Choroba Norrie ’ ego

choroba Norriego jest dziedzicznym zaburzeniem genetycznym, które wpływa na siatkówkę, prowadząc Zwykle do ślepoty. Oprócz wrodzonych objawów ocznych, niektórzy pacjenci cierpią z powodu innych objawów ogólnoustrojowych, w tym utraty słuchu, i uczenia się lub problemy z zachowaniem.

u pacjentów z chorobą Norriego może rozwinąć się odwarstwienie siatkówki, zaćma, leukokoria, zanik tęczówki i inne problemy rozwojowe w oku. Znaczna liczba pacjentów będzie miała również cechy psychotyczne lub brak koordynacji ruchów.

większość pacjentów rodzi się z normalnym słuchem; jednak początek ubytku słuchu jest bardzo powszechny w drugiej dekadzie życia. Szacuje się, że około 15% pacjentów rozwija Wszystkie cechy choroby.

choroba dotyka prawie tylko niemowlęta płci męskiej, ze względu na dziedziczenie recesywne związane z chromosomem X.

choroba Norrie ’ ego (ND; OMIM 310600) jest rzadkim zaburzeniem związanym z chromosomem X, wynikającym z mutacji w genie NDP, który dotyczy głównie oka. Charakteryzuje się retinopatią, która prowadzi do ślepoty u niemowląt płci męskiej po urodzeniu lub wkrótce po . Zmienne cechy systemowe obejmują opóźnienia wzrostu i rozwoju z zaburzeniami poznawczymi i / lub zaburzeniami zachowania, choroby naczyń obwodowych, a także odbiorczy ubytek słuchu.

choroba

choroba Norrie ’ ego jest najcięższym fenotypem w spektrum retinopatii związanych z NDP , grupy, która obejmuje: uporczywą hiperplastyczną pierwotną szklistość (PHPV), rodzinną wysiękową witreoretinopatię związaną z X (X-linked FEVR), związaną z NDP retinopatię wcześniaków (ROP) i chorobę Coatsa.

retinopatie związane z NDP są genetycznie uwarunkowanymi chorobami dziedziczonymi w sposób X-linked i spowodowanymi mutacjami w genie NDP. Charakteryzują się włóknistymi i naczyniowymi zmianami siatkówki po urodzeniu, które postępują w dzieciństwie lub okresie dojrzewania i powodują różne stopnie upośledzenia wzroku. Większość z nich obejmuje również różnorodne cechy systemowe, które mogą się różnić w całej rodzinie iw jej obrębie.

Inne nazwy tej choroby to: ND, NDP, Anderson-Warburg syndrome, Norrie-Warburg syndrome, Whitnall-Norman syndrome, atrophia bulborum hereditaria, episkopi ślepota, płodowy zapalenie tęczówki syndrome, wrodzona postępująca oculo-acoustico-cerebral degeneracja, oligophrenia microphthalmus, i pseudoglioma congenita.

etiologia

choroba Norriego jest genetycznie dziedziczonym zaburzeniem związanym z X, które wynika z mutacji w genie NDP (Xp11.4-p11.3)(GeneID: 4693) kodującym białko norrinu, biorącym udział w rozwoju naczyniowym oka i ucha. Warianty chorobotwórcze, które zakłócają normalne tworzenie się białek, powodują dysgenezę siatkówki, która z kolei skutkuje wspomnianym fenotypem oka. Ponieważ norrin jest również wyrażany w innych układach ciała, skutki zaburzenia są plejotropowe.

istnieje ponad 75 patogennych wariantów genu NDP (w tym delecji), które powodują chorobę Norriego, a wiele mutacji jest nowatorskich lub co najmniej rzadkich, jak można się spodziewać w przypadku zaburzenia, które prowadzi do zmniejszenia sprawności reprodukcyjnej. Podczas gdy Penetracja jest całkowita (100%) u dotkniętych mężczyzn, kobiety nosicielskie zwykle nie mają żadnych dowodów choroby, z wyjątkiem rzadko częściowego ubytku słuchu lub łagodnego fenotypu ocznego. Może to nastąpić, przypuszczalnie wtórnie do nie-przypadkowej inaktywacji chromosomu X, lub jeśli obie kopie genu NDP noszą mutacje, co może mieć miejsce w rodzinach spokrewnionych lub z powodu spontanicznej mutacji somatycznej.

Epidemiologia

choroba Norriego jest rzadką chorobą; jej dokładna częstość i częstość występowania nie są znane, ale opisano ponad 400 przypadków. Dotknięci pacjenci to prawie zawsze mężczyźni, podczas gdy kobiety są nosicielami. Nie jest związany z żadną konkretną grupą rasową lub etniczną, a w rzeczywistości odnotowano go we wszystkich grupach, w tym w Europie Północnej i środkowej, Amerykanach pochodzenia europejskiego, Afroamerykanach, francusko-kanadyjskich, hiszpańskich, chińskich i japońskich. Mimo że żadna grupa etniczna nie wydaje się dominować, większość osób opisanych w oryginalnych opisach choroby Norrie pochodziła ze Skandynawii (Dania).

czynniki ryzyka

ponieważ jest to choroba dziedziczona genetycznie, nie są znane czynniki ryzyka ani predyspozycje rasowe do tej choroby.

patologia Ogólna

unaczynienie siatkówki wydaje się być pierwotną patologiczną zmianą oczną leżącą u podstaw wtórnej, zwłóknionej reakcji i związanego z nią krwotoku do ciała szklistego. Może również wystąpić utrata komórek zwojowych siatkówki. Histologia wykazała martwicę krwotoczną niezróżnicowanej masy glejowej. Pierwotna wada wydaje się leżeć w neuroretinie z brakiem komórek zwojowych i dysplazją pozostałych warstw. Po progresji wiele oczu staje się phthisical.

