Pulmonal Vasokonstriksjon (HPV), selv om den betraktes som en fysiologisk prosess som bevarer systemisk oksygenering, betraktes også som en patofysiologisk enhet som predisponerer for økt pulmonal arterietoner og påfølgende pulmonal hypertensjon .

mens prosessen er etablert hos noen arter, er det langt fra avgjørende hos mennesker hvor det nøyaktige stedet og arten av responsen på hypoksi er gjenstand for mye kontrovers og debatt.

Reflektert i dette, selv om det er grundig og omfattende, er dominansen av mye av de publiserte vurderingene om dette fenomenet med dyremodeller av sykdomsprosessen med lite i veien for menneskelige data .

i denne gjennomgangen søker vi å konsentrere oss om eksisterende bevis for HPV hos mennesker som ser på responser hele veien fra isolerte humane lungeceller til kliniske studier hos pasienter.

2. Humane Isolerte Lungearterien Glatte Muskelceller

2.1. Akutt Hypoksi

lungearterien glatte muskelceller (PASMCs) er plassert over hele lengden av pulmonal arteriell treet fra store lungearterier til (om enn i mindre grad) de mindre arterioler .

Isolert PASMC reagerer på hypoksi uten påvirkning av omgivende lungeparenchyma eller systemiske sendere. DETTE er et viktig konsept som det har ført noen forskere til å postulere AT PASMC kan være oksygen sensor til varierende oksygen spenninger . Dette konseptet er imidlertid fulle av problemer, ikke minst fordi lungearteriene, selv de mindre prekapillære arteriolene, er fjernt fra alveolen hvor gassutveksling oppstår .

til tross for dette fortsetter mekanismene som ligger til grunn for den hypoksiske responsen I PASMCs å være spennende.

Kalsium spiller en viktig rolle i dette svaret. Intracellulært kalsium økes i isolerte humane PASMCs utsatt for akutt hypoksi (< 5 minutter).

For eksempel, Tang et al. ved bruk av en blanding av funksjonell farmakologi og genknockout-teknikker har det vist seg at denne akutte hypoksisk-kalsium-økningen i humane PASMCs i mindre grad er avhengig av spenningsstyrte kalsiumkanaler (hemming som dempet de hypoksiske kalsiumrelaterte økningene med 30%) og i større grad på andre transmembrankanaler som transiente reseptorpotensiale (TRP) kanaler (hemming som dempet responsen med 60%) . I tillegg spiller undertypen AV TRP-kanal en viktig rolle. Hemming av butikk-opererte TRP-kanaler SOM TRPC1, som virker avhengig av uttømming av intracellulære kalsiumbutikker, dempet hypoksisk-kalsiumresponsen i mindre grad enn trpc6-kanaler som er ligand-opererte.

Meng et al. har vist at denne hypoksisk-kalsium økningen er hemmet av arakidonsyre (AA) som betydelig svekket kalsium økning . Nedbryting AV AT AA Av Cyclo-oxygenase – 2 (COX) forbedret hypoksisk-kalsium respons tyder AA selv medierer demping av hypoksisk-kalsium respons snarere enn dets derivater. Interessant er en av inhibitorene av DENNE AA-medierte inhiberingen diacylglycerol som tilfeldigvis er en ligand AV TRPC6-kanalen, noe som muligens tyder på en sammenheng MELLOM AA og reseptor-opererte TRP-kanaler for å regulere kalsiumresponsen mot hypoksi hos humane Pasmcer.

Dyrestudier har bekreftet viktigheten AV TRP kanaler i både akutt og kronisk hypoksi respons regulering . For eksempel i kronisk hypoksisk eksponering (3-4 uker) modeller av pulmonal hypertensjon hos mus, Xia et al. bekreftet at i nærvær AV antagonister AV trp-kanalen TRPV4, var det en redusert vasokonstriktiv respons på visse stimulanter som serotonin . Den samme gruppen hadde tidligere funnet AT TRPV4 i rotte PA er den eneste kanalen oppregulert av kronisk hypoksi som var assosiert med forbedret TRPV4-avhengig tilstrømning I PASMCs, og utseendet av en intravaskulær trykkaktivert myogen tone .

