rol van oestrogeen in schildklierfunctie en Groeiregulatie

Abstract

schildklieraandoeningen komen vaker voor bij vrouwen, met name tussen de puberteit en de menopauze. Het is algemeen bekend dat oestrogeen (E) indirecte effecten heeft op de schildklier economie. De directe effecten van dit steroïdhormoon op schildkliercellen zijn recenter beschreven; het doel van dit artikel was dus om de bewijzen van deze effecten op de schildklierfunctie en de groeiregulatie, en zijn mechanismen te herzien. De expressie en verhoudingen van de twee e-receptoren, α En β, die de genomische effecten van E op normaal en abnormaal schildklierweefsel bemiddelen, werden ook beoordeeld, evenals niet-genomische, verschillende moleculaire routes. Verscheidene bewijzen steunen de hypothese dat E een directe rol in schildklier folliculaire cellen heeft; het begrijpen van zijn invloed op de groei en de functie van de schildklier in normale en abnormale voorwaarden kan potentieel nieuwe doelstellingen voor de behandeling van schildklierziekten verstrekken.

1. Inleiding

schildklieraandoeningen komen vaker voor bij vrouwen , met name tussen de puberteit en de menopauze, en vrouwen zijn gevoeliger voor het struma-effect van jodiumdeficiëntie . Carcinomen van de schildklier komen drie keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen, en de piekpercentages komen eerder voor bij vrouwen . Deze epidemiologische gegevens suggereren een rol van oestrogeen in de pathogenese van schildklierziekten.

oestrogeen heeft een bekend indirect effect op de schildkliereconomie, waardoor de thyroxinebindende globuline toeneemt , en de behoefte aan schildklierhormoon bij hypothyreoïdvrouwen . De directe effecten van oestrogeen op schildkliercellen zijn meer recent beschreven , dus het doel van dit document was om de bewijzen van deze effecten op schildklierfunctie en groeiregulatie, en de mechanismen ervan te herzien.

2. Oestrogeen en zijn receptoren

17-β-estradiol (E2) is een lipofiel hormoon met een laag moleculair gewicht dat van nature voorkomt. Het cellulaire signaleren van oestrogeen wordt bemiddeld klassiek op de band op twee oplosbare intracellular nucleaire receptoren, alpha van de oestrogeenreceptor (ER), en bèta van ER . Isoform β is kleiner dan isoform α, en de DNA-bindende domeinen van beide subtypes zijn hoogst behouden. Na band van E2, vormt ER een stabiel dimeer dat met specifieke opeenvolgingen genoemd de elementen van de oestrogeenrespons (EREs) in wisselwerking staat om de transcriptie van doelgenen in werking te stellen. Ligand-gebonden ERs kunnen ook met andere complexen van transcriptiefactoren in wisselwerking staan en transcriptie van genen beïnvloeden die geen EREs hebben. Derde en vierde mechanismen van ers regulerende maatregelen zijn, respectievelijk, niet-genomisch en de ligand onafhankelijke weg. Een verscheidenheid van snelle signalerende gebeurtenissen zoals activering van kinasen en fosfatasen en verhogingen van ionenfluxen over membranen is beschreven. Deze en andere aspecten van signalering en doelstellingen van ERs zijn onlangs herzien .

onlangs werd een transmembrane intracellular nonclassical ER mediating rapid cell signaling beschreven, een G protein-coupled receptor (GPCR), genaamd GPR30 .

2.1. Expressie van ERs in humaan schildklierweefsel

Klassiek is de aanwezigheid van ers fundamenteel voor een directe werking van oestrogeen in een bepaalde cel. ER is beschreven in zowel neoplastische als niet-neoplastische menselijke schildklierweefsels, maar de resultaten zijn disharmonisch. De immunohistochemische Analyses, met monoclonal antilichamen, zijn de het meest meestal gebruikte methodes voor het vestigen van receptorstatus. Zoals in Tabel 1 kan worden gezien, hebben sommige studies ER-positiviteit in normaal en abnormaal schildklierweefsel gevonden, terwijl andere Geen er-eiwit in enig onderzocht weefsel hebben gedetecteerd. Deze discrepantie kan te wijten zijn aan methodologische problemen; de ontwikkeling van monoclonal antilichamen tegen ER met hoge gevoeligheid en specificiteit, en andere factoren zoals weefselfixatie, weefselverwerking, interpretatie van immunohistochemistry, en cutoffs voor positieve resultaten, kon tot de gevoeligheid van de gebruikte technieken hebben bijgedragen .

