de resistieve Index Is een Marker voor nierfunctie, pathologie, prognose en respons op Steroïdentherapie bij patiënten met chronische nierziekte

Abstract

om de significantie van de renal resistive index (RI) als een niet-invasieve marker van nierhistologische schade en een prognostische indicator te evalueren, hebben we RI met behulp van Doppler-echografie onderzocht bij 202 patiënten met chronische nierziekte (CKD) die een nierbiopsie ondergingen. RI nam toe naarmate het CKD-Stadium vorderde en correleerde met leeftijd, systolische bloeddruk, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en histologische veranderingen in de nieren, waaronder glomerulosclerose, arteriolosclerose en tubulointerstitiële schade. Prognostische evaluatie met een mediane follow-up periode van 38,5 maanden toonde aan dat patiënten met (hoge RI-groep ) significant slechtere renale overleving hadden dan patiënten met (normale RI-groep ) en (hoog-normale RI-groep ). De patiënten in de hoog-normale RI-groep vertoonden een goede respons op steroïden. In de groep met een hoge RI verbeterde steroïdentherapie de nieroverleving echter niet significant. Van de onderzochte klinische indices waren hypertensie, proteïnurie en lage eGFR bij de diagnose onafhankelijke risicofactoren voor het verergeren van nierdisfunctie. Concluderend werd RI bij CKD-patiënten beschouwd als een marker voor de nierfunctie, histologische schade en nierprognose, en als een mogelijke determinant van indicatie voor steroïden.

1. Chronische nierziekte (CKD) is een bekende risicofactor voor terminale nierziekte (ESRD) en hart-en vaatziekten. Vroegtijdige opsporing en het nemen van adequate therapeutische beslissingen zijn essentieel voor de medische zorg van CKD. Doppler-echografie is een niet-invasieve methode die op grote schaal wordt gebruikt in de klinische praktijk voor CKD-patiënten. Het kan niet alleen renale macroabnormaliteiten maar ook veranderingen in de renale vasculatuur en bloedstroom detecteren. De resistieve index (RI) wordt vaak gebruikt als een index van intrarenale arteriële resistentie. RI neemt toe bij verschillende nierziekten , en eerdere studies hebben de associaties van RI met nierfunctie en patiëntprognose aangetoond . In een klinische setting ervaren we soms patiënten met verhoogde RI, wat wijst op een slechte respons op steroïdentherapie en progressie naar ESRD. Voor zover wij weten, blijft echter onbekend of verhoogde RI de respons op steroïden beïnvloedt. Bovendien zijn de effecten van matig verhoogde RI binnen de normale grenzen op de nierprognose nog niet opgehelderd.

het verband tussen nierhistologische veranderingen en RI is eerder onderzocht. Er is gemeld dat glomerulosclerose (GS) , tubulointerstitiële (TI) schade en vasculaire laesies correleren met een toename van RI. De resultaten waren echter niet altijd consistent en omdat eerdere studies met betrekking tot nierhistologie vaak kleine populaties hebben onderzocht, hebben ze geen patiënten uit alle stadia van CKD bestudeerd en zijn de verbanden tussen RI en nierhistologische veranderingen met betrekking tot hun locus en ernst onvoldoende opgehelderd.

deze studie had tot doel de significantie van RI als niet-invasieve marker van nierhistologische schade te evalueren, en ook het effect van verhoogde RI op de nierprognose en de respons op steroïdentherapie te bestuderen om te bepalen of het nuttig is bij het nemen van therapeutische beslissingen in de klinische zorg voor patiënten met CKD.