Patofizjologia

Gen NDP zawiera instrukcje dla białka o nazwie norrin, które uczestniczy w molekularnych szlakach sygnałowych wpływających na rozwój tkanek. Badania sugerują, że norrin może odgrywać rolę w sygnalizacji Wnt, która jest ważna dla podziału komórek, adhezji, migracji i wielu innych aktywności komórkowych. Norrin jest jednym z wielu ligandów, które mogą wiązać się z określonymi receptorami błon komórkowych zwanymi receptorami elektryzującymi. Norryna wiąże się z receptorem frizzled-4 (wytwarzanym z genu FZD4) i inicjuje proces regulujący aktywność niektórych genów. Uważa się, że szlak ten wpływa na procesy molekularne, które są kluczowe dla prawidłowego rozwoju oka i innych układów organizmu. W szczególności wydaje się odgrywać kluczową rolę w specjalizacji komórek w siatkówce i ustanowieniu dopływu krwi do siatkówki i ucha wewnętrznego.

u osób z chorobą Norriego zidentyfikowano ponad 75 mutacji w genie NDP. Mutacje te wpływają na zdolność białka norrin do wiązania się z frizzled-4, zakłócając specjalizację komórek siatkówki. W rezultacie w komorze ciała szklistego gromadzą się masy niedojrzałych komórek siatkówki. Zaburzenie roli norrina w tworzeniu naczyń krwionośnych zaopatrujących oko powoduje również rozpad niektórych tkanek siatkówki. Wszystko to przejawia się w typowe objawy oczne opisane w chorobie.

Norrin jest również wyrażany w innych układach ciała, a skutki zaburzenia mogą być powszechne, w tym niepełnosprawność intelektualna, drgawki, problemy behawioralne i opóźniony rozwój. Specyficzne nieprawidłowości i ich nasilenie zależą od rodzaju i lokalizacji mutacji genu NDP. Mutacje usuwające fragmenty genu NDP uniemożliwiają wytwarzanie norryny i powodują poważne problemy wpływające na wiele układów oprócz oczu. Mutacje, które usuwają lub zmieniają pojedyncze aminokwasy, zwykle powodują mniej powszechne efekty.

diagnoza

choroba Norriego i inne choroby związane z NDP są diagnozowane za pomocą kombinacji charakterystycznych klinicznych wyników ocznych i mogą być potwierdzone molekularnymi badaniami genetycznymi. Testy te mogą zidentyfikować warianty chorobotwórcze u około 95% chorych samców. Nie są dostępne testy biochemiczne lub funkcjonalne do diagnozy.

molekularne badania genetyczne są wykorzystywane do więcej niż potwierdzenia diagnozy. Obecnie może być również stosowany do badania ewentualnych kobiet nosicieli, do diagnostyki prenatalnej i preimplantacyjnej diagnostyki genetycznej. Istnieją trzy rodzaje klinicznych molekularnych testów genetycznych. U około 85% mężczyzn, mutacje missense i splice genu NDP oraz częściowe lub całkowite delecje są wykrywane za pomocą analizy sekwencji. Ponadto analiza delecji/duplikacji może być wykorzystana do wykrycia 15% submikroskopowych delecji, których nie można przetestować za pomocą analizy sekwencji. Metoda ta jest również stosowana do testowania kobiet nośnych. Ostatnim testem jest analiza połączeń, która jest wykonywana, gdy dwie pierwsze opcje są niedostępne. Analiza połączeń jest również zalecana dla tych rodzin, które mają więcej niż jednego członka dotkniętego chorobą. Badania prenatalne na obecność ciąż zagrożonych są możliwe, jeśli w rodzinie zidentyfikowano mutację powodującą chorobę.

Historia

choroba Norriego została po raz pierwszy opisana jako zdefiniowany zespół dziedziczny w Acta Ophtalmologica w 1961 roku. W raporcie tym mette Warburg, duńska okulistka, zgłosiła rodzinę wykazującą siedem przypadków dziedzicznej choroby zwyrodnieniowej w ciągu siedmiu pokoleń. Pierwszym członkiem rodziny, który został dokładnie zbadany, był 12-miesięczny chłopiec. W wyżej wymienionej rodzinie pięć z siedmiu przypadków zachorowało na głuchotę w późniejszym okresie życia. Ponadto, w czterech z siedmiu, zdolność umysłowa została określona jako niska. Po tym, jak Warburg zbadała literaturę w różnych kategoriach medycznych, odkryła 48 podobnych przypadków, które według niej były również spowodowane tą chorobą. Następnie zasugerowała nazwę tej choroby na cześć duńskiego okulisty Gordona Norrie (1855-1941), który przez 35 lat był wysoko cenionym chirurgiem w duńskim Instytucie dla niewidomych.

