Ca-DTPA

klinische farmacologie

Algemeen

Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) vormt stabiele chelaten met metaalionen door calcium in te ruilen voor een metaal met een grotere bindingscapaciteit. De radioactieve chelaten worden vervolgens uitgescheiden door glomerulaire filtratie in de urine. In dierstudies vormt Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) in vivo minder stabiele chelaten met uranium en neptunium, wat resulteert in de depositie van deze elementen in weefsels met inbegrip van het bot. CA-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) behandelingen zijn naar verwachting niet effectief voor uranium en neptunium. Radioactief jodium is niet gebonden aan DTPA.

farmacodynamiek

in een onderzoek bij knaagdieren die intern besmet waren met plutonium werd de eliminatiesnelheid van plutonium gemeten na behandeling met Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) en Zn-DTPA, intraveneus toegediend als een enkele dosis van 10 tot 1.000 µmol/kg (0,54 -54 x maximale dosis voor de mens, MHD). Wanneer Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) binnen een uur na inwendige contaminatie werd behandeld, resulteerde dit in een ongeveer 10 maal hogere eliminatiesnelheid van plutonium in de urine dan Zn-DTPA. De chelaatvormende capaciteit van Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) is het grootst onmiddellijk en tot ongeveer 24 uur na inwendige contaminatie wanneer de radiocontaminant nog circuleert en direct beschikbaar is voor chelatie. Na de eerste dosis Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) resulteerde onderhoudsbehandeling met ofwel Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) of Zn-DTPA in vergelijkbare mate van eliminatie van radioactiviteit. Bij vergelijkbare doses had Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) echter meer toxiciteit (bijv. meer depletie van sporenmetalen, hoger sterftecijfer, de aanwezigheid van nier-en levervacuolisatie en hemorragische laesies in de dunne darm).

in een ander onderzoek werden knaagdieren die besmet waren met aerosolized plutonium en americium behandeld met Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) en Zn-DTPA. Het behandelingsschema omvatte inhalatie van Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) 2 µmol/kg (0,11 MHD) 30 minuten na besmetting, gevolgd door inhalatie van Zn-DTPA 2 µmol/kg ongeveer 6 uur, 1, 2, 3 en 6 dagen, vervolgens tweemaal per week tot dag 26 of dag 27. Het behandelingsregime verminderde de longafzetting van plutonium en americium tot 1-2% van die bij onbehandelde dieren. De systemische afzetting in de lever en het skelet was gehalveerd.Uit literatuur en gegevens uit het Amerikaanse register bij mensen blijkt dat intraveneuze toediening van Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) chelaten vormt met radioactieve contaminanten in de circulatie, interstitiële vloeistof en weefsels. Wanneer Ca-DTPA (pentetaat calcium trinatrium inj) wordt toegediend door inademing binnen 24 uur na inwendige radioactieve besmetting, kan het transuranen cheleren. Verwacht wordt dat expectoratie de hoeveelheid radioactieve contaminant die beschikbaar is voor systemische absorptie zal verminderen.

de werkzaamheid van chelatie neemt af met de tijd na inwendige contaminatie omdat de transuranen in de weefsels worden opgenomen. Chelatiebehandeling dient zo snel mogelijk te worden gegeven nadat bekende of vermoede inwendige contaminatie met transuranen heeft plaatsgevonden. (Zie dosering en toediening)

farmacokinetiek

Plasmaretentie-en urinaire excretiegegevens werden verkregen bij 2 proefpersonen die 750 KBQ 14C-DTPA kregen. Zoals getoond in Figuur 1, werd de radioactief gelabelde DTPA snel verdeeld over de extracellulaire vloeistofruimte en werd geklaard door glomerulaire filtratie. De plasmaretentie tot 7 uur na toediening werd uitgedrukt door de som van drie exponentiële componenten met gemiddelde halfwaardetijden van 1,4 min, 14,5 min en 94,4 min. De activiteit in het plasma was 24 uur na injectie onder de detectielimiet. Tijdens het onderzoek werd geen detecteerbare activiteit uitgeademd of uitgescheiden in de ontlasting. Na 24 uur was de cumulatieve urinaire excretie meer dan 99% van de geïnjecteerde dosis.

