twee verschillende Pathways tot ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom van de Vulva

Abstract

plaveiselcelcarcinoom (SCC) is verantwoordelijk voor ongeveer 95% van de maligne tumoren van de vaginale vulva en wordt meestal aangetroffen bij oudere vrouwen. Het toekomstige aantal patiënten met vulvar SCC zal naar verwachting stijgen, voornamelijk vanwege de proportionele toename van de gemiddelde leeftijd van de algemene bevolking. Er zijn twee verschillende routes uitgezet voor vulvar SCC. De eerste route wordt veroorzaakt door infectie met een hoog risico-type humaan Papillomavirus (HPV). De integratie van HPV DNA in het gastheergenoom leidt tot de ontwikkeling van een typische vulvar intraepithelial neoplasia (VIN), vergezeld van overexpressie van en . Deze laesie vormt vervolgens een wratachtig-of basaloid-type SCC. Het HPV-vaccin is een veelbelovend nieuw instrument voor de preventie van dit HPV-gerelateerde SCC van de vulva. De tweede route is HPV-onafhankelijk. Keratiniserend SCC ontwikkelt zich binnen een achtergrond van lichen sclerosus (LS) door middel van een gedifferentieerd VIN. Het heeft een verschillende reeks genetische veranderingen dan die in de eerste weg, met inbegrip van p53 veranderingen, allelic onevenwichtigheden (AI), en microsatellite instabiliteit (MSI). Verder klinisch en fundamenteel onderzoek is nog steeds nodig om vulvar SCC te begrijpen en te voorkomen. Capsule. Twee route voor pathogenese van plaveiselcelcarcinoom van de waarde worden beoordeeld.

1. Inleiding

plaveiselcelcarcinoom (SCC) is verantwoordelijk voor slechts 5% van de maligne tumoren van de vrouwelijke geslachtsorganen, maar vertegenwoordigt 95% van de vaginale vulvaire tumoren . De incidentie van kwaadaardige vulvaire tumoren in de Verenigde Staten is 1,5 per 100.000 vrouwen per jaar, en deze incidentie neemt toe met de leeftijd. De gemiddelde leeftijd bij de diagnose is in de 7e tot 8e decennia van het leven, met een toekomstige stijging van absolute aantallen vulvar SCC verwacht, voornamelijk als gevolg van de proportionele toename van de gemiddelde leeftijd van de algemene bevolking .

twee verschillende types vulvaire SCC zijn afgebakend, elk met hun eigen precursoren. Het eerste type wordt geassocieerd met een infectie met een van de hoog-risico soorten humaan papillomavirussen (HPV), en het treft voornamelijk jongere vrouwen. Het andere type wordt geassocieerd met een lichen sclerosus (LS) aandoening, en het komt voornamelijk voor bij oudere patiënten onafhankelijk van HPV-infectie . Hoewel de pathogenese van vulvar SCC is onderzocht, is het niet zo goed gedocumenteerd als de pathogenese van de meer voorkomende cervicale SCC.

we geven hier een overzicht, gericht op de moleculaire gebeurtenissen van deze twee verschillende HPV-geassocieerde en onafhankelijke routes voor de ontwikkeling van vulvar SCC.

2. Klinische en pathologische kenmerken van SCC en zijn precursoren

2.1. SCC

vulvar SCC is verantwoordelijk voor 90% van de vulvar kankers en 5% van de gynaecologische kankers. Patiënten vertonen gewoonlijk een vulvaire massa, die jeukend of pijnlijk kan zijn of geassocieerd kan zijn met bloedingen, en soms met een lies. Klinische factoren die ongunstige prognostische significantie hebben omvatten verhoogd Stadium, hogere leeftijd, roken, en vaste of ulcereerde lies knopen .

