OMIM Entry – # 236670 – MUSCULAIRE DYSTROFIE-DYSTROGLYCANOPATHY (CONGENITALE MET de HERSENEN EN het OOG AFWIJKINGEN), TYPE A, 1; MDDGA1

TEKST

EEN hekje (#) wordt gebruikt met dit bericht, omdat deze vorm van congenitale spierdystrofie-dystroglycanopathy met de hersenen en het oog afwijkingen (type A1; MDDGA1), eerder aangewezen Walker-Warburg syndroom (WWS) of muscle-eye-brain disease (CBG), wordt veroorzaakt door homozygoot of samengestelde heterozygote mutatie in het gen codering van eiwitten O-mannosyltransferase-1 (POMT1; 607423) op chromosoom 9q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

congenitale spierdystrofie-Dystroglycanopathie met afwijkingen in de hersenen en het oog (type A), waaronder zowel het ernstigere Walker-Warburg-syndroom (WWS) als de iets minder ernstige spier-oog-hersenziekte (MEB) vallen, is een genetisch heterogene autosomaal recessieve aandoening met karakteristieke afwijkingen in de hersenen en het oog, ernstige mentale retardatie, congenitale spierdystrofie en vroege dood. Het fenotype omvat vaak geplaveide (type II) lissencefalie, cerebellaire misvormingen en retinale misvormingen. Meer variabele kenmerken omvatten macrocefalie of microcefalie, hypoplasie van de middenlijn hersenstructuren, ventriculaire dilatatie, microftalmie, gespleten lip/gehemelte, en congenitale contracturen (Dobyns et al., 1989). Degenen met een ernstiger fenotype gekenmerkt als Walker-Warburg syndroom vaak sterven binnen het eerste jaar van het leven, terwijl degenen gekenmerkt als spier-oog-hersenziekte zelden verwerven de capaciteit om te lopen en om een paar woorden te spreken. Deze maken deel uit van een groep aandoeningen als gevolg van defecte glycosylatie van DAG1 (128239), collectief bekend als ‘dystroglycanopathieën’ (Godfrey et al., 2007).

genetische heterogeniteit van congenitale spierdystrofie-Dystroglycanopathie met hersenafwijkingen en oogafwijkingen (Type A)

spierdystrofie-dystroglycanopathie met hersenafwijkingen en oogafwijkingen (type A) is genetisch heterogeen en kan worden veroorzaakt door mutatie in andere genen die betrokken zijn bij DAG1-glycosylering: zie MDDGA2( 613150), veroorzaakt door mutatie in het POMT2-gen (607439); MDDGA3 (253280), veroorzaakt door een mutatie in het POMGNT1 gen (606822); MDDGA4 (253800), veroorzaakt door een mutatie in het FKTN gen (607440); MDDGA5 (613153), veroorzaakt door een mutatie in het FKRP gen (606596); MDDGA6 (613154), veroorzaakt door een mutatie in het GROTE gen (603590); MDDGA7 (614643), veroorzaakt door een mutatie in de ISPD-gen (CRPPA; 614631); MDDGA8 (614830) wordt veroorzaakt door een mutatie in het GTDC2 gen (POMGNT2; 614828); MDDGA9 (616538), veroorzaakt door een mutatie in het DAG1 gen (128239); MDDGA10 (615041), veroorzaakt door een mutatie in het TMEM5 gen (RXYLT1; 605862); MDDGA11 (615181), veroorzaakt door mutatie in het gen B3GALNT2 (610194); MDDGA12 (615249), veroorzaakt door mutatie in het gen SGK196 (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), veroorzaakt door mutatie in het gen B3GNT1 (B4GAT1; 605517); en MDDGA14 (615350), veroorzaakt door mutatie in het gen GMPPB (615320).