figuur 1: Percentage van 14C-DTPA distributie

absorptie

Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) wordt slecht geabsorbeerd in het maagdarmkanaal. In dierstudies was de absorptie na orale toediening ongeveer 5%. In een Amerikaans register van 18 patiënten die een enkele geïnhaleerde of intraveneuze dosis van 1 gram kregen, geven urinegegevens aan dat het geïnhaleerde product werd geabsorbeerd en resulteerde in een vergelijkbare eliminatie van de radiocontaminant. Een onderzoek met 2 menselijke proefpersonen die Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) met 14C-DTPA door inhalatie kregen, toonde ongeveer 20% absorptie uit de longen aan. Vergelijkingen van de biologische beschikbaarheid bij mens of dier voor Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) zijn niet beschikbaar na toediening door inhalatie en intraveneuze injectie. (Zie klinische farmacologie, klinische studies)

distributie

na intraveneuze toediening wordt Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) snel gedistribueerd door de extracellulaire vloeistofruimte. Er dringt geen significante hoeveelheid Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) door in erytrocyten of andere cellen. Er is geen accumulatie van Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) in specifieke organen waargenomen. Er is weinig of geen binding van de chelaatvormer door het renale parenchym.

metabolisme

Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) ondergaat een minimale metabole verandering in het lichaam.

nadelige metabole effecten: Studies bij dieren en mensen toonden aan dat Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) endogene metalen van het lichaam bindt (d.w.z., zink (Zn), magnesium (Mg) en mangaan (Mn)). In een dierstudie leidden hoge doses Ca-DTPA (pentetaat calcium trinatrium inj) tot het verlies van zink en mangaan voornamelijk uit de dunne darm, skelet, alvleesklier en testes. Toediening gedurende meerdere dagen resulteerde in mobilisatie of binding van endogene metalen in ruil voor calcium en een daaruit voortvloeiende aantasting van metaalgecontroleerde of geactiveerde systemen. De snelheid en de hoeveelheid endogene metaaldepletie namen toe met een gesplitste dagelijkse dosering en met de duur van de behandeling. Uitputting van deze endogene metalen kan interfereren met noodzakelijke mitotische cellulaire processen. Over langere perioden kan depletie van zink als gevolg van behandeling met Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) resulteren in een tijdelijke remming van een metaalloenzym-aminolevulinezuur dehydrase (ALAD) in het bloed en onderdrukte hematopoëse.

eliminatie

Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) wordt in de eerste uren na toediening uit het plasma geklaard via excretie via de urine door glomerulaire filtratie. Renale tubulaire excretie is niet gedocumenteerd. In geteste ontlastingsmonsters werd slechts een zeer kleine hoeveelheid radioactiviteit ( < 3%) gedetecteerd.

patiënten met nierfunctiestoornissen en/of een verminderde leverfunctie

in de literatuur zijn geen Adequate en goed gecontroleerde farmacokinetische en farmacodynamische onderzoeken bij patiënten met nierfunctiestoornissen en/of leverfunctiestoornissen geïdentificeerd. Zowel Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) als de radioactieve chelaten ervan worden uitgescheiden door glomerulaire filtratie. Een gestoorde nierfunctie kan hun eliminatiesnelheid verlagen en de serumhalfwaardetijd van Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) verhogen .

klinische studies

alle klinische gegevens zijn afkomstig van de behandeling van personen die per ongeluk besmet waren. Observationele gegevens werden bijgehouden in een Amerikaans register van personen met interne radioactieve besmetting, voornamelijk door acute beroepsmatige besmetting met plutonium, americium en curium.

bij 286 personen waren bioassays beschikbaar om de eliminatie van radioactiviteit in de urine na chelatietherapie te meten. Van deze 286 personen hadden 18 vergelijkbare resultaten van pre-en post-chelator radioactiviteitsbioassay in de urine.17 van deze personen kregen 1 gram Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) als eerste dosis. Hiervan kregen 9 personen de eerste dosis door verneveling (1:1 Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) en zoutoplossing) en 8 kregen CA-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) intraveneus. De eliminatie van radioactieve verontreinigingen werd gemeten aan de hand van de verhouding tussen de radioactiviteit in de urine vóór de behandeling en de maximale radioactiviteit in de urine na de behandeling (de uitscheidingsfactor, EEF). Zoals blijkt uit Tabel 1 was de gemiddelde EEF na één dosis 25,7. De beschrijvende resultaten en variabiliteit voor de intraveneuze, geïnhaleerde en gecombineerde routes worden als vergelijkbaar beschouwd.

Tabel 1 : Urine Uitscheiding Verbetering Factor (EEF) van Transuranium Elementen na een Initiële Dosis van 1g Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium-inj) , N=17

na de initiële behandeling met Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) werd de onderhoudsbehandeling voortgezet met 1 gram Zn-DTPA doses over een periode van dagen , maanden of jaren, afhankelijk van de mate van interne contaminatie en de individuele respons op de behandeling. De meeste patiënten kregen een enkele dosis Ca-DTPA (pentetaatcalciumtrisodium inj) . De langste behandelingsduur was ongeveer 6,5 jaar. Vergelijkbare stijgingen in de eliminatie van radioactiviteit in de urine na toediening van chelator werden ondersteund door gegevens van de overige 268 personen in het Amerikaanse register en uit de literatuur.