Andre viktige budbringere foruten kalsium er reaktive oksygenarter (ROS) utviklet som svar på endringer i oksygenspenning. Mehta et al. har vist at under vedvarende hypoksiske forhold (1-4 timer), reduseres ROS i humane PASMCs . De bemerket også at normoksisk ROS-syntese hovedsakelig er mitokondriell opprinnelse i disse cellene, noe som tyder på at mitokondriene kan spille en sentral rolle i reguleringen av den akutte hypoksiske responsen i disse cellene.

Bemerkelsesverdig sammenlignet de responsen på humane glattmuskelceller i koronararteriene, som også viste en reduksjon i ROS, men som vi vet, utvider systemiske arterier seg til hypoksi i motsetning til det som ble foreslått i deres lungefettere. Hvorfor denne differensielle kontraktile responsen på et lignende intracellulært fenomen eksisterer innenfor samme art er fortsatt et mysterium.

disse menneskelige resultatene står i kontrast til noen dyremodeller av akutt hypoksi som viser en økning i for eksempel superoksidutslipp fra Kompleks III av glatte muskelceller. Disse oksidasjonssignalene diffunderer inn i cytosol og utløser økninger i intracellulært kalsium som forårsaker akutt hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon .

Det må imidlertid bemerkes at de nevnte forsøkene unngikk å teste PASMC-sammentrekninger i isolasjon i seg selv, og søkte heller å etablere intracellulære signalresponser. Derfor kan man ikke bekrefte om de respektive endringene i meldingsbanene manifesteres som en sammentrekning eller dilatasjon. Dette er viktig da mange av de dyrkede cellene har kommet fra selskaper med små detaljer i manuskriptene om opprinnelsesstedet til disse cellene: det være seg fra større lungeledningsarterier eller fra mindre arterioler eller en blanding. Større konduktans arterier, som vi vet fra dyr og menneskelige studier, reagerer annerledes på hypoksi sammenlignet med resistens arterier. Forståelig nok er det teknisk vanskelig å vurdere kontraktilitet i enkeltceller, men det finnes metoder som har blitt brukt i DYREMODELLER AV HPV, inkludert spenningskrefter generert av celler dyrket på en fleksibel vekstoverflate (polymerisert polydimetylsiloksan) som manifesterer seg som rynker og forvrengninger av overflaten under cellene eller fra målinger av myosin lettkjedefosforylering .

2.2. Kronisk Hypoksi

plottet tykner når man beveger seg bort fra akutt hypoksi til mer kroniske hypoksiske fornærmelser. Wu et al. har vist at selv om akutt hypoksi (5-10 minutter) stimulerer en reduksjon I ROS, øker kronisk hypoksi (48 timer) FAKTISK ROS-produksjonen i humane PASMCs . Dette peker på en potensiell forskjell på subcellulært nivå respons på akutt og kronisk hypoksi som kan forklare de fenotypiske endringene som er sett ved akutt hypoksi (vasokonstriksjon) og kronisk hypoksi (vaskulær remodelling).

Nøkkelregulatorer for vaskulær remodellering som respons på kronisk hypoksi inkluderer rho GTPase-familien av proteiner. De er involvert i celleadhesjon, migrasjon og spredning. En estetisk studie Av Wojciak-Stothard et al. vist i humane PASMCs At Rho B-nivåer var signifikant økt ved akutt hypoksi (30 minutter–4 timer) . Denne økningen sammenfalt med en økning i cytoskelettremodellering innen humane Pasmcer (representert ved en økning i stressfiberdannelse). Forfatterne viste videre at denne økningen kunne etterlignes i normoksiske forhold ved å indusere overuttrykk Av Rho B som innebærer Rho Bs signifikante rolle i denne prosessen.

for å sementere Rollen Som Rho GTPase-familien, Yu et al. Økt I vedvarende perioder med akutt hypoksi (4-12 timer) i humane PASMCs, noe som tyder på hypoksi kan påvirke Rho A / ROCK banen, implisitt i glatt muskel proliferasjon som kan utgjøre hypoksisk pulmonal hypertensjon sett i kroniske modeller sekundært til remodelling .

det er verdt å merke seg at graden av akutt hypoksi (0% -5%) og definisjoner av akutt hypoksi og kronisk hypoksi er variabel som kan gi opphav til uoverensstemmelser. En del av problemet for dette er at det som kan være akutt hos noen dyr kan være kronisk hos andre, og dette kan forklare variasjonen i menneskelige studier.

derfor kan fremtidige eksperimenter fokusere på å etablere de faktiske differensielle kontraktile responsene til isolerte celler dyrket fra forskjellige steder av pulmonal arteriell treet med konsistente grader og varighet av hypoksi.