de fenotypische variatie van dystroglycanopathieën bestrijkt een breed spectrum en mutaties in verschillende genen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het glycosylatieproces zijn gemeld. Deze fenotypen, hier aangeduid als de ‘mddg’ serie, variëren van ernstige MDDGA, mildere vormen van aangeboren spierdystrofie (zie, bijvoorbeeld, MDDGB1, 613155), zelfs mildere ledemaat-gordel spierdystrofie (zie, bijvoorbeeld, MDDGC1, 609308). Het cruciale aspect bij het bepalen van de fenotypische ernst bij patiënten met een dystroglycanopathie is niet noodzakelijk welk gen betrokken is, maar in welke mate de mutatie de glycosylatie van DAG1 beïnvloedt (beoordeeld door Muntoni en Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

Walker-Warburg syndroom was de algemeen gebruikte benaming voor MDDGA, en terecht, aangezien Walker (1942) waarschijnlijk voor het eerst een syndroom van lissencefalie, hydrocephalus, microftalmie en retinale dysplasie meldde. Hoewel anderen, in het bijzonder Krause (1946) en Chemke et al. (1975), reported cases, the writings of Warburg (1971, 1976, 1978) hebben het syndroom bijzonder bekend gemaakt.

WWS wordt ook wel het HARD + / – e-syndroom genoemd, voor hydrocefalie (H), agyrie (A), retinale dysplasie (RD), met of zonder encefalocele (+/-E) (Dobyns et al., 1989).

historisch gezien werden de ernstigste vormen van de dystroglycanopathieën beschreven als het syndroom van Walker-Warburg en spier-oog-hersenziekte; deze aanduidingen zijn hier gehandhaafd wanneer ze in de literatuur werden gebruikt.

vroege beschrijvingen van het syndroom van Walker-Warburg

het eerste geval van het syndroom van Walker-Warburg zou het door Walker (1942) gemelde syndroom zijn en het label lissencefalie (Grieks, ‘smooth brain’) hebben. In een getroffen broer en zus, beide overleden, Pagon et al. (1978) identificeerde abnormale cerebrocorticale cytoarchitectuur zonder organisatie in de gebruikelijke 6 laminaties als de histologische bevinding bij autopsie.

Whitley et al. (1983) rapporteerde 2 gevallen met WWS. In de eerste, hydrocephalus werd antenataal gediagnosticeerd door echografie. Staar en netvliesloslating werden gevonden in microftalmische ogen met normale irides. Het kind stierf op de tiende dag. De hersenen vertoonden een volledig gebrek aan gyrale ontwikkeling en massaal opgezette laterale en derde ventrikels. De microscopische analyse toonde duidelijk ongeorganiseerde cytoarchitectuur met volledig gebrek aan laminering en talrijke glial heterotopias aan. Whitley et al. (1983) 10 gevallen herzien. Occipitale encefalocele was aanwezig in 4. Aqueductal stenose was meestal de oorzaak van de hydrocephalus.

Burton et al. (1987) gemelde getroffen SIB ‘ s met de extra kenmerken van gespleten lip, gespleten gehemelte, en intra-uteriene groeivertraging, bevindingen niet eerder opgemerkt in deze aandoening.

Gershoni-Baruch et al. (1990) rapporteerde 2 SIB ‘ s met het Walker-Warburg syndroom. De zus had aangeboren glaucoom en hydrocephalus; de broer had hydrocephalus, microtia, afwezige gehoorgangen en bleke netvliezen.

Dobyns et al. (1986) benadrukte congenitale spierdystrofie als een kenmerk van het Walker-Warburg syndroom. Op basis van 17 patiënten concludeerden de auteurs dat constante manifestaties type II lissencefalie, retinale afwijkingen en congenitale spierdystrofie omvatten. Leopard spot retinopathie was een nieuw gerapporteerde bevinding.