de drie belangrijkste histologische subtypes van vulvar SCC zijn: wrattig, basaloid en keratiniserend (Tabel 1 en Figuur 1). Het overheersende type, keratinizing, is verantwoordelijk voor 65% -80% van vulvaire SCCs; de basaloã de en wrattige types van SCC zijn verantwoordelijk voor de resterende 20% -35%. Het keratiniserende type komt gewoonlijk in postmenopausal vrouwen voor; de wrat / basaloid types neigen om vaker in premenopausal of perimenopausal vrouwen voor te komen. Het keratiniserende type wordt gewoonlijk gevormd door goed, of matig gedifferentieerde cellen met een afwezigheid van koilocytose. Er zijn meestal één of meer aangrenzende epitheliale laesies, waaronder LS, plaveiselcelhyperplasie (SCH) en gedifferentieerde vulvaire intraepitheliale neoplasie (VIN), die elk verder zullen worden beschreven in de volgende secties.

de wrattige of basaloid types van SCC vaak begeleiden een normaal-type VIN. Het basaloid type groeit typisch in banden, bladen, of nesten binnen een desmoplastic stroma, en focale cytoplasmic rijping en keratinization kunnen worden waargenomen. Het wrattige type vertoont invasie als bolvormige of onregelmatige gekartelde nesten, vaak met prominente keratinisatie. De koilocytotische tumorcellen hebben pleomorfe aan bizarre, vaak veelvoudige, kernen met onregelmatige contouren die van hyperchromatic variëren en Krimpen aan die met samengeklonterd of besmeurd chromatin.

andere histologische subtypes zijn wrattig carcinoom, reuscelcarcinoom en acantholytische plaveiselcelcarcinoom. Verrucous carcinoom is hoogst gedifferentieerd plaveiselcarcinoom dat een verrucous patroon heeft en met een het duwen grens in de vorm van bolvormige haringen van neoplastic cellen binnenvalt. Plaveiselcelcarcinoom met tumor reuzencellen is een variant van SCC gekenmerkt door multinucleated tumor reuzencellen, grote kernen met prominente kernen, en prominent eosinofiel cytoplasma. Deze variant is relatief zeldzaam en wordt geassocieerd met een slechte prognose. Het acantholytic plaveiselcelcarcinoom vormt afgeronde ruimten, of pseudoacini, die met één enkele laag van plaveiselcellen worden gevoerd. Dyskeratotische en acantholytische cellen zijn soms aanwezig in het centrale lumen .

2.2. VIN

verschillende termen zijn gebruikt om de precursoren van vulvar SCC te definiëren. Bowen eerst gemeld op deze plaveiselachtige intraepithelial laesies in 1912, en zij worden nu algemeen aangeduid als de ziekte van Bowen; sindsdien, een groot aantal klinische en histopathologische termen zijn aangewend om deze vulvar precancerous laesies te beschrijven . De International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) vereenvoudigde de terminologie voor carcinoma in situ en vulvar atypia in 1976; in 1986 namen ze de enige term van VIN en een 3-grade VIN-systeem op basis van de terminologie van cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) . In VIN 1 was rijping aanwezig in de bovenste twee derde van het epitheel. In VIN 2, impliceert dysplasia lagere twee derde van het epitheel, en in VIN 3, strekt dysplasia zich in het bovenste derde uit . De termen warty, basaloid, en gedifferentieerd (simplex) worden gebruikt op dezelfde manier als voor cervicale SCC.

de meest recente classificaties zijn weergegeven in Tabel 2. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) classificeert VIN volgens het 3-grade systeem voor zowel de wrat/basaloid types als het simplex type . In 2004, ISSVD wijzigde hun vin terminologie en stelde een 2-tier Classificatie voor: Vin gebruikelijk type en VIN gedifferentieerd type. Bovendien besloten ze de term VIN 1 af te schaffen. De term VIN wordt nu alleen toegepast op de histologisch hoogwaardige plaveiselletsels die de vroegere VIN 2 en VIN 3 of gedifferentieerde VIN waren . Deze revisie werd gemaakt op basis van de observatie dat er geen bewijs was dat de morfologische spectrums van VIN 1, 2 en 3 een biologisch continuüm weerspiegelen noch dat VIN 1 een kankervoorloperster was . In 2005, Medeiros et al. stelde een Bethesda-achtig beoordelingssysteem voor van laaggradige vulvaire intra-epitheliale laesies (laaggradige VILs) en hooggradige vulvaire intra-epitheliale laesies (hooggradige VILs) . Laaggradige vil ‘ s komen overeen met laesies geassocieerd met HPV-infecties met een laag risico. Condyloma acuminatum en discrete verhoogde laesies met minimale atypie en zonder de kenmerken van dermatose (VIN 1) werden gecategoriseerd in low-grade VIL .