3. Isolerte Endotelceller I Lungearterien

isolerte endotelceller I lungearterien (PAECs) er en viktig kilde Til Produksjon Av Nitrogenoksid (NO) i lungesirkulasjonen via Endotelial Nitrogenoksidsyntase (eNOS). Eksperimenter som ser på effekten av hypoksi på endotelceller har hovedsakelig vært om mer langvarig hypoksisk eksponering (48 timer). Takemoto et al. har fortalt En videreføring Av Rho historien ved å demonstrere dette kronisk hypoksi er forbundet med en økning I ROCK uttrykk med en samtidig reduksjon i eNOS mRNA og protein uttrykk i humane PAECs . Det faktum at eNOS økte ved å blokkere STEIN med sin selektive hemmer, hydroksyfasudil, viste at eNOS kan være avhengig AV STEIN.

Ghrelin er kjent for å ha beskyttende effekter på endotelceller som er notorisk skjøre enheter. Jan et al. har vist at hypoksi i 24 timer reduserer human paec levedyktighet, og dette forhindres ved forbehandling med ghrelin . Subanalyse viste at ghrelin økte no-sekresjon og enos-fosforylering ved hypoksiske forhold.

DA NO er en potent vasodilator, vil enos-hemming logisk antyde at vasokonstriktiv-vasodilasjonsbalansen kan forskyves ved kronisk hypoksi mot innsnevring ved å redusere NO-produksjonen.

Til Tross For Dette, Beleslin-Čoki Et al. har vist at kronisk hypoksi (48 timer) faktisk forårsaker en økning I ingen produksjon innen humane PAECs . Imidlertid, i samsvar med de nevnte dataene, viste de en nedgang i eNOS. Denne økningen I Nitrogenoksid er bekreftet i En annen studie Av Krotova et al. som viste at hypoksi økte NO i humane lungemikrovaskulære endotelceller . Så hvor vil denne økningen i NO komme fra? Det ser ut til at det er en økning i ANDRE nos enzymer spesielt inducible NOS (iNOS). Dermed ser det ut til at kroppen kan forsøke å kompensere for den konstriktive remodelleringen sett I PASMCs som respons på kronisk hypoksi ved å indusere frigjøring av dilatoriske mediatorer som NO fra PAECs via iNOS.

Med hensyn til spredning Av PAECs, i motsetning Til PASMCs som har vist seg å spre seg under lengre perioder med hypoksi (2-7 dager), Har Yu og Hales vist at humane PAECs ikke sprer seg under hypoksiske forhold . Dette innebærer at menneskelige PASMCs kan trives under hypoksiske stimuli i motsetning til menneskelige PAECs som bukker for deres skjøthet under lignende forhold.

Studier har også vist At PAECs, under hypoksiske forhold, øker permeabiliteten . Perivaskulært ødem kan bidra til endringer i lungens vaskulære motstand, men dette vil skyldes passiv kompresjon snarere enn aktiv hypoksisk vasokonstriksjon.

Figur 1 og 2 gir en oversikt over hvilke mekanismer akutt og kronisk hypoksi påvirker humane lungeceller.

Figur 1

Mekanismer for akutt hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon i humane lungearterien glatte muskelceller.

Figur 2

Vaskulær remodellering som respons på kronisk hypoksi i humane lungearterier glatte celler og endotelceller.

4. Humane Lungearterier Og Striper

Studier På humane lungearterier (hpass) og ringer (HPARs) har vært mindre konsistente enn studier på isolerte celler. Flertallet av vev ble tatt fra friske deler av lungene fra pasienter som gjennomgikk lobektomier for lungekreft.

Hoshino et al. vist at I HPASs oppstod det svært lite respons på akutt hypoksisk stimulering (< 5 min) når arterier (< 5 mm diameter) fikk hvile naturlig med en spenning på 2 g . Men når arteriene ble prestimulert med histamin, innsnevret de seg til hypoksi. Responsen ble signifikant svekket av forbindelser SOM HA 1004, SOM er en hemmer av sykliske nukleotid-og kalmodulinavhengige proteinkinaser, samt demping ved uttømming av intracellulært kalsium.

denne nødvendigheten for prestimulering ser ut til å være et felles tema med HPARs også. Demiryurek et al. har vist at foruttrukne ringer innsnevrer seg til akutt hypoksi på en måte som er avhengig av tilstedeværelsen av endotelet da detudering av endotelet resulterte i en markert redusert hypoksisk vasokonstriktiv respons .