Towfighi et al. (1984) beschreven 7 kinderen uit 4 families met een malformatiecomplex gekenmerkt door een triade van hersenen, ogen en spierafwijkingen. Ze noemden het entiteit cerebro-oculaire dysplasie / spierdystrofie (COD-MD) syndroom. Heggie et al. (1987) meldde een broer en zus met COD-MD syndroom, elk van hen stierf op de leeftijd van ongeveer 1 jaar. De belangrijkste kenmerken van het centrale zenuwstelsel (CNS) waren cerebrale en cerebellaire agyrie-micropolygyrie, corticale desorganisatie, glial-mesodermale proliferatie binnen de leptomeninges, neuronale heterotopieën, hypoplasie van zenuwbanen en hydrocephalus. Oculaire afwijkingen omvatten microftalmie, cataract, onvolgroeide hoek van de voorste oogkamer, retinale dysplasie met of zonder netvliesloslating, persistent hyperplastisch primair glasvocht, hypoplasie van de oogzenuw en coloboom. Skeletspieren toonden vezel splitsing, variabele vezel grootte, en endomysiale fibrose. Heggie et al. (1987) stelde voor dat het syndroom van COD-MD identiek kan zijn aan het syndroom van Walker-Warburg. Dobyns et al. (1989) suggereerde ook dat het syndroom van Walker-Warburg vergelijkbaar is met, zo niet identiek aan, het cerebro-oculomusculair syndroom (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) rapporteerden 7 patiënten en 8 foetussen uit 8 families die werden geclassificeerd als met WWS, voornamelijk gebaseerd op MRI-onderzoeken. Alle liveborn probands hadden kasseistenen complex; 3 patiënten en 2 foetussen hadden encefaloceles. In 1 familie werden 3 foetussen met hydrocefalie, ernstig geplaveid complex en retinale dysplasie afgebroken na een zwangerschap van 20 tot 27 weken. Bij alle patiënten waren oculaire veranderingen onder meer microftalmie, buftalmie, congenitaal glaucoom, congenitaal cataract, vertroebeling van het hoornvlies, dysgenese van de voorste oogkamer en retinale dysplasie. Serum creatine kinase was verhoogd, en spierbiopten beschikbaar in 3 zuigelingen toonden myopathische veranderingen. Bij 1 patiënt kon de aanwezigheid van een geplaveide cortex niet worden geëvalueerd als gevolg van ernstige hydrocephalus. Andere bevindingen, waaronder vermis hypoplasie, platte pons, cerebellaire hypoplasie en een Dandy-Walker malformatie samen met overlijden in de vroege kindertijd en hoog serumcreatinekinase, werden echter voldoende geacht voor een WWS-diagnose. Van de levendborn kinderen met WWS leefde er 1 op de leeftijd van 6 maanden, 2 overleden op 3 jaar en 4 overleden vóór de leeftijd van 9 maanden.

POMT1-gerelateerd Walker-Warburg syndroom

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) verstrekte follow-up van 1 van de door Cormand et al.gerapporteerde families. (2001), die een homozygote mutatie bleek te hebben in het POMT1 gen (g76r; 607423.0001). De ouders waren neven van Turkse afkomst. Na 3 spontane abortussen werd een man geboren met ernstige hydrocephalus met dilatatie van de derde en vierde ventrikels en minimale corticale ontwikkeling, geen zichtbare gyri, bifid cerebellum en hypoplasie van de vermis en de cerebellaire hemisferen. Hij had ook een cerebellaire cyste. Microftalmie aan de linkerkant en exophthalmie aan de rechterkant werden opgemerkt. De genitaliën waren hypoplastisch. Serum creatine kinase spiegels waren zeer verhoogd bij meer dan 2.000 e / l. de patiënt overleed op de leeftijd van 7 maanden. Een ander getroffen kind, wiens DNA werd gebruikt voor genetische analyse, stierf 15 minuten na de geboorte. Ze had ernstige hydrocefalie, encefalocele en bilaterale gespleten lip.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identificeerde ook een homozygote afkappende POMT1 mutatie (g76r; 607423.0001) bij getroffen personen uit 2 bloedverwante Turkse families eerder gemeld door Cormand et al. (2001). In 1 familie, 3 sibs hadden WWS: een meisje dat stierf op de leeftijd van 3 jaar, en 2 foetussen. Het overleden meisje had geplaveide lissencefalie, microftalmie, buftalmos, megalocornea, glaucoom en retinale dysplasie. Eén foetus had een encefalocele. In de tweede familie, was er 1 getroffen meisje dat stierf op de leeftijd van 2 maanden. Ze had ernstige hydrocephalic ventricular dilatation, hypoplasie van de cerebellaire vermis, cyste vorming in de posterior fossa, en een Dandy-Walker-achtige misvorming. Oogafwijkingen omvatten bilaterale buftalmos, bilateraal glaucoom en hypertelorisme. Serumcreatinekinasespiegels waren significant verhoogd bij alle getroffen patiënten. Andere patiënten met POMT1-gerelateerde WWS hadden vergelijkbare kenmerken, waaronder hydrocephalus, frontale bossing, ventriculomegalie, geplaveide lissencefalie met agyrie en agenese van het corpus callosum, hypoplasie van de cerebellaire vermis, encefalocele en pachygyrie/agyrie. Oculaire bevindingen omvatten microftalmie, buftalmie, retinale dysplasie en lensroaciteiten. Eén kind had microtia. Serumcreatinekinasespiegels waren altijd significant verhoogd.