Norrie był w rzeczywistości pierwszym badaczem, który opisał te rodzinne przypadki wrodzonej ślepoty w 1927 roku, chociaż nie rozpoznał ich jako zespołu klinicznego. Inni lekarze przed Warburgiem, w tym Taylor (1959 w Episkopi, Grecja), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) i Stephens (1947) zgłaszali rodziny z podobnymi przypadłościami, które później zostały uznane za przypadki choroby Norrie. Niemniej jednak, Warburg był tym, który rozszerzył opis kliniczny o ubytek słuchu i niepełnosprawność intelektualną, zwrócił uwagę na dziedziczność choroby związaną z chromosomem X i dalej zdefiniował cechy choroby.

badanie fizykalne

po badaniu zewnętrznym choroba Norriego często pojawia się przy urodzeniu lub wkrótce po urodzeniu z leukocorią. Mikroftalmia jest kolejną możliwą wstępną prezentacją. Na lampie szczelinowej biomicroscopy tęczówki, komory przedniej, rogówki, ciśnienie wewnątrzgałkowe, i wielkość globu może być normalne po urodzeniu, choć zanik tęczówki, zaćma, płytka komora przednia i synechiae można zauważyć, jak również. Ważnym rozróżnieniem tej choroby jest jej predyspozycja do obustronnych i symetrycznych objawów.

w fundoskopii, zarówno u noworodków, jak i niemowląt, klasycznym odkryciem jest szaro-żółta, błyszcząca, podwyższona masa, która zastępuje siatkówkę i jest widoczna przez przezroczystą soczewkę. Masy te są określane jako „pseudogliomas”, ponieważ przypominają guzy. Częściowe lub całkowite odwarstwienie siatkówki rozwija się w ciągu pierwszych kilku miesięcy. Masa ta składa się z niedojrzałych komórek siatkówki i może być widoczna kilka dni po urodzeniu lub może być odnotowana dopiero po tygodniach lub miesiącach. Te zmiany siatkówki są odpowiedzialne za odnotowaną leukokorię. Ważne jest, aby pamiętać o chorobie Norrie ’ ego w ewentualnej diagnostyce różnicowej w każdym przypadku leukokorii (zwłaszcza przypadków obustronnych).

objawy podmiotowe i przedmiotowe

wyniki badań narządu wzroku u mężczyzn z chorobą Norrie ’ ego są zróżnicowane, ale zwykle obustronne i symetryczne. Są one często obecne przy urodzeniu i są w większości progresywne, od niemowlęctwa przez dzieciństwo.

głównym zaburzeniem jest zwyrodnienie siatkówki, które występuje w macicy i powoduje ślepotę przy urodzeniu lub wczesnym dzieciństwie. Ta wizualna awaria jest spowodowana nieprawidłowym rozwojem siatkówki. W miarę rozwoju odwarstwienia siatkówki w tylnej części oka widać szaro-żółtą masę. Może to być mylone z guzem, a czasami jest wymieniany jako „pseudoglioma”, co jest niespecyficznym terminem dla każdego stanu przypominającego siatkówczak. „Pseudoglioma” może mieć różne przyczyny, w tym zapalenie, krwotok, uraz, nowotwór lub wrodzoną deformację, i często wykazuje jednostronne zaangażowanie. Inne objawy oczne obejmują zmętnienie soczewki (zaćma), zanik tęczówki, przedni i/lub tylny synechiae i rozwój płytkiej komory przedniej z niedrożnością dróg odpływowych, co może prowadzić do zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. To z kolei może powodować jaskrę i ból. Wraz z postępem dysplazji tkankowej zmiany te mogą być następstwem zmętnienia rogówki, rogówki pasma zwapnienia, utraty ciśnienia wewnątrzgałkowego i kurczenia się kuli ziemskiej (phthisis bulbi). W końcowych stadiach ND rogówki wydają się mleczne i zmętnione; globusy wydają się małe i zatopione w jamie orbitalnej.

ponadto przy porodzie może występować mikroftalmia, źrenice mogą być rozszerzone, a tęczówki mogą być hipoplastyczne. Większość pacjentów jest ślepa od urodzenia lub ostatecznie rozwija się w trakcie choroby.Wyniki poznawcze / behawioralne: około 30%-50% mężczyzn z fenotypem ND ma słabo scharakteryzowane zaburzenia behawioralne lub opóźnienie rozwoju/niepełnosprawność intelektualna i może wykazywać cechy psychotyczne. Nieprawidłowości obejmują autyzm lub autyzm-jak zachowanie, depresja, i labile affect. Najbardziej wszechobecnym zaburzeniem zachowania u mężczyzn i chłopców z ND jest autyzm lub cechy podobne do autyzmu (27%), w tym kwestie perseweracji i integracji sensorycznej. Drugim najczęstszym problemem behawioralnym jest labilny wpływ do 25% pacjentów wykazujących to odkrycie. Zmienność wewnątrz-i międzyamilialna w ekspresji trudności poznawczych i behawioralnych jest powszechna.Ciężki fenotyp neurologiczny, w tym skurcze dziecięce i przewlekłe napady padaczkowe, zgłaszano u maksymalnie 9% pacjentów. Otępienie jest rzadkie, ale może wystąpić w późnej dorosłości.