2. Patiënten en methoden

2.1. Patiënten en klinische evaluatie

een totaal van 202 opeenvolgende Japanse CKD patiënten gediagnosticeerd door nierbiopsie van December 2001 tot maart 2010 op onze afdeling werden onderzocht. De diagnostische criteria voor CKD waren gebaseerd op de richtlijnen die werden voorgesteld door het Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) van de National Kidney Foundation (2002) , en de classificaties waren als volgt: fase 1, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 90; fase 2, eGFR = 60-89; fase 3, eGFR = 30-59; fase 4, eGFR = 15-29; en Fase 5, eGFR < 15 of dialyse. eGFR werd berekend met behulp van de herziene vergelijking voor Japanse patiënten, dat wil zeggen, eGFR (mL/min/1,73 m2) = 194 × -1,094 × (leeftijd)-0,287 (×0,739 indien vrouw) . Voor elke patiënt werden leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk, urineeiwit, serumcreatininespiegel en eGFR bij nierbiopsie geregistreerd. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki, en schriftelijke informed consent werd verkregen van alle patiënten met de goedkeuring van de Research Ethics Committee van de Universiteit van Tokyo Hospital (nr. 1807).

2.2. Ultrasonografische meting

bij alle patiënten werd op de dag vóór de nierbiopsie door dezelfde operator (A. T.) een echografie uitgevoerd. In de maximale long-axis sectie beelden, de grootste diameter en breedte van elke nier werden gemeten, meestal in een gebogen positie. Het gebied van de nierschors werd berekend met behulp van de volgende formule: gebied van de Nierschors (cm2) = , waarbij = nierlengte (cm), = nierbreedte (cm), = lengte van het centrale echocomplex (cm) en = breedte van het centrale echocomplex (cm). De sonos5500 (Agilent Technologies, CA, USA) of NemioXG (Toshiba Medical Systems, Tochigi, Japan) werden gebruikt om beelden te verkrijgen voor RI-metingen. Bij elke patiënt werd RI in de interlobulaire of boogvormige arterie nabij de grens van het centrale echocomplex driemaal gemeten in de bovenste, middelste en onderste delen van de nier in liggende positie en werd voor elke nier gemiddeld. Voor de analyse werd de gemiddelde RI-waarde van beide nieren gebruikt. Het normale bereik van RI is 0,5-0,7 .

2.3. Histologische evaluatie

de nierbiopsiemonsters werden beoordeeld op de ernst van GS, arteriolosclerose (AS) en ti-schade op basis van scoringssystemen met vijf niveaus . In het kort werden GS-en AS-scores geëvalueerd in periodieke met zuur-Schiff (PAS -) gekleurde secties, en de GS-score werd als volgt gedefinieerd: 0, normale GS; 1, matrixuitbreiding of GS < 25%; 2, GS = 26% -50%; 3, GS = 51% -75%; en 4, GS > 75%. De AS-score werd als volgt gedefinieerd: 0, normaal; 1, mediale verdikking; 2, segmentale hyalinose; 3, globale hyalinose; en 4, luminale occlusie met trombus of infiltrerende cellen. De ti-score werd bepaald in Azan-of periodiek zuur-methenamine zilver (PAM -) gekleurde secties en werd als volgt gedefinieerd: 0, normaal; 1, lichte fibrose rond de vasculatuur; 2, lichte fibrose rond tubuli; 3, matige fibrose met tubulaire afgietsels of tubulaire schade; en 4, ernstige fibrose met celinfiltratie. De gemiddelde score van het gehele gebied van het biopsiemonster werd berekend voor elke histologische component bij elke patiënt.

2.4. Prognostische evaluatie

Nierprognose werd geëvalueerd aan de hand van het gecombineerde eindpunt van ofwel verdubbeling van de serum-Cr-spiegel of ESRD dat regelmatige dialyse noodzakelijk maakte. De follow-up werd stopgezet toen regelmatige dialyse noodzakelijk werd vanwege een afname van de nierfunctie.

