Intratympanische Steroïdbehandeling voor idiopathisch plotseling perceptief gehoorverlies na falen van intraveneuze therapie

Abstract

doel. Het doel van deze studie is het onderzoeken van de werkzaamheid van intratympanische steroïdentherapie (ist) bij patiënten met idiopathisch plotseling perceptief gehoorverlies (ISSHL) die niet hadden gereageerd op intraveneuze behandeling, waarbij het totale gehoorherstel werd geëvalueerd en de resultaten werden vergeleken met verschillende variabelen. Materialen en methoden. Onze studie bestond uit 55 patiënten met refractaire ISSHL die, aan het einde van 10 dagen behandeling met intraveneuze steroïden, puretone 4-frequentie gemiddelde (PTA) van erger dan 30 dB hadden. De patiënten kregen 0,5 mL methylprednisolon via directe intratympanische injectie. De procedure werd maximaal 7 keer uitgevoerd binnen een periode van 20 dagen. Er werd een statistische analyse uitgevoerd. Resultaat. In totaal vertoonden 29 patiënten (52,7%) verbetering in PTA, 24 patiënten (43,8%) hadden geen verandering in gehoor en 2 patiënten (3,5%) verslechterden. Er was een significante statistische correlatie tussen het herstel van het gehoor en de tijd tot aanvang van de symptomen, de ernst van het gehoorverlies en de frequentie van het gehoorverlies. Conclusie. IST is een effectieve en veilige therapie in gevallen van plotseling perceptief gehoorverlies die ongevoelig zijn voor standaardbehandeling. Hoe eerder IST, het gehoorverlies minder dan 90 dB en de betrokkenheid van de lage frequenties lijken een positieve invloed te hebben op het gehoorherstel.

1. Bijna 60 jaar na de eerste melding van idiopathisch plotseling perceptief gehoorverlies (ISSHL) zoeken de otologen nog steeds naar antwoorden op de etiologie , fysiopathologie en therapeutische behandeling van deze aandoening. De gemeenschappelijkste theorieën van de etiologie van ISSHL omvatten virale besmetting, vasculaire occlusie met microcirculatory verstoringen, immunologische ziekten, en intralabyrinthine membraanbreuken . ISSHL presenteert zich meestal als een acute eenzijdige doofheid van meer dan 30 dB gehoorverlies waarbij drie aaneengesloten frequenties, met een abrupt begin, over het algemeen binnen drie dagen of minder. Het komt voor in 5-20 gevallen per 100.000 inwoners. Dit is ongeveer dezelfde incidentie als het syndroom van Ménière (15 per 100000) en twintig keer vaker dan akoestisch neurinoom (1 per 100000) . De ware incidentie van ISSHL wordt waarschijnlijk onderschat omdat velen die vroeg gehoor herstellen waarschijnlijk geen medische therapie zullen zoeken.

veel behandelingen voor ISSHL zijn getest en ineffectief bevonden. Deze omvatten hyperbare zuurstof, middelen die de viscositeit van het bloed (osmotische diuretica, pentoxifylline, procaïne en heparine), vasodilator drugs (histamine, papaverine, verapamil, en carbogen), vrije radicalen opruimen vitaminen, gingko biloba, en magnesium. Op dit moment is de enige behandeling voor ISSHL effectief gebleken in gecontroleerde klinische studies systemische corticosteroïd therapie met hoge dosis prednison taper. Het gerapporteerde succespercentage bedraagt ongeveer 50 tot 80%, terwijl het spontane herstelpercentage ongeveer 30 tot 60% bedraagt . Ondanks de hoge gemelde spontane recovery rates, de praktische ervaring van veel otologen suggereren dat het gehoorherstel slecht is bij patiënten bij wie systemische intraveneuze therapie faalde .Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van behandeling met intratympanische steroïden (ist) niet zijn onderzocht in een gerandomiseerde klinische studie, zijn er veel aanwijzingen die erop wijzen dat IST het succes van de behandeling verbetert door intracochleaire corticosteroïden te verhogen en de incidentie van toxische bijwerkingen te verminderen. Het optimale medicijn, de dosering, het behandelingsschema, de duur van de behandeling en het universeel aanvaarde standaardprotocol zijn nog niet bekend.

het doel van deze studie is het onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van IST bij de behandeling van ISSHL na falen van intraveneuze therapie met steroïden, met speciale aandacht voor de correlaties tussen herstel van het gehoor en tijd tot aanvang van de therapie, ernst en frequentie van gehoorverlies, leeftijd van de patiënt en status van het contralaterale oor.