een systematische beoordeling van de progressie van VIN 3 naar invasieve SCC, na verschillende klinische behandelingen, werd gemeld op 3,3% . Negen procent van de 88 onbehandelde patiënten ontwikkelden zich tot SCC gedurende 12 tot 96 maanden. Volledige regressie van de gebruikelijke vin 3-laesies werd waargenomen bij 1,2% van de 3322 patiënten, meestal tijdens de eerste 10 maanden na de diagnose, waarvan 41% remissie gerelateerd was aan zwangerschap. Een andere studie toonde aan dat het totale percentage gedifferentieerde vin laesies met daaropvolgende diagnose van SCC 32,8% was, en dat van gebruikelijke type VIN 5,7% . De mediane tijd voor progressie van gebruikelijke type VIN aan SCC was 41,4 maanden terwijl die van gedifferentieerde VIN aan SCC beduidend korter was: 22,8 maanden (). Een ander onderzoek toonde aan dat de gemiddelde tijd tussen de incidentie van HPV–infectie en de ontwikkeling van VIN 1-3 18,5 maanden was (95% betrouwbaarheidsinterval, 13,4-23,6) .

de typische presentatie van gebruikelijke VIN is een pruritische, branderige of asymptomatische, witte, rode of gepigmenteerde laesie. De incidentie van deze vorm van VIN is bijna verdubbeld in de afgelopen decennia, met een aanzienlijke toename van jongere vrouwen. De letsels van gedifferentieerde VIN variëren gewoonlijk van 0,5 tot 3,5 cm, die als enige of veelvoudige grijs-witte gebieden met een ruw oppervlak of slecht-gedefinieerde witte plaques of knobbeltjes verschijnen. De laesies komen meestal voor bij postmenopauzale vrouwen .

2.3. LS

LS loopt een relapsing-en remitting-verloop en vertoont symptomen zoals pruritus, pijn, branderig gevoel en irritatie. Typisch, de letsels zijn witte plaques en papules, vaak met gebieden van erythema hyperkeratosis, bleekheid, en ulcus .

de histologische kenmerken van lichen sclerosus (LS) omvatten een verdunde epidermis met verlies van normale rete pegs, vacuolaire veranderingen in de basale laag en een gebrek aan melanocyten, en bovendien een brede band homogeen collageen onder de dermatoepidermale verbinding en een bandachtig lymfocytisch infiltraat Onder het gehomogeniseerde gebied (figuur 1). De dermis vertoont vaak variabele graden van oedeem .

LS treft het meest het anogenitale gebied (85% tot 98%), waarbij extragenitale laesies optreden bij 15% tot 20% van de patiënten . LS komt op alle leeftijden voor; het heeft echter een bimodale piek van incidentie bij prepuberale meisjes en postmenopauzale vrouwen . Volgens een eerder onderzoek lijdt 1 op de 30 oudere vrouwen aan LS . Als associatie van LS met auto-immuunziekten is aangetoond. Volgens eerdere studies heeft ongeveer 30% van de patiënten een actieve auto-immuunziekte en werden bij ongeveer de helft van het serum van de LS-patiënten auto-antilichamen gevonden . LS wordt geacht voor te komen op plaatsen van gewonde huid bij vrouwen met het gevoelige immunofenotype die krabben in het gebied als gevolg van genitale irritatie .

het risico op ontwikkeling van vulvar SCC bij vrouwen met LS bleek 4% tot 5% te zijn . In een eerder onderzoek werd ook geschat dat de frequentie van SCC in LS 4,5% bedroeg met een interval van ongeveer 10 jaar (1,67 tot 12,5 jaar) na diagnose van LS zonder SCC .