2.5. Statistische analyse

alle gegevens worden weergegeven als de gemiddelde ± standaardfout van het gemiddelde (SEM). De vakpercelen tonen het minimummonster, het onderste, het mediaan-en het bovenste kwartiel en het maximummonster. Correlaties tussen variabelen werden geëvalueerd door Spearman ‘ s rank correlation test. Vergelijkingen tussen de twee groepen waren gebaseerd op tweezijdige t-tests en de-test indien van toepassing. Voor vergelijkingen van de variabelen tussen de verschillende RI-groepen werd de Kruskal-Wallis-test uitgevoerd met behulp van de staal-Dwass-procedure. De impact van klinische en histologische factoren op ultrasonografische metingen werd geëvalueerd door stapsgewijze multivariate regressieanalyse. De werkzaamheid van de prognostische factoren werd onderzocht met behulp van het Cox proportional hazard model, en de cut-off waarden voor elke variabele werden bepaald door de gevoeligheid en specificiteit verkregen uit een receiver operating characteristic curve. Vergelijking van overleving vanaf het eindpunt werd uitgevoerd door Kaplan-Meier analyse en een log-rank test. Een waarde <0,05 werd statistisch significant geacht.

3. Resultaten

3.1. Klinische achtergronden van de patiënten

in totaal 202 patiënten met CKD werden gediagnosticeerd door middel van een nierbiopsie. Deze zijn opgenomen 81 patiënten met een IgA-nefropathie, 26 met focale segmentale glomerulosclerosis (FSGS), 24 met membraneuze nefropathie, 24 met minimale veranderingen ziekten, 10 met diabetische nephrosclerosis, 10 met crescentic glomerulonefritis, 5 met hypertensieve nephrosclerosis, 5 met lupus nefritis, 4 met interstitiële nefritis, 3 met amyloïdose, 3 met erfelijke nefritis, 3 met hematopoietische stamcel transplantatie-gerelateerde nefropathie, 2 met acute postinfectieuze glomerulonefritis, en 2 met membranoproliferative glomerulonefritis. Er waren 110 mannelijke en 92 vrouwelijke patiënten met een gemiddelde leeftijd van (bereik 16-84) jaar en een gemiddelde systolische bloeddruk van mmHg, urine-eiwitspiegel van g/gCr, serum-Cr-spiegel van mg/dL, eGFR van mL/min/1,73 m2 en RI van . Er waren 33 patiënten met CKD stadium 1, 75 met stadium 2, 64 met stadium 3, 20 met stadium 4 en 10 met stadium 5.

3.2. Ultrasonografische metingen van Nierafmetingen

de nierlengte was significant kleiner bij patiënten met CKD Stadium 5 dan bij patiënten met CKD stadium 1 of 2 (Figuur 1). In de stadia 1 tot 4 was er echter geen duidelijk verband tussen de niergrootte en ziekteprogressie, en de nierlengte en het cortexgebied vertoonden een zwakke correlatie met de nierfunctie en histologische schadescores (Tabel 1).

(een)

b)

(a)
b)

Figuur 1

Veranderingen in de nier maten gebaseerd op een chronische nierziekte (CKD) fasen. De nierlengte was significant kleiner bij patiënten met CKD Stadium 5 dan bij patiënten met CKD stadium 1 of 2 (). In CKD-stadia 1 tot 4 was er echter geen duidelijk verband tussen het ziektestadium en de grootte van de nieren. * versus stadium 1, † versus stadium 2.

3.3. Correlatie van RI met klinische en histologische Indices

daarentegen nam RI toe naarmate het CKD-Stadium vorderde (Figuur 2), en was gecorreleerd met de nierfunctie (Figuur 3) en histologische schadescores (Figuur 4), wat de beste correlatie met TI-laesies tussen de drie histologische componenten laat zien (Tabel 1). RI werd ook geassocieerd met de leeftijd van de patiënt en systolische bloeddruk; dit was echter niet geassocieerd met de ernst van de eiwitexcretie in de urine. Stapsgewijze multivariate regressieanalyse toonde aan dat de leeftijd van de patiënt (, ), eGFR (,) en ti-score (,) risicofactoren waren voor verhoogde RI bij CKD-patiënten (,). RI-waarden die het best geschat werden in CKD-stadia ≥4 en CKD-Stadium 5 waren respectievelijk 0,66 (73% gevoeligheid en 73% specificiteit) en 0,72 (80%, 88%). RI-waarden die het best een GS-score ≥2, een AS-score ≥2 en een TI-score ≥2 schatten, waren 0.65 (58%, 67%), 0.66 (73%, 72%), 0.65 (63%, 72%), respectievelijk.