Kim et al. (2004) meldde een Japanse jongen met het Walker-Warburg syndroom. Prenatale studies toonden een meningoencephalocele. Bij zijn geboorte vertoonde hij hypotonie, hydrocephalus, milde microftalmie en vertroebeling van het hoornvlies. Serumcreatinekinasespiegels waren duidelijk verhoogd. Hij had duidelijk vertraagd mijlpalen, met onvermogen om zijn hoofd te controleren, om te rollen, of zitten. MRI van de hersenen toonde agyrische frontale en temporouccipitale kwabben gemengd met pachygyrische pariëtale cortex, evenals hypoplasie van de hersenstam en cerebellum. Spierbiopsie toonde een duidelijke toename van vetweefsel met bewijs van necrose en regeneratie, hypoglykemie van Alfa-dystroglycan en defecte lamininebinding. Kim et al. (2004) merkte op dat de patiënt uitzonderlijk lange overleving vertoonde voor WWS, tot 3,5 jaar, en dus kon worden beschouwd als een intermediair fenotype tussen WWS en spier-oog-hersenziekte (mddgb1; 613155), maar de aanwezigheid van een meningoencephalocele was meer consistent met WWS. Genetische analyse identificeerde een homozygote deletie in het POMT1 gen (1260delCCT; 607423.0004).

POMT1-gerelateerde spier-oog-hersenziekte

Godfrey et al. (2007) meldde een patiënt met POMT1-gerelateerd MEB. Hoewel de klinische gegevens beperkt waren, had de patiënt prenatale aanvang, verhoogd serumcreatinekinase, contracturen, congenitaal glaucoom, microcefalie en een laag IQ. MRI van de hersenen toonde hydrocephalus, hersenstam betrokkenheid, witte stof afwijkingen, cerebellaire hypoplasie, en cerebellaire cysten. Als onderdeel van een grotere studie met 92 probands met spierdystrofie en bewijs van een dystroglycanopathie, Godfrey et al. (2007) gedefinieerd MEB als aangeboren spierdystrofie met hersenafwijkingen minder ernstig dan die gezien in WWS. MRI-bevindingen bij MEB omvatten pachygyrie met preferentiële frontoparietale betrokkenheid, polymicrogyrie, cerebellaire hypoplasie, cerebellaire dysplasie en frequente afvlakking van de pons en hersenstam. Oogafwijkingen, zoals congenitaal glaucoom, progressieve myopie, retinale atrofie en juveniele staar, werden vaak gezien. Zelden, individuen verwierf het vermogen om te lopen, hoewel dit werd vertraagd, en sommige zeldzame patiënten leerden een paar gesproken woorden. De auteurs merkten fenotypische overlapping op tussen MEB en Fukuyama congenitale spierdystrofie (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) gemeld 2 Italiaanse patiënten met POMT1-gerelateerde MEB. Hoewel de klinische gegevens beperkt waren, hadden de patiënten microcefalie, mentale retardatie en verhoogd serumcreatinekinase, en bereikten ze alleen zittende patiënten. Eén patiënt had ook bijziendheid en epileptische aanvallen. Mercuri et al. (2009) definieerde de hersenbevindingen van MEB als Inclusief pachygyrie met preferentiële frontopariëtale betrokkenheid, polymicrogyrie, cerebellaire hypoplasie of dysplasie, en afvlakking van de pons en hersenstam, geassocieerd met oogafwijkingen.