Imidlertid, Ohe et al. har vist at mindre HPARs (< 2 mm) ikke trenger å ha noen grad av prestimulering og var i stand til å begrense seg til hypoksi i sin naturlige hvilestatus på kalsiumavhengig måte .

vi har vist at ustimulert større HPAR (gjennomsnittlig diameter 4 mm) utvides til hypoksi (0% ) På En Nitrogenoksid-uavhengig måte og innsnevrer til hyperoksi (95% ) på en spenningsstyrt kalsiumavhengig måte .

det er derfor uklart hvorfor en viss grad av prestimulering er berettiget i noen studier og ikke andre, særlig ettersom vi nettopp har sett at humane Pasmcer har endringer i intracellulært kalsium og andre 2. messenger-komponenter uten bruk av prestimulering.

en årsak til variabiliteten av resultatene kan være på grunn av pasientene som prøvene er tatt fra. Dette er lungekreftpasienter med varierende grad av andre lunge – og systemiske lidelser. Studier har vist at det er betydelige forskjeller i Responsen Til HPARs hos pasienter med forskjellige lungesykdommer. For eksempel, Cases et al. viste at pasienter på bronkodilatorbehandling hadde større sammentrekning til noradrenalin og større avslapning til acetylkolin sammenlignet med pasienter uten bronkodilatorbehov .

dette ser ut til å bli støttet av Det Faktum At Pienado et al. har funnet at HOS PASIENTER MED KOLS (dvs. de som er på langvarig bronkodilatorbehandling), er det en økning i ekspresjonen av visse kaliumkanaler som BKCa innen HPARs som var positivt korrelert i større grad av innsnevring som respons på hypoksi (igjen i nærvær av prekonstriction) .

det er derfor åpenbart at videre arbeid må gjøres på humane lungearterier for å belyse om andre tilstander enn prestimulering eller eksisterende lungesykdom (og tilhørende farmakologiske midler) spiller en rolle i varierende respons på hypoksi.

5. Isolerte Lungemodeller

en måte hvor problemene med HPV-STEDET og isolerte responser i lungesirkulasjonen kan overvinnes, vil være med isolerte perfuserte og ventilerte humane lungemodeller. Selv om det er grundig undersøkt hos dyr, har isolerte lungemodeller ennå ikke blitt underbygget hos mennesker. Ved å ventilere luftveiene med varierende konsentrasjoner av oksygen og overvåke luftveis-og lungearterietrykk, kan man undersøke den totale pulmonale arterielle responsen over det vaskulære treet uten systemisk hjerteutgangsinterferens og bidraget av systemiske hormonelle effekter.

et merkelig bidrag til forhøyet pulmonalt arterielt trykk kan være kompresjonen av det omkringliggende parenkymvevet som respons på hypoksi, som er vist i dyre-og humanstudier . Ved å måle endringer i vekt i den isolerte lunge-og bronkialutvidelsen, kan man teoretisk vurdere hvor mye kompresjonseffekt ødem og bronkialtrykk spiller henholdsvis på den omkringliggende pulmonale vaskulaturen.

en indirekte evaluering av reaksjon på oksygenforandringer i den isolerte lungen har kommet som et biprodukt av ex vivo lung perfusion (EVLP) strategier for donorlungeoptimalisering før transplantasjon til pasienter. EVLP muliggjør forbedring i lungefysiologi i lunger som ellers ikke ville vært vurdert for transplantasjon i en alder med begrenset donortilførsel. George et al. har vist at trykket i lungearterien øker ved reperfusjon av eksploderte lunger fra PASIENTER I EVLP, og at denne økningen er størst når den første perioden med iskemi var størst . Det er imidlertid foreløpig lite data om effekten av hypoksi reoksygenering via ventilasjon av den eksploderte lungen med varierende grad oksygen, og dette ville være interessant å se på for å evaluere den påfølgende effekten på lungearterietrykket.