3. Mechanismen van carcinogenese

3.1. HPV-gerelateerde carcinogenese

twee verschillende routes, HPV-gerelateerde en HPV-onafhankelijke, werden voorgesteld voor vulvaire carcinogenese (Figuur 2). Warty / basaloid type SCC ontwikkelt zich door gebruikelijke (warty/basaloid) type VIN veroorzaakt door infectie met hoog risico Type HPVs, voornamelijk HPV16 en 18 . Gebruikelijke type VIN-laesies worden waargenomen naast meer dan 10% -67% van de vulvaire SCC-laesies . Uit een eerder onderzoek bleek dat 69% tot 100% van wratachtig / basaloid type SCC positief was voor HPV ‘ s met een hoog risico . In 84% van de 45 gebruikelijke VIN-gevallen werden HPV ‘ s met een hoog risico gedetecteerd . Zevenentachtig procent (13 van 15) van de gebruikelijke hoog-risico type HPV-positieve VIN laesies werden getoond om zowel p14 (een cel-cyclus regulator die p53 activering bemiddelt) als p16 (een cyclin-afhankelijke kinaseremmer) uit te drukken . Hoevenaars toonde aan dat alle 38 gebruikelijke vin-laesies positieve immunohistochemische kleuring vertoonden en dat in al deze gevallen een hoge mib1-index werd waargenomen. Er werd geen expressie van p53 en p16 gevonden in het normale epitheel van de vulva . Tot nu toe is echter weinig gevonden over het mechanisme van versterkte expressie van P14 en p16 in de carcinogenese van vulvar SCC.

Figuur 2

pathogenese van plaveiselcelcarcinoom van de vulva. (Verschillende routes voor carcinogenese van keratiniserende en wrattige/basaloã de types van vulvaire SCC van normaal epitheel door precursor laesies worden aangetoond.)

de HPV virale genproducten E6 en E7 interageren met p53-en Rb-eiwitten van de gastheercel, wat respectievelijk resulteert in p53-disfunctie en inactivatie van Rb. Bij cervicale carcinogenese veroorzaakt door hoogrisicotype HPV-infectie, remt E7 Rb, resulterend in de afgifte van actieve gastheer E2F-1, die gastheer p14 positief reguleert. E6 remt p53-functie door met E6-AP ubiquitin ligase te binden, en leidt tot P14 upregulation via p53 degradatie door negatief terugkoppelmechanisme . De functionele inactivatie van RB door E7 proteã ne leidt ook tot p16 overexpressie. Samen waren p14 en p16 over-uitgedrukt als gevolg van HPV E6 en E7 expressie in cervicale carcinomen.

bij de carcinogenese van HPV-gerelateerde SCC lijken soortgelijke mechanismen als cervicale carcinogenese een belangrijke rol te spelen. Degradatie en de inactivering van de genen p53 en Rb van het tumorontstoringsapparaat leiden tot afwezigheid van cel-cyclusarrest en hyperproliferation van tumorcellen. Frequente detectie van overexpressie van P14 en p16 in VIN suggereert dat afbraak en inactivatie van p53 en Rb vroege gebeurtenissen zijn in de carcinogenese van HPV-gerelateerd SCC van de vulva.