: Większość mężczyzn z ND rozwijać podstępny i postępujący odbiorczy ubytek słuchu począwszy w okresie dojrzewania z medianą wieku 12 lat, chociaż zakres prezentacji tej utraty może być między 5-48 lat. Dane audiologiczne sugerują, że nieprawidłowość znajduje się w ślimaku (w szczególności w prążku naczyniowym) i że funkcja układu słuchowego i słuchowego mózgu jest normalna. Wczesny ubytek słuchu jest odbiorczy, łagodny i asymetryczny. Opis ubytku słuchu jest jednorodny, większość pacjentów opisuje epizodyczny ubytek słuchu, początkowo o wysokich częstotliwościach, o zmiennym nasileniu, z powolnym pogorszeniem w czasie i szumem w uszach obecnym przez większą część tego czasu. Wiele z nich opisuje długie płaskowyże, a czasami częściowe odzyskiwanie słuchu. W wieku 35 lat ubytek słuchu jest poważny, symetryczny i o szerokim spektrum. Dyskryminacja mowy jest stosunkowo dobrze zachowana, nawet gdy utrata progu jest poważna . Wyniki badań naczyniowych: choroba naczyń obwodowych wydaje się być powiązanym objawem klinicznym u wielu dotkniętych nią mężczyzn. Zgłaszano pacjentów z owrzodzeniami w postaci zastoju żylnego, żylakami i zaburzeniami erekcji (ED). Odkrycia te są obecne w prawie wszystkich przypadkach mężczyzn powyżej 50 roku życia, być może w wyniku angiopatii małych naczyń. Należy zauważyć, że u znacznej liczby pacjentów z zaburzeniem czynności nerek występują zaburzenia erekcji we wczesnym wieku (między 16 a 30 rokiem życia).

w bardziej złożonych przypadkach genetyki molekularnej (delecja NDP) inne cechy kliniczne mogą obejmować ciężką niewydolność wzrostu, zaburzenia endokrynologiczne lub ciężkie upośledzenie umysłowe.

diagnoza kliniczna

klasyczna prezentacja pacjenta ND obejmuje wrodzoną ślepotę, postępujący ubytek słuchu i zaburzenia poznawczo-psychospołeczne. Należy podejrzewać chorobę Norrie ’ ego (lub jakąkolwiek retinopatię związaną z NDP) u osób z następującymi objawami ocznymi:

• wrodzona niewydolność wzroku/ślepota
• obustronne, często symetryczne zaangażowanie oczu
• uporczywe hiperplastyczne pierwotne naczynia szkliste, naczynia hialoidalne, płytka komora przednia i krwotoki witreoretinalne.
• występowanie zmian włóknistych i naczyniowych siatkówki po urodzeniu (leukokoria) z postępującymi zmianami w dzieciństwie lub okresie dojrzewania.

istnieje znaczna zmienność kliniczna. Innymi objawami klinicznymi mogą być postępująca, pourazowa, odbiorcza utrata słuchu i upośledzenie funkcji poznawczych lub zaburzenia zachowania.

warianty chorobotwórcze w Retinopatiach związanych z NDP, wahają się od klasycznej choroby Norrie ’ ego (ND) do związanej z X rodzinnej wysiękowej szklistości (FEVR), niektórych przypadków uporczywego hiperplastycznego pierwotnego ciała szklistego (PHPV), choroby Coatsa i zaawansowanej retinopatii wcześniaków (ROP). Fenotypy te wydają się być kontinuum wyników badań siatkówki ze znacznym nakładaniem się na siebie.

procedury diagnostyczne

po ustaleniu klinicznego podejrzenia, w celu dalszego scharakteryzowania tej choroby zaleca się następujące oceny:Kompletne badanie okulistyczneocena audiologicznaocena neurorozwojowa (jeśli nie są spełnione kamienie milowe rozwoju)ocena behawioralna (w razie potrzeby) konsultacja genetyki klinicznej

ostateczne rozpoznanie retinopatii związanej z NDP (w tym ND) jest ustalane w probandzie z identyfikacją wariantu chorobotwórczego w genie NDP za pomocą testów genetycznych.

jedną ze strategii badań genetycznych jest badanie molekularne NDP. Najpierw przeprowadza się analizę sekwencji, a następnie analizę delecji/duplikacji, jeśli nie stwierdzono wariantu chorobotwórczego. Alternatywną strategią badań genetycznych jest wykorzystanie panelu wielogenowego, który obejmuje NDP i inne geny będące przedmiotem zainteresowania, geny zawarte i metody stosowane w panelach wielogenowych różnią się w zależności od laboratorium i czasu. W bardzo rzadkich przypadkach, w których nie zidentyfikowano znanego wariantu chorobotwórczego NDP, można rozważyć analizę powiązań w rodzinach z więcej niż jednym członkiem rodziny dotkniętym chorobą. Badania powiązania opierają się na dokładnej diagnostyce klinicznej retinopatii związanych z NDP u dotkniętych członków rodziny i dokładnym zrozumieniu relacji genetycznych w rodzinie. Analiza połączenia zależy od dostępności i chęci członków rodziny do badania. Markery używane do wiązania NDP są bardzo pouczające i bardzo ściśle powiązane z locus NDP; dlatego mogą być stosowane w wielu rodzinach z retinopatiami związanymi z NDP z dokładnością większą niż 95%. W rodzinach informacyjnych analiza połączeń może być również wykorzystana do określenia statusu nosiciela kobiety zagrożonej.