2. Materialen en methoden

tussen januari 2005 en December 2008 werd een niet-gerandomiseerde prospectieve klinische studie uitgevoerd bij 158 patiënten met de diagnose ISSHL. De studie werd goedgekeurd door de lokale institutionele beoordelingscommissie en elke patiënt gaf geïnformeerde toestemming. De patiënten werden opgenomen in het ziekenhuis Otochirurgie en Audiologie van het General Hospital van Dolo (Venetië) en het San Bortolo Hospital van Vicenza. Lichamelijk onderzoek, audiometrie met zuivere tonus-en spraakrespons, tympanometrie, syfilisserologie, auto-immune antilichaamtesten, auditieve hersenstamrespons (ABR) en temporale bothogeresolutie computertomografie (CT) werden uitgevoerd. Cerebrale magnetic resonance imaging (MRI) werd alleen uitgevoerd als een retrocochleaire laesie werd vermoed door middel van ABR en hoge resolutie CT.

alle patiënten werden gedurende 10 dagen intraveneus behandeld met 4-8 mg intraveneus betamethason.

de auditieve functie werd bepaald met zuivere-toonaudiometrie; de gemiddelde gehoorniveaus werden uitgedrukt als het gemiddelde van de gehoordrempels bij 0,5, 1, 2 en 3 kHz (4-toonsgemiddelde) (PTA), volgens de richtlijnen van de Committee on Hearing and Equilibrium van de American Academy of Otolaryngology-hoofd-en halschirurgie. Auditieve metingen werden uitgevoerd vóór, tijdens en 3 maanden na de behandeling, volgens Siegel ‘ s criteria voor gehoorverbetering . “Volledig herstel “werd gedefinieerd als meer dan 30 dB gehoorversterking en als eindgehoor beter dan 25 dB,” gedeeltelijk herstel “als meer dan 15 dB gehoorversterking en als eindgehoor tussen 25 en 45 dB,” lichte verbetering “als meer dan 15 dB gehoorversterking maar met een eindgehoor slechter dan 45 dB, en” geen verbetering ” als minder dan 15 dB gehoorversterking en eindgehoor slechter dan 75 dB.

na intraveneuze behandeling met steroïden werden de patiënten, indien hun herstel minder dan 50% bedroeg, ingeschreven voor ist als salvagebehandeling.

2.1. Inclusie Criteria

Patiënten met ISSHL werden ingeschreven en behandeld met IST indien zij:(i)een plotselinge eenzijdig gehoorverlies van ten minste 30 dB over 3 aaneengesloten frequenties die in minder dan 72 uur geleidelijk over een aantal dagen, maar met een aanzet binnen de 30 dagen;(ii)was begonnen behandeling met steroïden (4-8 mg intraveneus betamethasone voor 10 dagen) binnen 10 dagen van het gehoorverlies ontstaan;(iii)hersteld minder dan 50% van hun preloss horen tijdens behandeling met steroïden en gepresenteerd voor IST binnen 1 maand na het begin;(iv)geen retrocochleaire pathologie hadden zoals aangetoond door een negatieve MRI-scan;(v) 18 jaar of ouder waren.

2.2. Uitsluitingscriteria

Patiënten met ISSHL waren uitgesloten bij de presentatie van gehoorverlies geschiedenis met de eerste symptomen gedurende 30 dagen, oncologische geschiedenis met recente chemotherapie of bestraling, auto-immune ziekten, aangeboren cochleaire misvormingen, de ziekte van Menière, acute of subacute otitis media met abnormale tympanometry, neurologische aandoeningen, gebruik van ototoxische geneesmiddelen, ernstige lever-of nierinsufficiëntie, zwangerschap, recente trauma ‘ s.