3.1.1. Integratie van Hoogrisicotype HPV-DNA

in uteriene cervicale carcinogenese bleek integratie van het hoogrisicotype HPV-DNA in het gastgenoom een eerste stap te zijn voor monoklonale expansie van dysplastische cellen . In het proces van de integratie, worden sommige delen van het Open lezingskader van E2 (ORF), die een 48-KD phosphorylated proteã ne betrokken bij de verordening van virale transcriptie en replicatie van DNA coderen, gewoonlijk verstoord of geschrapt van het genoom van HPV, veroorzakend up-verordening van de oncogene genen E6 en E7 . HPV-integratieplaatsen bleken semirandomly verdeeld te zijn over het gehele genoom, met een duidelijke voorliefde voor genomische fragiele plaatsen, maar er was geen bewijs voor gerichte verstoring of functionele wijziging van kritieke cellulaire genen door de geïntegreerde virale sequenties. De belangrijkste functie van HPV-integratie wordt geacht voor de stabilisatie van virale oncogeentranscriptie te zijn .

soortgelijke mechanismen als die voor baarmoederhalskanker lijken een belangrijke rol te spelen tijdens de ontwikkeling van HPV-gerelateerde vulvaire SCC veroorzaakt door HPV-infectie met een hoog risico. Integratie van HPV-16 DNA, met deletie van de E2 ORF in zowel het SCC-gedeelte als de aangrenzende VIN 3-laesies, die allemaal impliciet werden gevormd uit een enkele cel van oorsprong door monoklonale expansie, werd eerst aangetoond in een geval van vulvar SCC door Ueda et al. . Monoklonale samenstelling werd ook aangetoond in 3 van de 7 gevallen van VIN 1/2 en 12 van de 13 gevallen van VIN 3 in de studie. Later, hebben de aanvullende ondersteunende studies ook VIN 3 gevallen getoond verbonden aan besmetting van HPV in een geïntegreerde vorm .

3.1.2. HPV-vaccin

het HPV-vaccin is een enorm veelbelovend nieuw instrument voor de preventie van HPV-gerelateerd SCC van de vulva, zoals het al is geweest voor de baarmoederhals. Het FUTURE I-onderzoek heeft aangetoond dat een profylactisch quadrivalent HPV-(6/11/16/18) L1 VLP-vaccin de incidentie van HPV-geassocieerde anogenitale aandoeningen bij jonge vrouwen significant verminderde . De profylactische werkzaamheid in de studie was 100% voor vulvar condyloma, VIN 1 en VIN 2/3 in de per-protocol populatie. Andere studies toonden ook aan dat het profylactische quadrivalente HPV-vaccin VIN 2/3 volledig beschermde . Interessant is dat een reeks van 3-4 vaccinaties tegen een synthetisch longpeptide van de HPV-16 oncoproteïnen E6 en E7 therapeutisch effectief bleek te zijn voor HPV-16-positieve VIN 3-patiënten . 3 maanden na de laatste vaccinatie hadden 5 (25%) van de 20 patiënten een complete remissie van de laesie en werd HPV-16 niet langer gedetecteerd in 4 gevallen (20%). Na 12 maanden follow-up hadden 9 (47%) van de 19 patiënten een volledige respons met aanvaardbare bijwerkingen. De patiënten die na 3 maanden een complete respons hadden vertoonden een significant sterkere interferon-geassocieerde proliferatieve CD4-T – celrespons en een bredere respons van CD8 interferon-T-cellen. Een Fase II klinisch onderzoek met de topische immuunmodulator imiquimod, gevolgd door een therapeutisch HPV-16-vaccin met een fusie-eiwit van HPV-16 E6E7L2 in 19 gevallen met VIN 2/3, toonde aan dat volledige regressie van Vin 2/3 laesies werd waargenomen in 63% van de gevallen (12 van 19) .