test laboratoryjny

nie są dostępne testy biochemiczne ani funkcjonalne.

diagnostyka różnicowa

1. siatkówczak
2. retinopatia wcześniaków
3. uporczywa hiperplastyczna pierwotna szklista
4. rodzinna wysiękowa szklisto-siatkówkowa (X-linked lub autosomalnie Dominująca)
5. choroba Coatsa
6. zespół Walkera-Warburga
7. trisomia 13

rozpoznanie różnicowe może obejmować Retinoblastoma (RB), który jest brany pod uwagę, jeśli postać oka jest głównie jednostronny pseudoglioma. Ponieważ zwykle prezentacja ND jest dwustronna, diagnoza RB nie zawsze jest brana pod uwagę. Badanie fundoskopowe można odróżnić dwa zaburzenia. Można również rozważyć inne zaburzenia związane z mutacjami NDP, takie jak retinopatia wcześniaków w późniejszych stadiach, uporczywe hiperplastyczne pierwotne ciało szkliste, rodzinna wysiękowa witreoretinopatia związana z X i choroba Coatsa. Dysplazja siatkówki występująca w ND może być nie do odróżnienia od dysplazji występującej w trisomii 13 i zespole Walkera-Warburga (w tym ostatnim powiązanym z lissencephaly).

choroba Norriego nie jest uwzględniana w diagnostyce różnicowej niepełnosprawności intelektualnej i/lub postępującego odbiorczego ubytku słuchu przy braku charakterystycznych cech gałki ocznej.

Zarządzanie

leczenie choroby Norrie wymaga skoordynowanych wysiłków zespołu specjalistów. Okuliści, pediatrzy, audiolodzy i inni pracownicy służby zdrowia mogą wymagać systematycznego i kompleksowego planowania leczenia chorego dziecka.

leczenie ogólne

leczenie osób z chorobą Norrie jest ukierunkowane na specyficzne objawy widoczne u każdego pacjenta. Operacja może być konieczne do usunięcia zaćmy i leczenia odwarstwienia siatkówki. Wysiłki te mogą zapobiec phthisis bulbi, ale nie poprawi widzenia. Wcześniejsze leczenie in-utero, jak również wczesna witrektomia zostały zgłoszone w próbach zachowania wzroku, ale jak dotąd nie ma wystarczających dowodów, aby uzasadnić systematyczne podejście do leczenia.Aparaty słuchowe mogą być korzystne dla osób z ubytkiem słuchu i zwykle odnoszą sukcesy w średnim lub późnym wieku dorosłym. W przypadku znacznego upośledzenia słuchu implant ślimakowy jest również opcją. Inne leczenie jest objawowe i podtrzymujące.

wczesna interwencja i odpowiednia specjalistyczna edukacja są ważne dla zapewnienia, że dzieci z chorobą Norrie ’ ego osiągną swój najwyższy potencjał. Usługi, które mogą być korzystne, obejmują specjalne kształcenie zaradcze lub spersonalizowane, inne usługi medyczne, społeczne i/lub zawodowe.Poradnictwo genetyczne jest ważne dla oceny ryzyka genetycznego u członków rodziny.

terapia medyczna

obecnie nie ma terapii medycznej przydatnej w przypadku ocznych objawów choroby. Problemy behawioralne są przez całe życie wyzwaniem dla wielu osób z chorobą Norrie ’ ego i dla ich opiekunów/opiekunów, niezależnie od tego, czy występuje niepełnosprawność intelektualna czy upośledzenie funkcji poznawczych. Interwencja i terapia wspierają i mają na celu maksymalizację możliwości edukacyjnych.Empiryczne badanie leków psychotropowych może być uzasadnione, chociaż żadne badania nie dotyczyły lub wspierały stosowanie określonych leków w leczeniu choroby Norrie.

obserwacja medyczna

zaleca się rutynowe monitorowanie wzroku i słuchu, w tym:-rutynową obserwację okulisty u wszystkich osób z retinopatią związaną z NDP, nawet gdy wzrok jest poważnie zmniejszony.- Rutynowe monitorowanie słuchu w celu wczesnego wykrycia ubytku słuchu i odpowiedniego leczenia-obserwacja pod kątem klinicznych objawów zastoju żylnego lub innych objawów choroby naczyniowej.- Monitorowanie nieprawidłowości rozwojowych i behawioralnych przez specjalnych specjalistów naprawczych.

czas obserwacji będzie ustalany indywidualnie, w zależności od ciężkości i objawów u każdego pacjenta.