2.3. Operatieve Procedure van intratympanische injectie

de operatieve procedure van intratympanische steroïde injectie werd uitgevoerd onder een microscoop en met de patiënt in liggende positie. Nadat de chirurg bevestigde intact trommelvlies en middenoor status, lokale anesthesie werd toegediend met een wattenbol gedrenkt met lidocaïne 10% pompspray (Xylocaïne), die werd aangebracht op het trommelvlies gedurende 20 minuten. Terwijl de patiënt het hoofd 45° naar de gezonde kant kantelde, werd een 25-gauge spinale naald ingebracht in het posteroinferior gedeelte van membraan en 0,4-0.5 mL methylprednisolon (40 mg/mL) werd via deze site ingebracht. De patiënt werd geïnstrueerd om 30 minuten niet te slikken of te bewegen en in dezelfde positie te blijven. IST werd uitgevoerd op de 1e, 3e, 5e dag tot 7 Totale injecties, één om de twee of drie dagen.

2.4. Statistische analyse

statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van de Student ’s 𝑡-test voor continue variabelen en Fisher’ s test voor categorische variabelen. Een 𝑃 waarde van minder dan .05 werd statistisch significant geacht.

3. Resultaten

na toepassing van inclusie-en exclusiecriteria waren 55 patiënten beschikbaar voor het onderzoek.

er waren 24 mannen (43,6%) en 31 vrouwen (56,4%). De gemiddelde leeftijd bij inschrijving voor alle patiënten was 49,7 jaar en varieerde van 18 tot 83 jaar. De gemiddelde leeftijd voor de mannen was 53,2 jaar en voor de vrouwen 46,1 jaar.

3.1. Totaal gehoorherstel

in totaal vertoonden 29 patiënten (52,7%) verbetering in PTA, hadden 24 patiënten (43,8%) geen verandering in gehoor en 2 patiënten (3,5%) verslechterden (figuur 1). Volgens de criteria van Siegel vertoonden 13 patiënten ” volledig herstel “met een gemiddelde winst van 36,2% (spreiding 12,4% tot 86,9%); 10 patiënten vertoonden” gedeeltelijk herstel “met een gemiddelde verbetering van 18,9% (spreiding 7,8% tot 69,2%); 6 patiënten hadden een” licht herstel ” met een gemiddelde winst van 16,2% (spreiding 6,1% tot 49,8%) (Figuur 2).

figuur 1

Algemeen gehoorherstel.

Figuur 2

gehoorherstel volgens de criteria van Siegel.

3.2. Herstel gerelateerd aan tijd tot aanvang van de symptomen

het gemiddelde aantal dagen vanaf aanvang van de symptomen tot IST was 33 dagen met een bereik van 5 dagen tot 96 dagen. Voor de groep die op IST reageerde met een ” volledig herstel “(𝑛=7), was de mediaan 12 dagen; voor de groep die op IST reageerde met een” gedeeltelijk of licht herstel ” (𝑛=22), was de mediaan 23 dagen; voor de groep die niet reageerde (𝑛=26), was het gemiddelde 34 dagen. Statistische analyse toont aan dat er een significante correlatie is tussen gehoorherstel en tijd tot aanvang van de symptomen; patiënten die met IST begonnen kort nadat een falende systemische therapie werd gedetecteerd, hadden een duidelijk voordeel (𝑃 = .007 Fisher ‘ s test).

3.3. Herstel gerelateerd aan de ernst van het gehoorverlies

in totaal hadden 16 patiënten (29,1%) een gehoorverlies van meer dan 90 dB met een verbeteringspercentage van 7,2%; in totaal hadden 29 patiënten (52,7%) een gehoorverlies van 90 dB of minder en meer dan tot 50 dB met een verbeteringspercentage van 21,2%; in totaal hadden 10 patiënten (18,2%) een gehoorverlies van minder dan 50 dB en meer dan 30 dB met een verbeteringspercentage van 47,6% (Figuur 3). Patiënten met ernstige verliezen van meer dan 90 dB herstelden minder (7,2%) in vergelijking met verliezen van minder dan 90 dB (35,6%) (Fisher=0,06 Fisher ‘ s test).

Figuur 3

herstelpercentage gerelateerd aan de ernst van het initiële gehoorverlies.