(een)

b)

c)

(a)
b)
c)

Figuur 2

De weerstand index (RI) op basis van CNS stadium. Een ultrasonografisch beeld van een gezonde controle met CKD stadium 1 (A) en van een patiënt met end-stage renal disease (ESRD) met CKD Stadium 5 (b). RI nam toe met CKD progressie () (c). * versus stadium 1, † versus stadium 2, § versus stadium 3.

Figuur 3

de correlatie tussen RI en nierfunctie. RI toonde een correlatie met de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (, ).

(een)

b)

c)

(a)
b)
c)

Figuur 4

RI en histologische schade scores. RI was gecorreleerd met glomerulosclerose (GS), arteriolosclerose (AS) en tubulointerstitiële (TI) schadescores. De hoogste correlatie werd getoond in Ti laesies (, voor de GS score;, voor de AS score; en, voor de ti score).

3.4. RI en Nierprognose

alle patiënten werden onderzocht op nierprognose gedurende een mediane follow-up periode van 38,5 (bereik 1-111) maanden. Vijfentwintig patiënten (12,4%) vertoonden een verminderde nierfunctie. Van deze patiënten vertoonden 5 (2,5%) een verdubbeling van de serum-CR-spiegels en ontwikkelden 20 (9,9%) zich tot ESRD. De patiënten werden als volgt verdeeld in drie groepen op basis van RI bij nierbiopsie: de normale RI-groep (, ), hoog-normale RI-groep (,) en hoog-RI-groep (,). De patiënten in de normale RI-groep waren jonger en hadden hogere eGFR-en mildere TI-schade dan die in de andere twee groepen (Tabel 2). De patiënten in de groep met een hoge RI waren daarentegen hypertensiever en waren ernstiger dan die in de normale RI-groep, en ze hadden ook een lagere eGFR en ernstiger GS dan de patiënten in de andere twee groepen. Kaplan-Meier-analyse toonde aan dat de patiënten in de groep met hoge RI significant slechtere prognose hadden dan die in de andere groepen (Figuur 5).

Figuur 5

Kaplan-Meier analyse voor overleving van de afname van de nierfunctie door RI bij nierbiopsie (). Patiënten met RI ≥ 0.70 (hoge RI-groep) vertoonden significant slechtere prognose dan die met RI < 0,65 (normale RI-groep) () of met 0,65 ≤ RI < 0,70 (hoog-normale RI-groep) (). De renale overleving verschilde niet significant in de normale en hoog-normale RI-groepen (). De 3-jaars overlevingspercentages voor de normale, hoog-normale en hoge RI groepen waren respectievelijk 0,967, 0,843 en 0,646.

3.5. Risicofactoren voor verslechtering van de nierfunctie

univariabele analyse met behulp van het Cox proportional hazard model toonde aan dat leeftijd, systolische bloeddruk, eGFR, eiwitgehalte in de urine, histologische scores en RI effectieve prognostische factoren waren voor een afname van de nierfunctie, en de hazard ratio van de patiënten met was 5,83 . Multivariate analyse met stapsgewijze selectie, inclusief alle histologische parameters, toonde aan dat de leeftijd van de patiënt, eiwitgehalte in de urine, lage eGFR en hoge GS-score onafhankelijke risicofactoren waren voor de progressie van nierdisfunctie (Tabel 3). Evaluatie van alleen klinische of niet-invasieve markers toonde aan dat hoge RI bij nierbiopsie, hoge systolische bloeddruk, eiwitgehalte in de urine en lage eGFR onafhankelijke risicofactoren waren voor de progressie van nierdisfunctie.