Chirurgia

większość mężczyzn z klasycznym fenotypem choroby Norriego (ND) ma całkowite odwarstwienie siatkówki po urodzeniu, dlatego operacja może nie oferować wiele w odniesieniu do zachowania wzroku.Leczenie mniej niż całkowitego odwarstwienia siatkówki obejmuje operację, laseroterapię i / lub krioterapię z możliwością poprawy wyników, jeśli zostanie wykonane na początku stage.In postępujące etapy, rozwój zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego może również wymagać operacji jaskry. Rzadko, w najcięższych przypadkach, wyłuszczenie oka jest wymagane do kontrolowania bólu ocznego.

Aparaty Słuchowe powinny być dostarczane w celu skorygowania ubytku słuchu i są zwykle skuteczne w średnim lub późnym wieku dorosłym. Wszczepienie implantu ślimakowego należy rozważyć w przypadku znacznego upośledzenia funkcji audiologicznych wspomaganych słuchem.

niektóre raporty opisują udaną fotokoagulację laserową po urodzeniu, pomagając zachować pewien stopień zdolności widzenia. Inne doniesienia wspominają o wczesnej witrektomii (wykonanej w wieku 12 miesięcy), która pomaga w udokumentowanym utrzymaniu percepcji światła w co najmniej jednym oku. Nie przeprowadzono systematycznych badań klinicznych wskazujących na preferowaną metodę leczenia chirurgicznego, która może być stosowana u wszystkich pacjentów, szczególnie w odniesieniu do zmienności choroby.Każdy pacjent musi być badany indywidualnie, aby sprawdzić, czy operacja jest możliwość, i znaleźć najlepsze możliwości leczenia.

poradnictwo genetyczne

poradnictwo genetyczne powinno być oferowane wszystkim rodzinom dotkniętym chorobą.

choroba Norriego i inne retinopatie związane z NDP są dziedziczone w sposób X-linked (choć w rzadkich przypadkach mogą wystąpić mutacje de novo). Dotknięte samce przekazują wariant chorobotwórczy wszystkim swoim córkom (które będą nosicielami) i żadnemu z ich synów. Samice nosicieli mają 50% szans na przeniesienie wariantu chorobotwórczego na każde dziecko; samce, które odziedziczą wariant chorobotwórczy, zostaną zarażone, a samice, które odziedziczą wariant chorobotwórczy, będą nosicielami i na ogół nie będą zarażone. Jeśli w rodzinie zidentyfikowano wariant chorobotwórczy, możliwe jest przeprowadzenie badań nosicieli u krewnych kobiet zagrożonych oraz badań prenatalnych u kobiet o zwiększonym ryzyku ciąży.

ryzyko dla członków rodziny

rodzice męskiego probanda:

• ojciec męskiego probanda nie jest dotknięty ani nie jest nosicielem.
• większość matek męskiego probanda jest nosicielami wariantu chorobotwórczego NDP, nawet gdy wywiad rodzinny jest negatywny.
• rzadko, u chorych samców występuje odmiana chorobotwórcza de novo. Kobiety będące nosicielkami mogą mieć odziedziczony lub de novo wariant chorobotwórczy.
• kobiety, które mają dotknięte dziecko i jeden inny dotknięty krewny, są zobowiązanymi heterozygotami (nosicielami).

rodzeństwo męskiego probanda (ryzyko zależy od statusu nosiciela matki):

• jeśli matka probanda ma wariant chorobotwórczy NDP, szansa przeniesienia go w każdej ciąży wynosi 50%. Rodzeństwo męskie, które odziedziczy wariant chorobotwórczy, zostanie dotknięte; rodzeństwo żeńskie, które odziedziczy wariant chorobotwórczy, będzie nosicielami i na ogół nie zostanie dotknięte.
• jeśli wariant chorobotwórczy nie został zidentyfikowany w DNA wyekstrahowanym z leukocytów matki, ryzyko Sybilli jest niskie, ale większe niż w populacji ogólnej z powodu możliwości mozaicyzmu linii zarodkowej.

potomstwo męskiego probanda:

• mężczyźni z retinopatią związaną z NDP przekażą wariant chorobotwórczy NDP wszystkim swoim córkom, które będą nosicielami, i żadnemu z ich synów.

pozostali członkowie rodziny męskiego probanda:

• ciotki matczyne probanda mogą być nosicielkami wariantu chorobotwórczego NDP, a potomstwo ciotek, w zależności od ich płci, może być zagrożone nosicielami lub zakażeniem.

wykrywanie nośników

Identyfikacja żeńskich nośników wymaga:

• wcześniejsza identyfikacja wariantu chorobotwórczego NDP w rodzinie;

lub

• jeśli chory samiec nie jest dostępny do badań, należy najpierw przeprowadzić molekularne badania genetyczne poprzez analizę sekwencji, a jeśli nie zidentyfikowano żadnego wariantu chorobotwórczego NDP, a następnie poprzez analizę delecji/duplikacji.

lub

• analiza połączenia jeśli analiza sekwencji i analiza delecji nie identyfikują wariantu chorobotwórczego, struktura rodziny jest odpowiednia do badań połączenia, a niezbędne członkowie rodziny są dostępni do badań.

planowanie rodziny

• optymalny czas na określenie ryzyka genetycznego, Wyjaśnienie statusu nosiciela i omówienie dostępności badań prenatalnych jest przed ciążą.