2.2. Expressie van ERa en ERß in humaan schildklierweefsel

er expressie in humane schildklier werd voor het eerst gemeld in 1981 . ERa werd voor het eerst beschreven in 1973 , en ERß werd geïdentificeerd in 1996 , dus alleen vanaf dit moment was het mogelijk om de relatie tussen isovormen van ers in schildklierweefsel te evalueren. Een belangrijke rol van verschillende patronen van distributie en expressie van subtypes ERs in schildkliercarcinoom is voorgesteld: oestrogeen binding aan ERa zou celproliferatie en groei te bevorderen, en, in tegenstelling, ERß zou bevorderen apoptotische acties en andere onderdrukkende functies in schildklier tumoren, zoals beoordeeld door Chen et al. . Dan, ERa : ERß ratio kan een rol spelen in de pathofysiologie van schildklierkanker, vergelijkbaar met die gepostuleerd voor borstkanker .

bij gedifferentieerde folliculaire tumoren van de schildklier is de expressie van ERa geassocieerd met goed gedifferentieerde tumoren en een verminderde incidentie van recidief van de ziekte . ERa eiwit en ERa mRNA worden uitgedrukt in normale en neoplastische folliculaire cellen van de schildklier. Ook werd de uitdrukking van ERa en ERß gedetecteerd in menselijke medullaire schildklierkanker met een verhoogde Verhouding van ERa/ERß, wat een mogelijke rol in tumorgroei en progressie suggereert. In enkele studies werden ERa-en ERß-expressie in normaal en abnormaal schildklierweefsel geëvalueerd, zoals weergegeven in Tabel 2.

de effecten van de agonisten van ERA en erß, respectievelijk propyl-pyrazool-triol (PPT) en diarylpropionitril (DPN), in de proliferatie van schildklierkanker cellijnen zijn onderzocht: PPT had een stimulerend effect, terwijl remming van proliferatie en DNA-fragmentatie werden waargenomen na DPN . In dezelfde studie, kleine interferentie ribonucleïnezuur (siRNA) blokkeren ERa of ERß aangetoond dat knockdown van het ERa verzwakte E2-gemedieerde B-cellymfoom 2 (Bcl-2) expressie, een belangrijke antiapoptotische eiwit, terwijl knockdown van de ERß verbeterde E2-geïnduceerde Bcl-2 expressie .

2.3. Expressie van GPR30 in Schildkliercellijnen

groeiend bewijs suggereert dat oestrogenen ook niet-genomische gebeurtenissen kunnen veroorzaken die gemedieerd worden door GPR30 . Vivacqua en collega ‘ s analyseerden de effecten van E2 en het fyto-oestrogeen genistein in menselijke folliculaire schildkliercarcinoom cellijnen, WRO en FRO, en ARO, een menselijke anaplastische schildkliercarcinoom cellijn . Beide hormonen bevorderden in vitro proliferatie van deze cellijnen door de gpr30 en mitogen-geactiveerde eiwitkinase signalerende cascade . In ander humaan goedaardig en maligne schildklierweefsel is de expressie van GPR30 niet onderzocht.

3. Respons op E2-stimulatie in Vitro

3.1. Proliferatie

op basis van deze onderzoeken verhoogt E2 de proliferatie van schildkliercellen.