3.6. Ri en respons op Steroïdentherapie

prognostische evaluatie gestratificeerd door het gebruik van steroïden leverde meer precieze informatie op over het renale resultaat in elke RI-groep (Figuur 6). In de normale RI-groep vertoonden de patiënten die steroïdentherapie ondergingen, ondanks zware proteïnurie bij nierbiopsie, een hoge overlevingskans, vergelijkbaar met degenen die geen steroïdentoediening nodig hadden. Bovendien vertoonden de patiënten in de hoog-normale RI-groep een uitstekende respons op behandeling met steroïden en hadden ze de voorkeur bij toediening van steroïden. In de groep met hoge RI verbeterden steroïdentherapie de renale overleving echter niet significant, wat wijst op een slechte respons. Multivariate analyse met stapsgewijze selectie toonde aan dat hoge RI bij nierbiopsie, gevorderde leeftijd en glomerulosclerose onafhankelijke risicofactoren waren voor een slechte prognose van de patiënten die steroïdtherapie ondergingen. Het aandeel van de patiënten die angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-I) of angiotensine-II-receptorblokkers (ARB) toegediend kregen, was vergelijkbaar bij patiënten met en zonder steroïdentherapie (64/100 versus 68/102; ).

(een)

b)

c)

(a)
b)
c)

Figuur 6

Kaplan-Meier analyse van patiënten met verschillende niveaus van RI gelaagde door steroïde administratie. De patiënten in de hoog-normale RI-groep vertoonden een goede respons op steroïden. In de groep met een hoge RI verbeterde steroïdentherapie de nieroverleving echter niet significant. De 3-jaars renale overlevingspercentages met en zonder behandeling met steroïden waren respectievelijk 0,982 en 0,947 () in de normale RI-groep; respectievelijk 0,957 en 0,682 () in de hoog-normale RI-groep; en respectievelijk 0,600 en 0,684 () in de hoge RI-groep.

3.7. Risico ‘ s van Hoog-Normaal Ri zonder behandeling met steroïden

Nieroverleving van de patiënten in de normale en hoog-normaal RI groepen verschilden niet significant in algemene vergelijking. De patiënten in de hoog-normale RI-groep die geen steroïdtherapie ondergingen, hadden echter een significant slechtere prognose dan die in de normale RI-groep (, de log-rank test), vergelijkbaar met de patiënten in de hoog-RI-groep (). Voor de patiënten in de hoog-normale RI–groep die bij de diagnose geen steroïdentoediening kregen, was de hazard ratio voor ongunstige renale uitkomst 6,82 (95% BI = 1,32-35,15) in vergelijking met dergelijke patiënten in de normale RI-groep.

4. Discussie

in deze studie hebben we de verschillende nutsvoorzieningen van de resistieve index, gemeten door Doppler-echografie, bij CKD-patiënten geëvalueerd. Van de bestudeerde ultrasonografische indices was RI de beste marker van CKD-stadia. RI nam toe met het CKD-Stadium en vertoonde correlaties met de scores voor nierfunctie en histologische schade. Daarentegen vertoonden de nierlengte en het cortexgebied slechts een zwakke associatie met de nierfunctie. De niergrootte wordt vaak beà nvloed door de lichaamsgrootte van de patiënten , en bepaalde ziektevoorwaarden zoals diabetische nefropathie, snel progressieve glomerulonefritis, en amyloid nefropathie kunnen ook in nieruitbreiding resulteren. Onze resultaten suggereerden dat de indices van niergroottes een slechte indicator waren van het CKD-Stadium.

RI vertoonde een correlatie met alle histologische parameters en de hoogste correlatie werd waargenomen met TI-laesies in dit onderzoek. Ikee et al. gemeld dat as toonde de beste associatie met verhoogde RI . De opname van een jongere populatie met relatief milde nierdisfunctie in hun studie (gemiddelde leeftijd, jaren; creatinineklaring, mL/min; en RI, ) kan hebben bijgedragen tot verschillende resultaten van hun studie in vergelijking met die van onze studie. De correlatie van RI met TI schade onafhankelijk van de nierfunctie was een opmerkelijke bevinding in onze studie. Interstitiële fibrose met tubulaire atrofie en verlies van haarvaten zijn veel voorkomende bevindingen bij gevorderde nierletsels, en ti-schade is een histologische parameter die het beste correleert met de nierfunctie . Hoewel de mechanismen waardoor ti schade een toename van RI kan veroorzaken onbekend blijven, kunnen veranderingen in postglomerulaire vaten door interstitiële fibrose leiden tot een verhoogde weerstand tegen renale corticale bloedstroom, met een daaropvolgende vermindering van de glomerulaire perfusie, onafhankelijk van de ernst van glomerulosclerose . Slecht functionerende atrofische tubuli in de gebieden van interstitiële fibrose kan ook invloed hebben op glomerulaire functie. In beide gevallen suggereert een correlatie van RI met nierweefselschade dat RI een mogelijke indicator kan zijn voor nierweefselletsels bij patiënten met CKD.