• należy zaoferować poradnictwo genetyczne (w tym omówienie potencjalnych zagrożeń dla potomstwa i możliwości reprodukcyjnych) młodym dorosłym, którzy są dotknięci chorobą, są nosicielami lub są narażeni na ryzyko bycia nosicielami.

rokowanie

rokowanie oczne jest słabe, a większość pacjentów rozwija ślepotę w trakcie choroby. Ogólny stan zdrowia jest normalny. Długość życia może być skrócona przez ogólne ryzyko związane z niepełnosprawnością intelektualną, ślepotą i/lub utratą słuchu, takie jak zwiększone ryzyko urazu, zachłystowego zapalenia płuc i powikłań związanych z zaburzeniami napadowymi.

dodatkowe zasoby

• National Library of Medicine-genetyka Strona główna Referencje https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• University of Arizona Health Sciences – dziedziczna baza danych chorób oczu http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet-rzadkie choroby http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• National Organization for Rare Disorders https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Norrie Disease Association https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

1. Holmes, L. B. Norrie ’ s disease-zespół wad wrodzonych siatkówki, upośledzenia umysłowego i głuchoty. Nowy Inż. J. Med. 284: 367-368, 1971.
2. 2.0 2.1 Nikopoulos K, Venselaar H, Collin RW, et al. Przegląd spektrum mutacji w rodzinnej wysiękowej witreoretinopatii i chorobie Norriego z identyfikacją 21 nowych wariantów w FZD4, LRP5 i NDP. Hum Mutat. 2010 Jun; 31 (6): 656-66.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Sims KB. Aktualizacja: 23.07.2009 R . Retinopatie związane z NDP. In: Geneviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Prawa autorskie, University of Washington, Seattle. 1997-2012. Dostępny pod adresem http://www.genetests.org.
4. 4, 0 4, 1 4, 2 Chamney s, McLoone E, Willoughby CE. Mutacja w genie choroby Norrie ’ ego (NDP) związana z rodzinną wysiękową witreoretinopatią. Oko (Lond). 2011 Dec;25(12):1658.
5. 5.0 5.1 5.2 Walsh MK, DRENSER KA, Capone a Jr, Trese MT. Choroba Norrie a rodzinna wysiękowa witreoretinopatia. Arch Ophthalmol. 2011 Jun; 129(6): 819-20.
6. 6.0 6.1 6.2 Dickinson JL, Sale MM, Passmore a, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE, Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). „Mutations in the NDP gene: contribution to Norrie disease, familial exudative vitreoretinopathy and retinopathy of prematurity”. Clin Experiment Ophthalmol. 34 (7): 682–8.
7. 7, 0 7, 1 7, 2 Black Gc, Perveen R, Bonshek R, Cahill M, Clayton-Smith J, Lloyd IC, McLeod D. coats’ disease of the retina (jednostronna teleangiektaza siatkówki) caused by somatic mutation in the NDP gene: a role for norrin in retinal angiogenesis. Hum Mol Genet. 1999;8:2031–5.
8. 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 Donnai, D., Mountford, R. C., Read, A. P. Norrie disease resulting from a gene delesion: clinical features and DNA studies. J. Med. Genet. 25: 73-78.
9. Chen zy, Hendriks RW, Jobling MA, et al. Izolacja i charakterystyka genu kandydującego do choroby Norriego. Nat Genet. 1992 Jun;1(3):204-8.
10. Berger w, Meindl A, van De Pol TJ, et al. Izolacja genu kandydującego do choroby Norriego poprzez klonowanie pozycyjne. Nat Genet. 1992;: 199-203.
11. 11.0 11.1 Xu Q, Wang Y, Dabdoub a, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman w, Zhang K, Nathans J. Rozwój naczyń w siatkówce i uchu wewnętrznym: kontrola przez Norrin i Frizzled-4, parę ligand-receptor o wysokim powinowactwie. Cell. 2004 Mar 19; 116(6): 883-95.
12. 12.0 12.1 Drenser KA, Fecko a, Dailey w, Trese MT. Charakterystyczny fenotypowy wygląd siatkówki w chorobie Norriego. Siatkówka. 2007;27:243–6.
13. 13.0 13.1 Schuback DE, Chen ZY, Craig IW, Breakefield XO, Sims KB. Mutacje w genie choroby Norriego. Hum Mutat. 1995;5(4):285-92.
14. Sims KB, Irvine AR, Good WV. Choroba Norrie ’ ego w rodzinie z przejawiającym się nosicielem żeńskim. Arch Ophthalmol. 1997;115:517-519.
15. 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 choroba Roche 'A O. Norrie’ a. Orphanet encyclopedia, lipiec 2005. Dostępne w: http://www.orpha.net