3.4. Herstel gerelateerd aan de leeftijd van de patiënt

gehoorherstel gerelateerd aan de leeftijd van de patiënt werd onderzocht. Zevenenvijftig procent van de patiënten was jonger dan 60 jaar en had een totaal herstelpercentage van 26%. Drieënveertig procent van de patiënten was 60 jaar of ouder en had een totaal herstel van 32%. Statistische analyse toont geen significante correlaties tussen leeftijd en verbetering na IST (𝑃 = .08 Fisher ‘ s test).

3.5. Herstel gerelateerd aan de status van het controle-oor

in totaal had 76,5% van de patiënten een normaal gehoor in het contralaterale oor. Het herstelpercentage in deze groep bedroeg 31,5%. Slechts 23,5% van de patiënten had een abnormaal gehoor in het andere oor. Het herstelpercentage in deze groep bedroeg 22,5%. Statistische analyse toont geen significante correlaties aan tussen herstel en situatie van het contralaterale oor (𝑃=1.2 Fisher ‘ s test).

3.6. Herstel gerelateerd aan frequentie van gehoorverlies

we hebben het gehoorherstel voor elke frequentie geanalyseerd (0.25, 0.5, 1, 2, 4, en 8 kHz) van de gehoordrempel. Een totaal van 37 patiënten (67,2%) vertoonde verbetering ten opzichte van 30 dB op gehoorversterking voor de frequentie van 0,25 en 0,5 kHz. Hetzelfde resultaat werd verkregen met 1 kHz frequentie bij 27 patiënten (49,1%), met 2 kHz frequentie bij 23 patiënten (41,8%), met 4 kHz frequentie bij 14 patiënten (25.4%), en met 8 kHz frequentie bij 9 patiënten (16,3%) (Figuur 4). Statistische analyse toont een significante correlatie aan tussen herstel en lage frequenties (0,25 en 0,5 kHz) van gehoordrempel (𝑃=.06 Fisher ‘ s test).

Figuur 4

herstelpercentage gerelateerd aan de frequentie van gehoorverlies.

4. Discussie

de ISSHL is een zeer beangstigende en invaliderende gebeurtenis, en het schaadt ernstig de levenskwaliteit van de patiënt en de sociale interactie. Gezien de hoge mate van spontaan herstel, is het moeilijk om te bepalen of een therapeutische interventie het gehoor daadwerkelijk verbetert. De natuurlijke geschiedenis van onbehandelde patiënten met ISSHL stelt dat het herstelpercentage varieert van 31% tot 65%, terwijl het gehoorherstel bij behandelde patiënten varieert van 35% tot 89% . Een dergelijk resultaat kan worden gerelateerd aan verschillende factoren: de variabele behandelingsprotocollen, het type steroïde dat wordt gebruikt, de duur van de therapie, de patiëntgegevens, de ernst van gehoorverlies, de duur vanaf het begin van de symptomen tot de behandeling, de methode van statistische analyse. Op dit moment wordt het systematische beleid van steroïden beschouwd als de meest algemeen aanvaarde behandeling voor ISSHL.

in 2002 Gloddek et al. de immunologisch gemedieerde vasculitis relatie met ISSHL pathogenese aangetoond. De rol van endothelial cellen in dit mechanisme wordt afgeleid, en deze cellen worden verondersteld om vasculitis te bevorderen door cytokines te scheiden . Bovendien, ISSHL lijkt te worden beschouwd als het resultaat van abnormale activering van endocochlear nucleaire factor-kB. Dit is een moleculaire transcriptiefactor die een sleutelrol speelt in de normale cellulaire fysiologie en in het bemiddelen van de cellulaire reacties op een pathogene stress (infectieus, mechanisch, of osmotisch), met stimulatie van synthese van cytokines en veranderingen van homeostatische balans van het binnenoor. De tijdelijke activering van dit systeem kan verband houden met een spontaan herstel, terwijl een langdurige stimulatie zou moeten leiden tot een onomkeerbare beschadiging van cochleaire cellen (in de meeste gevallen atrofie van het orgaan van Corti) .

het precieze mechanisme waardoor steroïden het gehoor kunnen verbeteren, is onbekend; zowel glucocorticoïd-als mineralcorticoïdreceptoren kunnen in het binnenoor worden gevonden . De belangrijkste rollen van steroïden in de behandeling van ISSHL zijn: (i) de bescherming van cochlea tegen de schadelijke effecten van inflammatoire mediatoren, zoals de tumor necrosis factor (TNF-α en NF-kB) en cytokines (interleukine 1 en 6), die verhoogd is bij infectie en flogose; (ii) het verhogen van de cochleaire bloedstroom waardoor cochleaire ischemie wordt vermeden; (iii) het vermijden van lawaai-geïnduceerd gehoorverlies ; – het reguleren van de eiwitsynthese in het binnenoor . Daar reguleert de vasculaire stria de Na / K-secretie om het endocochleaire potentieel te behouden; het is de meest voorkomende plaats van letsel in de ISSHL . Systemische therapie met steroïden verbetert de vasculaire stria-functie en kan zijn morfologie en daarom zijn potentieel voor het herstellen van ISSHL behouden .

het eerste rapport over ist in de behandeling van ISSHL werd door Silverstein in 1996 gevolgd door Parnes in 1999 . Sinds dit eerste verslag zijn verscheidene andere verslagen gepubliceerd, waarvan het merendeel uit 2001 bestaat . Het is aangetoond dat intratympanische infusie van steroïden leidt tot een veel hogere perilymphatische concentratie, in vergelijking met de systemische route. Bovendien is een aanzienlijke basaal-apicale concentratiegradiënt van steroïden in de Scala tympani perilymph gevonden na ronde venstertoepassing .

gewoonlijk worden intratympanische steroïden gebruikt in drie hoofdprotocollen, als initiële behandeling, als adjuvante behandeling die gelijktijdig met systemische steroïden wordt gegeven, en als salvagebehandeling na falen van de standaardtherapie.

de verschillende criteria voor gehoorverbetering en de grote variabiliteit van behandelprotocollen belemmeren de interpretatie van de resultaten. Nochtans , volgens zowel gerandomiseerde als niet-gerandomiseerde proeven, schijnt IST, als eerstelijnstherapie, een waardevolle oplossing in vuurvaste ISSHL te zijn, minstens zo efficiënt als systemische steroïden. Volgens onze studie, in de literatuur sommige studies melden dat IST blijken te zijn effectiever in het gehoorverlies op de lage frequenties . Aangezien de intratympanische steroïde zich via het ronde venster in het perilymfe verspreidt, zou eigenlijk verwacht worden dat gehoorverbetering kan optreden bij hoge frequenties (basale draai van het slakkenhuis) dan bij lage frequenties (top van het slakkenhuis). De differentiële kwetsbaarheid van basale en apicale haarcellen lijkt dit klinische resultaat te verklaren. De basale draai van het slakkenhuis is kwetsbaarder voor trauma en vrije radicalen dan de apicale draai; in de dagelijkse klinische praktijk treedt gehoorverlies door lawaai, ototoxische geneesmiddelen of trauma gemakkelijk op in het frequenciale bereik van de cochleaire basis. Bovendien ontwikkelen de buitenste en binnenste haarcellen van de cochleaire basis ultrastructurele afwijkingen sneller dan die in de apicale bochten na ernstige of totale cochleaire ischemie .

hoewel de rapporten over de combinatie van topische en systemische therapie controversieel zijn , bevestigt het laatste overzicht van de literatuur dat IST een redelijk alternatief kan zijn voor patiënten die systemische therapie niet verdragen of bij het falen van intraveneuze behandeling .

5. Conclusies

moeilijkheden bij het aantonen van de veiligheid en werkzaamheid van één enkele modaliteit van ist zijn aanwezig in alle onderzoeken met ISSH, als gevolg van een meervoudige behandelingsprotocollen, een variabel herstelpercentage en een hoog percentage spontaan herstel. Bovendien lijken de gehoorverliezen van minder dan 90 dB, de betrokkenheid van de lage frequenties en de eerdere IST het gehoorherstel positief te beïnvloeden, hoewel het succes kan worden toegeschreven aan de natuurlijke geschiedenis van de ziekte.

er zijn meer goed gecontroleerde klinische studies en standaardcriteria voor gehoorherstel nodig om de werkelijke werkzaamheid van deze optie bij de behandeling van ISSHL te documenteren en om het meest geschikte gebruik en het juiste tijdstip en de juiste dosering van deze therapeutische modaliteit in het opkomende gebied van de levering van binnenoorgeneesmiddelen te bepalen.