Crowe et al. (1985) maakte de diagnose van Warburg syndroom op basis van fysieke kenmerken en autopsie bevindingen: congenitale hydrocephalus, bilaterale microftalmos, ernstige ontwikkelingsachterstand, en meerdere hersenafwijkingen. Dobyns et al. (1989) onderzocht de diagnostische criteria voor het Walker-Warburg syndroom op basis van 21 van hun eigen patiënten en nog eens 42 patiënten uit de literatuur. Alle patiënten die werden onderzocht op type II lissencefalie, cerebellaire misvorming, retinale misvorming en congenitale spierdystrofie vertoonden deze afwijkingen. Twee andere afwijkingen, dilatatie van de cerebrale ventrikels met of zonder hydrocephalus en misvorming van de voorste oogkamer, waren nuttig maar niet noodzakelijk diagnostische criteria.

Greenberg et al. (1992) rapporteerde dat het syndroom van Walker-Warburg een vals-positieve test voor Duchenne spierdystrofie (DMD; 310200)/Becker spierdystrofie (BMD; 300376) op toediening van de neonatale test van gedroogde filtreerpapier bloedvlekken kan geven om creatine kinase te controleren. Deze ervaring benadrukte het belang van het vinden van myopathie bij dit syndroom.

prenatale diagnose

door middel van echografie, Crowe et al. (1985) prenataal gediagnosticeerd WWS in een volgende zwangerschap. Farrell et al. (1987) maakte de prenatale ultrasonografische diagnose van dit syndroom in een familie waarvan niet bekend is dat het risico op het hebben van een aangetast kind: echografie op 28 weken suggereerde foetale hydrocephalus; op 30 weken, duidelijke dilatatie van zowel laterale ventrikels en een kleine encefalocele werden aangetoond, evenals abnormaliteit van de posterior fossa; op 35 weken, retinale afwijkingen werden aangetoond. Prenatale ultrasonografische bevindingen van hydrocephalus en occipitale encefalocele waren aanwezig bij een tweede aangetaste foetus na 18 weken zwangerschap.

Rodgers et al. (1994) rapporteerde 3 getroffen SIB ‘ s waarvan de ouders achterneven waren nadat ze verwijderd waren. Prenatale diagnose werd gesteld in de 2 laatstgeboren SIB ‘ s. In de eerste sib toonden klinische en beeldvormende studies hydrocephalus, microftalmie van het linkeroog, corneale troebelheid van het rechteroog, Dandy-Walker misvorming, ernstige hypoplasie of afwezigheid van de cerebellaire vermis en ernstige hypotonie aan. De tweede aangetaste foetus werd gediagnosticeerd bij 20 weken zwangerschap door het vinden van hydrocephalus. In de derde getroffen foetus, hydrocephalus, cerebellaire cyste, en een kleine occipitale meningocele werden gedetecteerd door echografie op 19 weken van de zwangerschap. Type II lissencefalie werd aangetoond bij autopsie.

door prenatale echografie, Chitayat et al. (1995) gedetecteerd hydrocephalus en retinale nonattachment consistent met Walker-Warburg syndroom bij 37 weken zwangerschap. Chitayat et al. (1995) voorzien van een tabel van aandoeningen geassocieerd met congenitale niet-attachment/loslating van het netvlies.