6. Akutte Hypoksiske Utfordringer Hos Pasienter

Måling av endringer i pulmonalt arterietrykk som respons på varierende inspirert oksygenkonsentrasjon () hos ventilerte pasienter har gitt verdifulle resultater i den kumulative effekten av hypoksi reoksygenering på både lunge og systemisk sirkulasjon.

Historisk sett, på 1950-og 1960-tallet da mye av interessen tok av, var det faktisk mye motstridende bevis som styrer effekten av ensidig hypoksi (ventilasjon av en lunge med hypoksi og den andre med normoksi eller hyperoksi) på lungesirkulasjonen. Fishman et al. Fra New York utviklet En metode i 1955 kombinere bronkospirometri, med hver lunge puste en spesielt utvalgt oksygenblanding, hjertekateterisering, og arteriell kanylering å anvende Fick prinsippet for å måle blodstrømmen i hver lunge samt total blodstrøm i tillegg til lungearterien trykk i 6 bedøvede mannlige pasienter som gjennomgår lunge reseksjon . De fant at ved å kontrollere en lunge med en hyperoksisk (25-33%) og utsette en annen for normoksi etterfulgt av hypoksi (10-12%) i 25 minutter, var det ingen endring i blodstrømmen til enten lunge eller noen endringer i pulmonal vaskulær trykk.

dette er i motsetning Til Defares et al. Fra Sverige, som i 1958 benyttet en lignende teknikk, men denne gangen i 12 normale fag, og de fant at blodstrømmen til hypoksisk lunge falt fra 55% til 33% i en lignende periode, og at konsentrasjonen av hypoksi fra Fishmans studie også . De begrunnet at denne uoverensstemmelsen mellom resultatene kunne tilskrives Det Faktum At Fishman brukte pasienter diagnostisert med tuberkulose eller mistenkte bronkogene karsinomer mens Defares pasienter var friske frivillige.

Defares’ gruppe gjentok senere forsøket i lateral decubitus-posisjonen i motsetning til emnet i den bakre posisjonen (som i tilfelle av tidligere eksperimenter). De viste at denne hypoksiske omfordeling av blodstrømmen ikke er kraftig for å overvinne gravitasjonseffekter av blodavledning fra øvre lunge til nedre lunge i lateral thorakotomi stilling .

En av lederne i dette eksperimentelle feltet, Hedenstierna, sammenlignet strømmer i den hypoksiske (=8% -12%) lungen til den kontralaterale hyperoksiske ( = 100%) lungen hos pasienter og fant at selv om det var en signifikant reduksjon i den relative blodstrømmen til den hypoksiske lungen (uten endring i total hjerteutgang), var det ingen endring i lungearterien trykk . Interessant fant de at det å gi en lungehyperoksi og en annen normoksi ikke gjorde noen forskjell for relative lungestrømmer og lungearterietrykk som motsier noen dyremodeller som demonstrerer hyperoksisk vasodilasjon, og andre som innebærer at oksygenfri radikal frigjøring fra hyperoksi kan stimulere vasokonstriksjon .

resultatene av regional blodstrømfordeling har blitt gjentatt Av Morrell et al. uten studier av minuttvolum og uten bruk av generell anestesi, men ved bruk av radiomerkede isotoper og scintigrafisk lungeavbildning under lokalbedøvelse ved bruk av bronkoskopiske teknikker med korte perioder med selektiv lobar okklusjon . Resultatene har vært lik generell anestesi studier. En potensiell konfunderende faktor er imidlertid at partialtrykket av karbondioksid økte i den okkluderte loben / segmentet, og dette kan bidra til en vasokonstriktiv respons i tillegg til regional hypoksi.

fra de nevnte forsøkene er det en åpenbar implikasjon at redusert regional perfusjon i hypoksi tilsvarer en hypoksisk vasokonstriksjon, selv om dette ikke har blitt demonstrert direkte i disse studiene.

med hensyn til modulatorer av denne hypoksiske responsen, da de fleste av disse studiene er utført av anestesileger, hadde de en forutbestemt disposisjon for å undersøke effekten av anestesireagenser på denne omfordelingseffekten. Hedenstiernas gruppe hadde målt regional pulmonal blodstrøm som respons på ensidig hypoksi i nærvær av kliniske doser av vedlikeholdsanestetika isofluoran (1% og 1,5%) og fant at det ikke hadde noen effekt på hypoksisk omfordeling av blodstrømmen .