van de bestudeerde klinische indices waren verhoogde RI, proteïnurie, hypertensie en lage eGFR onafhankelijke risicofactoren voor CKD progressie. Dit was consistent met een 4 jaar durende follow-upstudie door Sugiura en Wada . Een slechtere prognose bij patiënten met RI ≥ 0,7 dan bij patiënten met een lagere RI was ook consistent met andere studies die de potentiële significantie van RI als prognostische indicator lieten zien . In de normale RI-groep vertoonden patiënten die steroïdentherapie ondergingen, ondanks zwaardere proteïnurie bij nierbiopsie, een even hoge overlevingskans als patiënten die geen steroïdentherapie ondergingen. Men speculeerde dat het steroid beleid tot de gunstige resultaten door, bijvoorbeeld, vermindering van proteinuria, en preventie van persisterende hypoalbuminemia bijdroeg die hypovolemic nierfalen in nefrotische patiënten kon veroorzaken. Bovendien vertoonden de patiënten in de hoog-normale RI-groep een uitstekende respons op steroïden; steroïdentherapie verbeterde echter de renale uitkomst niet significant bij patiënten in de groep met een hoge RI. Lagere eGFR en gevorderde GS in de groep met hoge RI kunnen de slechte respons op behandeling met steroïden verklaren. Interessant is dat de ernst van de ziekte weerspiegeld door GS had een grotere impact op de renale prognose dan de ziekte chroniciteit geschat op basis van TI laesies. Hoewel de beslissingen over de toediening van steroïden in elk geval zorgvuldig moeten worden genomen, wordt RI niet alleen als prognostische indicator maar ook als niet-invasieve determinant van indicatie voor steroïden als nuttig beschouwd.

ten slotte kan een verhoogde RI niet altijd het gevolg zijn van nierdisfunctie, en veel cardiovasculaire factoren zoals vasculaire compliance, pulsatility , hartslag en de toediening van ACE-I of ARB kunnen ook de RI beïnvloeden. Hoewel in deze studie de correlaties van RI met klinische en histologische indices niet werden veranderd, zelfs niet wanneer ze werden gestratificeerd door het gebruik van ACE-I en/of ARB, kwamen de associaties van RI met leeftijd en systolische bloeddruk overeen met andere studies waaruit de impact van arteriosclerose op RI bleek . In feite kan het moeilijk zijn om een absolute normale ri-limiet in te stellen, omdat het kan variëren met de leeftijd van de patiënt en ook met veel cardiovasculaire factoren. In dit onderzoek wees een slechte overleving van de patiënten met een hoog-normaal ri (0,65–0,7) zonder behandeling met steroïden echter op risico ‘ s van verhoogde RI, zelfs binnen normale grenzen. Evaluaties voor arteriosclerose, zoals intimal-mediale dikte van de halsslagader en pulsgolf snelheid, zou gunstig zijn bij CKD patiënten met een hoog-normaal bereik RI. Verder onderzoek met een langere follow-upperiode zou kunnen helpen om de rol van RI nauwkeuriger te evalueren.

5. Conclusies

RI bij CKD-patiënten werd beschouwd als een marker voor de nierfunctie, histologische schade en nierprognose, en als een mogelijke determinant van indicatie voor steroïden. Daarnaast liepen CKD-patiënten met een hoog–normaal ri (0,65-0,70) ook risico op een ongunstige nierprognose.

erkenning

dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een onderzoekssubsidie uit 2009 van het Bureau of Social Welfare and Public Health, Tokyo Metropolitan Government.