Gasser et al. (1998)maakte de prenatale diagnose van Walker-Warburg syndroom in 3 sibs. In elk van 3 opeenvolgende zwangerschappen, werd de foetus gevonden om hydrocephalus door echografie te hebben. Autopsie van het tweede kind, een man, toonde verwijde ventrikels, dunne cortex, en type II lissencefalie met microscopisch bewijs van chaotische architectuur. Oogonderzoek toonde retinale dysplasie. Er was geen aantoonbare spierverandering. Een derde foetus, een vrouwtje, bleek na 13 weken zwangerschap hydrocefalie te hebben. Beëindiging van de zwangerschap werd uitgevoerd op 20 weken, en autopsie toonde hersenen, oog, en spier bevindingen vergelijkbaar met die van het vorige geval. Daarnaast werden cystische veranderingen en stenose van de pyeloureterale kruising gevonden in de rechternier. Hoewel spierdystrofie een extra afwijking is in postnatale gevallen, moet een gebrek aan aantoonbare spierveranderingen in de foetale periode worden benadrukt.

het eerste familiale voorkomen van WWS werd gemeld door Chemke et al. (1975); 3 van de 7 nakomelingen van achterneef-ouders werden aangetast, wat wijst op autosomaal recessieve overerving. Warburg (1976) vond rapporten van 15 gevallen van de associatie tussen hydrocefalie en congenitale netvliesloslating, en she (Warburg, 1978) merkte deze associatie op bij de zoon van de achterneef-ouders. Warburg (1976, 1978) stelde dus autosomaal recessieve overerving voor.

Pagon et al. (1978) rapporteerde een getroffen broer en zus met WWS, en Ayme en Mattei (1983) rapporteerde 2 getroffen SIB ‘ s.

door onderzoek van 17 patiënten, Dobyns et al. (1986) vond ouderlijke verwantschap in 1 geval evenals 6 getroffen SIB ’s Onder de 19 Totale SIB’ s van de probands. De auteurs concludeerden dat hun bevindingen recessieve overerving van WWS ondersteunden.

door genomewide linkage analysis van 15 bloedverwantschapsfamilies. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) vond dat 5 homozygositeit voor tellers, zoals d9s64, bij de plaats POMT1 op chromosoom 9q34 toonde. Verdere studies op de resterende 10 families wezen op het bestaan van ten minste 3 verschillende WWS loci, wat wijst op genetische heterogeniteit.

genetische heterogeniteit

Currier et al. (2005) uitgesloten mutaties in het POMT1 gen als de oorzaak van WWS bij 28 van de 30 niet-verwante patiënten van verschillende etnische en geografische oorsprong. De verbinding met de pomt1 locus werd uitgesloten in 6 bloedverwantschapsfamilies, wat wijst op genetische heterogeniteit.

Gelot et al. (1995) rapporteerde gedetailleerde neuropathologische studies van 5 ongerelateerde gevallen van geplaveide lissencefalie (type II) van 3 foetussen en 2 zuigelingen in een poging om het ontwikkelingsverloop van de cerebrale laesies te bepalen. De auteurs geloofden dat alle kenmerken gerelateerd konden zijn aan een primitieve meningeale pathologie, een type neurocristopathie. Zij vonden bewijs voor 2 verschillende ontwikkelingsgebeurtenissen: ten eerste, een vroege verstoring in cortexvorming als gevolg van een wanorde van radiale migratie en van verstoring van de Piale barrière; en ten tweede, een latere verstoring van de organisatie van het cerebrale oppervlak. Spierpathologie werd in geen van deze 5 gevallen onderzocht en de ogen werden in slechts 1 gevallen onderzocht, waarbij er aanwijzingen waren voor microftalmie en afwijkingen in de voorste oogkamer.