16. 16.0 16.1 Warburg M. Choroba norriego: Nowa dziedziczna obustronna pseudotumour siatkówki. Acta Ophthal. (Copenh) 39: 757-772, 1961.
17. 17, 0 17, 1 Norrie, G. Nogle Blindhedsaarsager: en oversigt. Hospitalstidende 76: 141-147, 1933.
18. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Choroba Norrie’ ego: pozajelitowe objawy kliniczne u 56 pacjentów. Am J Med Genet A. 2012 Jul 11.
19. Clevers H. Wnt: IG-norrin dogmat. Curr Biol. 2004 Jun 8; 14(11): R436-7.
20. Ye X, Smallwood P, Nathans J. Ekspresja genu choroby Norriego (Ndp) w rozwijającym się i dorosłym oku, uchu i mózgu myszy. Wzorce Ekspresji Genów. 2011 Styczeń-Luty; 11(1-2): 151-5.
21. Lenzner s, Prietz s, Feil s, nuber UA, Ropers HH, Berger W. Global gene expression analysis in a mouse model for Norrie disease: late involvement of photoreceptor cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Sep;43(9):2825-33.
22. Paes KT, Wang E, Henze K, Vogel P, Read R, Suwanichkul a, Kirkpatrick LL, Potter D, Newhouse MM, Rice DS. Frizzled 4 jest wymagany do angiogenezy siatkówki i utrzymania bariery krew-siatkówka. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6452–61.
23. 23.0 23.1 Gal, A., Uhlhaas, S., Glaser, D., Grimm, T. Am. J. Med. Genet. 31: 449-453, 1988.
24. Taylor, P. J., Coates, T., Newhouse, M. L. Episkopi blindness: dziedziczna ślepota w rodzinie grecko-Cypryjskiej. Brit. J. Ophthal. 43: 340-344, 1959.
25. Brit. Med. J. 2: 1213-1216, 1937
26. Whitnall, S. E., Norman, R. M. Microphthalmia and The visual pathways: przypadek związany ze ślepotą i imbecylią, i związany z seksem. Brit. J. Ophthal. 24: 229-244, 1940.
27. J. Hered. 38: 307-310, 1947.
28. McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; wpis nr: 310600; Ostatnia aktualizacja: 3/3/10. Dostępny pod adresem: http://omim.org/entry/310600.
29. 29, 0 29, 1 Duke-Elder, J. R. Pseudoglioma in children: aspects of clinical and pathological diagnosis.Sth. Med. J. 51: 754-759, 1958.
30. Lewis RA. Choroba Norrie ’ Ego. NORD Przewodnik po rzadkich zaburzeniach. Lippincott Williams & Philadelphia, PA. 2003:655-656.
31. Lev, D., Weigl, Y., Hasan, M., GAK, E., Davidovich, M., Vinkler, C., Leshinsky-Silver, E., Lerman-Sagie, T., Watemberg, N. A novel missense mutation in the NDP gene in a child with Norrie disease and heavy neurological involvement including infantylne skurcze. Am. J. Med. Genet. 143a: 921-924, 2007.
32. 32, 0 32, 1 Haplin C, Owen G, Gutierrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. Audiologiczne cechy choroby Norriego. Ann Oto Rhinol Laryngol. 2005;114:533-538.
33. 33.0 33.1 Rehm HL, Zhang DS, Brown MC, Burgess B, Halpin C, Berger w, Morton CC, Corey DP, Chen zy. Wady naczyniowe i głuchota odbiorcza w mysim modelu choroby Norriego. J Neurosci. 2002 Jun 1; 22 (11): 4286-92.
34. 34, 0 34, 1 34, 2 Halpin C, Sims K. dwadzieścia lat audiologii u pacjenta z chorobą Norriego. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:1705–10.
35. Michaelides M, Luthert PJ, Cooling R, Firth H, Moore AT. Choroba norriego i obwodowa niewydolność żylna. Br J Ophthalmol. 2004 Lis;88(11):1475. Erratum in: Br J Ophthalmol. 2005 May; 89 (5): 645.
36. Suárez-Merino B, Bye J, McDowall J, Ross M, Craig IW. Analiza sekwencji i identyfikacja transkryptu w obrębie 1,5 MB deletowanego DNA wraz z genami NDP i MAO u pacjentów z atypową chorobą Norrie ’ ego o głębokim fenotypie. Hum Mutat. 2001 Jun; 17 (6): 523.
37. 37.0 37.1 Drenser KA, Walsh MK, Capone a Jr, Trese MT, Luo CK. Przedwczesne leczenie choroby Norriego. Okulistyka. 2011 Aug;118(8):1694-5.
38. 38, 0 38, 1 Kiernan DF, Blair MP, Shapiro MJ. W macicy diagnoza choroby Norriego i wczesny laser zachowuje ostrość wzroku. Arch Ophthalmol. 2010 Oct;128(10):1382.
39. 39.0 39.1 39.0 39.1 Chow CC, Kiernan DF, Chau FY, Blair MP, Ticho BH, Galasso JM, Shapiro MJ. Fotokoagulacja laserowa po urodzeniu zapobiega ślepocie w chorobie Norrie ’ ego diagnozowanej za pomocą amniopunkcji. Okulistyka. 2010 Dec;117(12):2402-6.
40. 40.0 40.1 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Wczesna witrektomia skuteczna w chorobie Norriego. Arch Ophthalmol. 2010 Apr; 128 (4): 456-60.