man kan ikke unngå å være skeptisk til tidligere data med hensyn til lokal modulering AV HPV. Hvis blodstrømmen faktisk omfordeles som respons på hypoksi med hypoksiske segmenter og normoksiske / relativt hyperoksiske segmenter utvides, må det være en viss grad av sentral kontroll enten i lungesirkulasjonen eller i kroppen som helhet. Imidlertid, i motsetning til denne teorien om en kompenserende vasodilasjonsrespons i den ventilerte/hyperoksiske lungen, ville det være tanken om at den normale friske menneskelige lungen har en ubetydelig hviletone og dermed ikke ville kunne utvides ytterligere som tydelig ved mangel på vasodilatorisk respons på inhalert Nitrogenoksid hos de pasientene som puster luft .

med hensyn til global hypoksi, en studie Av Talbot et al. viste at dersom pasienter fikk global hypoksi i 4 timer via et hyperbarisk kammer uten anestesi, var det en økning i trikuspidaltrykkgradienten målt ved ekkokardiografi . Tricuspid trykkgradient er et validert mål for pulmonal vaskulær tone, selv om det er avhengig av mange faktorer, ikke minst kravet til en viss grad av tricuspid regurgitasjon. Likevel synes denne lille studien bestående av 9 pasienter å demonstrere at global hypoksi, i motsetning til regional hypoksi, ville føre til en netto økning i pulmonal vaskulær tone.

Cargill Og Lipworth, ved hjelp av en lignende metode for måling av endringer i pulmonal vaskulær tone, fant at gjengivelse av friske frivillige globalt hypoksiske i korte perioder (30 minutter) ved å inhalere hypoksiske gassblandinger, økte tricuspid trykkgradienten . Denne økningen ble signifikant svekket ved infusjon av pasienter med natriuretisk peptid i hjernen, men ikke atrielt natriuretisk peptid før hypoksisk utfordring.

denne økningen I PVR som respons på global hypoksi ser ut til å bli støttet av En lignende studie Av Dorrington et al. der 6 friske frivillige fikk en lengre periode med global hypoksi 5-8 timer i et hyperbarisk kammer, og målte pulmonal vaskulær motstand (PVR) på en mer invasiv måte ved å benytte et lungearteriekateter . DE fant AT PVR økte mer enn todelt innen et par timer med hypoksisk eksponering, og dette ble reversert ved normoksi.

Frostell et al., i våken friske personer, viste at global innånding av en hypoksisk gassblanding i bare 6 minutter resulterte i en økning i gjennomsnittlig lungearterietrykk . Det er imidlertid viktig at DETTE ble ledsaget av en signifikant økning i hjerteutgang, noe som innebærer AT HPV kanskje ikke er den eneste responsen på hypoksi, men det er en systemisk hjerterespons som også bidrar til det hevede lungearterietrykket (PAPs) som følge av hypoksi. Frostell fant også at denne økningen i PAPs ble dempet av Nitrogenoksid, selv om dette er antagoniserende HPV eller bare vasodilaterende uavhengig, gjenstår å bli belyst.

global hypoksi ser derfor ut til å påvirke pulmonalt arterietrykk i større grad enn regional hypoksi og oksygenerte distrikter i lungen kan kompensere for mistanke OM HPV også, mens global hypoksi, synes det, ved en blanding av økt hjerteutgang (systemisk kontroll) og økt pulmonal tone (lungekontroll) skifter balansen mot reversibel pulmonal hypertensjon.

7. Studier På Pasienter Med Kronisk Luftveissykdom

det er allment antatt at pulmonal hypertensjon assosiert med kronisk hypoksi skyldes mer vaskulær remodelling, hypervolemi, polycytemi og økt blodviskositet i stedet FOR HPV per se. De første kjente observasjonene dokumentert Av Penaloza og Arias-Stella viste at Selv Om Peruere generelt er født med høyre ventrikulær hypertrofi og forhøyet hvilende pulmonal, arterietrykk, viser de som forblir på havnivå en rask reversering av dette fenomenet mens de som er igjen i høye høyder, viser liten regresjon av disse egenskapene . Obduksjon av disse personene viste at DENNE PAH var sannsynlig på grunn av fortykning av muskellagene i lungearterietreet. De målte partialtrykk og metning i disse innbyggerne og konkluderte med at det var et direkte årsakssammenheng mellom hypoksi og PAH.