Voit et al. (1995) aangetoond behouden merosine m keten (zie LAMA2, 156225) expressie in skelet spier monsters van 5 patiënten met Walker-Warburg syndroom. Dit behoud onderscheidde Walker-Warburg syndroom van congenitale spierdystrofie met centrale hypomyelinisatie (MDC1A; 607855) waarin merosine volledig afwezig is. In 2 niet-verwante kinderen met WWS, Wewer et al. (1995) vond verminderde expressie van laminine-2 in skeletspiermembranen, met normale expressie in gladde spieren en perifere zenuw. Zij vonden ook ernstig verminderde alpha — sarcoglycan (SGCA; 600119) immunoreactiviteit. Beide tekortkomingen werden als secundair beschouwd. In een overzicht merkten Muntoni en Voit (2004) op dat dystroglycan een belangrijk structureel eiwit is dat cellen verbindt met de extracellulaire matrix en een essentieel onderdeel is van het keldermembraan. Hypoglykemie van Alfa-dystroglycan resulteert in de verstoring van het dystrofine (DMD; 300377)-glycoproteïnecomplex in skeletspieren en kan gliale en neuronale interacties verstoren, resulterend in abnormale migratie van neuronen in de hersenen.

door kandidaat-genanalyse in combinatie met homozygositeit in 15 verwantschapsfamilies met WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identificeerde homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het POMT1 gen in 6 van de 30 probands (zie bijvoorbeeld 607423.0001-607423.0003). Drie van de families waren gemeld door Cormand et al. (2001). Immunohistochemische analyse van spierweefsel van patiënten met POMT1-mutaties bevestigde het o-mannosylatiedefect, beoordeeld op basis van de afwezigheid van glycosylatie van DAG1. De bevindingen suggereerden dat mutaties in het POMT1 gen ongeveer 20% van de gevallen van WWS voor hun rekening nemen.

bij een Japanse jongen met het syndroom van Walker-Warburg, Kim et al. (2004) identificeerde een homozygote 3-bp deletie in het POMT1 gen (607423.0004).

Currier et al. (2005) identificeerde heterozygote POMT1 mutaties bij 2 van de 30 niet-gerelateerde patiënten met WWS, maar een tweede POMT1 mutatie werd bij geen van beide patiënten geïdentificeerd. De auteurs concludeerden dat mutaties in het POMT1-gen een ongewone oorzaak van WWS zijn, die slechts in 7% van hun patiëntsteekproef worden geïdentificeerd.

in een grote studie met 92 probands met spierdystrofie en bewijs van een dystroglycanopathie, Godfrey et al. (2007) vond dat 1 patiënt met een MEB-achtig fenotype een homozygote 2-bp deletie in het POMT1 gen had (2179delTC; 607423.0015).

in een grote studie met 81 Italiaanse patiënten met een dystroglycanopathie, Mercuri et al. (2009) vond dat 2 met MEB mutaties hadden in het POMT1 gen (607423.0016-607423.0018).

Williams et al. (1984) meldde een getroffen broer en zus die overleden op postnatale dag 53 en in de derde maand. Histologische studies toonden een myopathie, en hersenbevindingen suggereerden een scleroserende meningoencephalitis actief door het tweede en derde trimester. Inderdaad, de auteurs voorkeur aan een niet-genetische oorzaak, dat wil zeggen, ‘ een verworven agent…transplactaal overgedragen door opeenvolgende zwangerschappen.”

Karadeniz et al. (2002) rapporteerde een zuigeling die klinische symptomen van Walker-Warburg syndroom had, met inbegrip van congenitale spierdystrofie, lissencefalie, ventriculaire dilatatie en hydrocephalus, hypoplasie van cerebellaire vermis, bilaterale megalocornea en optische atrofie met buftalmos, en corneale vertroebeling. Een ogenschijnlijk evenwichtige De novo reciproke translocatie, t (5; 6) (q35;q21), werd gedetecteerd. Omdat het syndroom van Walker-Warburg echter een recessieve aandoening is, zou het nodig zijn om een aparte mutatie op het andere allel te hebben als het gen voor deze aandoening zich op 1 van de 2 breekpunten bevindt. De auteurs wezen erop dat laminineketen alfa-4 (LAMA4; 600133) zich op 6q21 bevindt.