3.2. HPV-onafhankelijke carcinogenese

de meerderheid van vulvaire SCC wordt verondersteld voor te komen bij oudere vrouwen door middel van gedifferentieerde VIN in een achtergrond van LS . HPV ‘ s met een hoog risico werden in geen van de 75 gedifferentieerde VIN-gevallen aangetroffen . Zij toonden ook aan dat alle 75 gedifferentieerde vin-laesies negatieve P16 immunohistochemische kleuring vertoonden, en een lage mib1-index werd waargenomen in 96% (72 van 75 gevallen) van de gevallen . Bij deze vrouwen werd geen verband gevonden tussen HPV-infectie en LS . Deze resultaten suggereren sterk dat er een HPV-onafhankelijke pathway bestaat voor carcinogenese van vulvar SCC van LS via gedifferentieerd VIN; het mechanisme van HPV-onafhankelijke carcinogenese is echter nog niet volledig opgehelderd. We hebben eerder aangetoond dat 2 van de 6 laesies van LS monoklonaliteit vertonen, wat impliceert dat bepaalde belangrijke moleculaire veranderingen kunnen optreden in sommige laesies van LS lang voordat histologisch schijnbare maligne transformatie tot gedifferentieerde VIN of keratiniserende SCC optreedt . Rolfe et al. toonde aan dat 10 van de 12 LS-geassocieerde SCC ‘ s een p53-mutatie vertoonden, en in 7 van die 10 gevallen vertoonden LS-laesies de p53-mutatie bij hetzelfde codon als in de SCC-laesies, wat suggereert dat een p53-mutatie mogelijk in een vroeg stadium betrokken is bij de HPV-onafhankelijke route van vulvaire carcinogenese . Somatische mutatie van PTEN werd ook aangetoond in sommige gevallen van vulvar SCC en VIN, wat suggereert dat PTEN-mutatie mogelijk een rol speelde in een vroeg stadium van de carcinogenese van vulvar SCC . Pinto et al. vond dat een allelische onbalans (AI) aanwezig was in respectievelijk 67%, 53% en 43% van gebruikelijke type VIN, gedifferentieerde VIN en LSs, en dat microsatelliet instabiliteit (MSI) werd gedetecteerd in 3 (20%) van 15 gedifferentieerde VIN, en 2 (12%) van 17 LS, maar geen van gebruikelijke type VIN, wat impliceert dat deze moleculaire veranderingen ook mogelijk vroege gebeurtenissen in vulvaire carcinogenese zijn, en dat MSI een kritieke rol kan spelen voor maligne potentieel van LS .

een recente studie toonde frequentere hypermethylering aan van RASSF2A -, MGMT-en TSP-1-genen in SCC geassocieerd met LS dan in SCC niet geassocieerd met LS, wat wijst op een mogelijke rol van deze genen in HPV-onafhankelijke carcinogenese .

een fractie van plaveiselcelhyperplasie (SCH) – laesies bleek monoklonaal te zijn in samenstelling en p53-mutatie, AI en MSI werden waargenomen in respectievelijk 22%, 50% en 20% van de SCH-gevallen . SCH met atypia kan een voorloper van SCC zijn, maar SCH zonder atypia wordt momenteel niet beschouwd als een directe voorloper van SCC. De relatie tussen SCH en keratiniserend SCC moet nog worden bepaald .

4. Conclusies

er zijn twee verschillende routes voorgesteld die leiden tot vulvar SCC. Een daarvan is een route voornamelijk gekoppeld aan infectie met hoog-risico soorten HPV; de andere is een HPV-onafhankelijk scenario. Mechanismen die vergelijkbaar zijn met die welke cervicale carcinogenese aandrijven, spelen mogelijk een belangrijke rol bij HPV-gerelateerde carcinogenese van vulvar SCC. HPV profylactische en therapeutische vaccins zijn beide veelbelovend om HPV-infectie te voorkomen en te voorkomen dat de ontwikkeling van warty/basaloid type SCC uit zijn voorloper, de gebruikelijke type VIN. Aan de andere kant, keratiniserend type vulvar SCC, die veruit de meerderheid van vulvar SCC vertegenwoordigt, komt onafhankelijk van HPV-infectie in een achtergrond van LS voor. Het mechanisme van carcinogene progressie naar voren van LS in deze tweede route is niet volledig afgebakend, en het is nog niet duidelijk of medische behandelingen van LS maligne transformatie voorkomen. Verder klinisch en fundamenteel onderzoek op deze belangrijke gebieden is nog steeds nodig.

Afkortingen

dankwoord

de auteurs danken Gregory S. Buzard, CDCP, voor zijn constructieve kritiek op ons artikel.