selv om dette er et viktig funn, kan det være et assosiativt fenomen snarere enn en årsakssammenheng. For eksempel er det ikke så enkelt som dette, da oksygenkonsentrasjon ikke er den eneste endringen ved flytting til høyere høyder, det er endringer i andre atmosfæriske og økologiske faktorer. Videre viser andre mennesker som bor i høye høyder som Tibetanere, verken økt lungearterietrykk eller noen strukturelle abnormiteter i lungearterietreet . Denne forskjellen kan skyldes evolusjonære faktorer Som Tibetanere har befolket høye høyder i mye lengre tid, og er derfor mye bedre tilpasset de resulterende hypoksiske forholdene, sammenlignet med Peruere. Denne forklaringen er imidlertid fortsatt hypotetisk.

Studier hos pasienter med kronisk lungesykdom har vist MULIG FOREKOMST AV HPV som kontrollerer regional lungeblodstrøm. For eksempel, Santos et al. har vist at hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) økte dispersjonen av blodstrømmen dramatisk ved administrering av 100% oksygen, forfatterne fastslår dermed AT HPV-EKSISTERENDE HOS disse pasientene ble lindret . SELV om DETTE er et derivatfunn at HPV eksisterer hos disse pasientene, er DET interessant å merke seg AT SELV I kroniske stadier av hypoksi, SYNES HPV å være minst delvis reversibel.

En annen interessant gruppe pasienter er de MED obstruktiv søvnapnø (OSA). Boyson et al. vist at pasienter som har episoder av apnø i løpet av natten har assosiert økning i lungearterien trykk, og dette var i selskap med små svingninger i oksygenmetning . OSA-pasienter har imidlertid pulmonal hypertensjon på dagtid også når de ikke er apnoeic , noe som tyder på hypoksi forbundet med perioder med apnø, er ikke et enkelt svar på stigningene i PAP, men andre komplekse fysiologiske og strukturelle faktorer kan være involvert.

8. Konklusjoner Og Fremtidige Retninger

Hypoksisk Pulmonal Vasokonstriksjon er et merkelig fenomen der i stedet for standard negative tilbakekoblingsmekanismer på plass i den systemiske sirkulasjonen for å forbedre oksygentilførselen i tider med knapphet, søker lungen heller å stenge ting helt ned. Dyrestudier har gitt grunnlag for å undersøke grunnleggende og komplekse veier som kan forklare denne enheten.

det er imidlertid nye inkonsekvenser. For eksempel har det vært en opptatthet med oksygen sensing mekanismen bosatt i normalt hypoksisk lungearterien når det er faktisk miles unna (relativt) fra alveolene der gassutveksling skjer. Nylige dyreforsøk har gitt innsikt i det sensoriske apparatet som lever i kapillær-alveolære nettverket som ville gi mer logisk mening, og dette bør stimulere menneskelig forskning på dette området .

i tillegg, da det er betydelige interspecies forskjeller i responsene til pulmonal arteriell treet til hypoksi og noen arter motsier HPV helt , må det være en større stasjon for å bygge videre på eksisterende verdifulle menneskelige data for å finne ut nøyaktig respons av menneskelige lungearterier til hypoksi og under hvilke forhold.

de to hovedproblemene med dette er for det første at det er mangel på menneskelig vev, og sentrene som kan skaffe vev fra kirurgi er ikke nødvendigvis sentrene med banebrytende teknologi for å undersøke prøvene. For det andre har vi sett at variasjonen i responsen på oksygen selv i mennesker kan skyldes forskjellene mellom «friske» pasienter og de med signifikant lungesykdom; invasive undersøkelser av friske personer vil presentere mange etiske og logistiske hensyn . Derfor må de eksemplariske forskerne med verdifull kompetanse i DYREMODELLER AV HPV og teknologiske metoder få lov til å samarbeide med klinikere som har tilgang til de primære pasientprøvene.

til slutt, til tross for fremskrittene i kresne HPV i naturen, forblir mekanismene bak cellulær, vev, organ og hele kroppsrespons på hypoksi hos mennesker i sin barndom.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Bekreftelse

forfatterne takker Jia Yueh Wong for å hjelpe med diagrammene.