3.2. ER-afhankelijke effecten op Schildklierdifferentiatieproteïnen

in enkele studies werd het E2-effect op gentranscriptie van differentiatieproteïnen in schildkliercellen geëvalueerd. In Fischer rat afgeleide schildkliercellijn, FRTL-5, E2 behandeling verminderde de natrium-jodide symporter (NIS) genexpressie , en de jodide opname . E2 verhoogde de expressie van het thyroglobulinegen in suspensieculturen van menselijke schildklierfollikels van adenoom en carcinoom . Deze gegevens zijn weergegeven in Tabel 3. De tegengestelde effecten van E2 op de NIS-genexpressie en de opname van jodide, in FRTL-5-cellen, en de thyroglobuline-genexpressie, in de suspensiecultuur van schildkliercellen, kunnen het gevolg zijn van de verschillende bestudeerde systemen; het kan niet worden uitgesloten dat estradiol deze genen beïnvloedt via verschillende intracellulaire routes. Deze resultaten, samen met de toename van celgroei veroorzaakt door oestrogeen, zouden dit hormoon in de pathogenese van struma en schildkliercarcinoom kunnen impliceren; niettemin, aangezien slechts één studie het effect van oestrogeen op schildklier gedifferentieerde proteã nen in menselijk schildklierweefsel evalueerde, zouden meer studies moeten worden gedaan om de rol van oestrogeen in schildklier gedifferentieerde eiwituitdrukking beter te begrijpen.

3.3. Niet-genomische effecten van E2

sommige van de effecten van E2 in de proliferatie van schildkliercellen worden gemedieerd door de activering van signaaltransducerende routes, zoals weergegeven in Tabel 4. E2 kan activering van fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) en phosphorylation van extracellulair signaal-geregeld kinase 1/2 (ERK1/2) in folliculaire schildkliercarcinoomcellen veroorzaken, hoofdzakelijk toe te schrijven aan interactie via membraan-geassocieerde ER . PI3K en Erk1 / 2 het signaleren kunnen een kritieke rol in het verhinderen van apoptosis en het veroorzaken van de vooruitgang van de celcyclus door inductie van zeer belangrijke genenuitdrukking spelen .

de uitdrukking van vroege reactiegenen en regelgevende genen van de celcyclus zijn noodzakelijk voor proliferatie van cellen. Aangezien E2 is aangetoond om de groei van schildkliercellen te bevorderen, is het belangrijk om de uitdrukking van zeer belangrijke cel-cyclusgenen zoals cyclin D1 na stimulatie met E2 te bestuderen. Cyclin D1 regelt de cyclus van de celprogressie die G1 aan s faseovergang vergemakkelijken en heeft ook een oestrogeen-ontvankelijk regelgevend gebied , dat waarschijnlijk verschillend van canonical EREs is. De overexpressie van cyclin D1 in schildkliermalignancies is gemeld , bovendien, is zijn uitdrukking geassocieerd met een agressief gedrag in papillaire schildklier microcarcinomas, omdat meer dan 90% van het metastaseren microcarcinomas cyclin D1 uitdrukte .

E2 verhoogde significant de expressie van cycline D1 in een humane schildkliercarcinoomcellijn zonder endogene TSH receptor (HTC-TSHr cellen), en in een schildklierkanker cellijn van Hurthle cell origin (XTC-133), die werd afgeschaft door PD.098059 dat blokkeerde G0 / G1 naar s fasen . E2 upregulated cyclins A en D1, evenals de proto-oncogene C-fos, in Wro, FRO, en Aro cellen . Cyclin D1 werd ook getoond om upregulated door E2 in KAT5, een papillaire de cellijn van de schildklierkanker, en WRO cellen te zijn .

samen zijn deze resultaten zeer overtuigend en wijzen op een vermogen van E2 om genen te reguleren die de progressie van de celcyclus in schildkliercellen beïnvloeden, en mogelijk bijdragen aan de pathogenese van schildklierkanker of schildklierhyperplasie.

4. Conclusies

er zijn aanwijzingen dat oestrogeen directe werking kan hebben in menselijke schildkliercellen door ER-afhankelijke mechanismen of niet, door modulerende proliferatie en functie. Verschillende patronen van distributie, expressie, en verhoudingen van ERa en ERß kunnen een rol hebben in de proliferatie van schildklierkanker cellen, evenals in de uitkomst van schildklierkanker. Het bestuderen van oestrogeengevolgen op schildkliercellen is een potentieel hulpmiddel om de pathogenese van schildklierziekten beter te begrijpen, en om doelstellingen aan zijn behandeling te ontwikkelen. Verder onderzoek naar de invloed van E2 op de groei en functie van de schildklier is nodig, bij voorkeur in de primaire cultuur van normale en abnormale menselijke schildkliercellen.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn.