niedotlenienie naczyń płucnych u ludzi

Streszczenie

niedotlenienie naczyń płucnych jest elegancką teorią przedstawioną ponad sześć dekad temu, aby wyjaśnić regionalne różnice w perfuzji w płucach u niektórych gatunków zwierząt w odpowiedzi na lokalne ograniczenia w dotlenieniu. Chociaż poczyniono znaczne postępy w opisywaniu zjawiska na poziomie makroskopowym i wyjaśnianiu go na poziomie mikroskopowym, daleko nam do uniwersalnego porozumienia co do procesu u ludzi. Ten przegląd próbuje podkreślić niektóre z ważnych podstaw dowodowych niedotlenienia zwężenia naczyń płucnych u ludzi i znaczących luk w naszej wiedzy, które wymagają pomostu.

1. Wprowadzenie

niedotlenienie naczyń płucnych (HPV), chociaż uważane za proces fizjologiczny, który zachowuje ogólnoustrojowe utlenowanie, jest również uważane za jednostkę patofizjologiczną predysponującą do podwyższonych tętnic płucnych i późniejszego nadciśnienia płucnego .

chociaż proces ten jest ustalony u niektórych gatunków, nie jest rozstrzygający u ludzi, gdzie dokładne miejsce i charakter odpowiedzi na niedotlenienie są przedmiotem wielu kontrowersji i dyskusji.

odzwierciedleniem tego, choć dokładnego i obszernego, jest dominacja większości opublikowanych recenzji dotyczących tego zjawiska na zwierzęcych modelach procesu chorobowego z niewielką ilością danych na temat ludzi .

w tym przeglądzie staramy się skoncentrować na istniejących dowodach na obecność HPV u ludzi, analizując odpowiedzi od izolowanych ludzkich komórek płucnych do badań klinicznych u pacjentów.

2. Izolowane Ludzkie Komórki Mięśni Gładkich Tętnicy Płucnej

2.1. Ostre niedotlenienie

komórki mięśni gładkich tętnicy płucnej (PASMCs) znajdują się na całej długości drzewa tętnicy płucnej od dużych tętnic płucnych do (choć w mniejszym stopniu) mniejszych tętnic .

izolowane PASMC reagują na niedotlenienie bez wpływu otaczającego miąższu płuc lub przekaźników systemowych. Jest to ważna koncepcja, ponieważ skłoniła niektórych badaczy do postulowania, że PASMC może być czujnikiem tlenu do zmiennych napięć tlenu . Koncepcja ta jest jednak obarczona problemami, nie tylko dlatego, że tętnice płucne, nawet mniejsze tętnice wstępne, są odległe od pęcherzyka, w którym występuje wymiana gazowa .

pomimo tego, mechanizmy leżące u podstaw odpowiedzi hipoksycznej w PASMCs nadal są intrygujące.

wapń odgrywa ważną rolę w tej reakcji. Wewnątrzkomórkowy poziom wapnia zwiększa się w izolowanych ludzkich Pasmc poddanych ostremu niedotlenieniu (<5 minut).

na przykład Tang i in. stosując mieszaninę farmakologii funkcjonalnej i technik nokautowania genów, wykazano, że ten ostry wzrost Hipoksyczno-wapniowy w ludzkich Pasmc jest w mniejszym stopniu zależny od kanałów wapniowych bramkowanych napięciem (których hamowanie atenuowało wzrost związany z hipoksycznym wapniem o 30%) i w większym stopniu od innych kanałów przezbłonowych, takich jak kanały transient receptor potential (TRP) (których hamowanie atenuowało odpowiedź o 60%) . Ponadto ważną rolę odgrywa Podtyp kanału TRP. Hamowanie kanałów TRP obsługiwanych przez sklep, takich jak TRPC1, które funkcjonują w zależności od wyczerpania się wewnątrzkomórkowych zapasów wapnia, osłabiało odpowiedź hipoksyczno-wapniową w mniejszym stopniu niż kanały TRPC6 obsługiwane przez ligand.

wykazano, że ten wzrost hipoksyczno-wapniowy jest hamowany przez kwas arachidonowy (AA), który znacznie hamuje wzrost wapnia . Rozpad tego AA przez cyklooksygenazę-2 (COX) wzmocnił odpowiedź hipoksyczno-wapniową, co sugeruje, że samo AA pośredniczy w tłumieniu odpowiedzi hipoksyczno-wapniowej, a nie jej pochodnych. Co ciekawe, jednym z inhibitorów tego hamowania pośredniczonego przez AA jest diacyloglicerol, który przypadkowo jest ligandem kanału TRPC6 prawdopodobnie sugerującym związek między AA A kanałami TRP obsługiwanymi przez receptor w regulacji odpowiedzi wapnia na niedotlenienie w ludzkich PASMCs.

badania na zwierzętach potwierdziły znaczenie kanałów TRP w regulacji ostrej i przewlekłej odpowiedzi na niedotlenienie . Na przykład w przewlekłej ekspozycji na niedotlenienie (3-4 tygodnie) modele nadciśnienia płucnego u myszy, Xia i wsp. potwierdzono, że w obecności antagonistów kanału TRP TRPV4 stwierdzono zmniejszoną reakcję zwężającą naczynia krwionośne na niektóre stymulanty, takie jak serotonina . Ta sama grupa wcześniej odkryła, że TRPV4 u szczurów PA jest jedynym kanałem regulowanym przez przewlekłe niedotlenienie, które było związane ze zwiększonym napływem zależnym od TRPV4 w PASMCs i pojawieniem się miogennego tonu aktywowanego ciśnieniem wewnątrznaczyniowym .

innymi ważnymi przekaźnikami oprócz wapnia są reaktywne formy tlenu (ROS) opracowane w odpowiedzi na zmiany napięcia tlenu. Mehta i in. wykazały, że w utrzymujących się warunkach niedotlenienia (1-4 godziny), ROS są zmniejszone w PASMCs u ludzi . Zauważono również, że synteza NORMOKSYCZNEGO ROS jest głównie pochodzenia mitochondrialnego w tych komórkach, co sugeruje, że mitochondria mogą odgrywać centralną rolę w regulacji ostrej odpowiedzi hipoksywnej w tych komórkach.

co ciekawe, porównali odpowiedź na ludzkie komórki mięśni gładkich tętnic wieńcowych, które również wykazały zmniejszenie ROS, ale, jak wiemy, tętnice układowe rozszerzają się do niedotlenienia w przeciwieństwie do tego sugerowanego u ich kuzynów płucnych. Dlaczego ta różnicowa reakcja kurczliwa na podobne zjawisko wewnątrzkomórkowe występuje u tego samego gatunku, jest nadal tajemnicą.

te wyniki u ludzi kontrastują z niektórymi zwierzęcymi modelami ostrego niedotlenienia, które wykazują wzrost, na przykład, uwalniania ponadtlenku z kompleksu III komórek mięśni gładkich. Te sygnały utleniające dyfundują do cytozolu i wywołują wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia, który powoduje ostre niedotlenienie naczyń płucnych .

należy jednak zauważyć, że wyżej wymienione eksperymenty unikały testowania skurczów PASMC w izolacji per se, dążąc raczej do ustalenia wewnątrzkomórkowych odpowiedzi sygnałowych. Stąd nie można potwierdzić, czy odpowiednie zmiany w szlakach komunikacyjnych przejawiają się jako skurcz lub rozszerzenie. Jest to ważne, ponieważ wiele hodowanych komórek pochodzi z firm, w których rękopisy zawierają niewiele szczegółów na temat miejsca pochodzenia tych komórek: czy to z większych tętnic przewodnictwa płucnego, czy z mniejszych tętnic lub mieszaniny. Większe tętnice przewodzące, jak wiemy z badań na zwierzętach i ludziach, reagują inaczej na niedotlenienie niż na tętnice oporowe. Co zrozumiałe, technicznie trudno jest ocenić kurczliwość pojedynczych komórek, ale istnieją metody, które zostały wykorzystane w zwierzęcych modelach HPV, w tym siły napięcia generowane przez komórki hodowane na elastycznej powierzchni wzrostu (polimeryzowany polidimetylosiloksan) manifestujące się jako zmarszczki i zniekształcenia powierzchni pod komórkami lub na podstawie pomiarów fosforylacji łańcucha lekkiego miozyny .

2.2. Przewlekłe niedotlenienie

fabuła zagęszcza się, gdy odchodzi się od ostrego niedotlenienia do bardziej przewlekłego niedotlenienia. Wu et al. wykazano, że chociaż ostre niedotlenienie (5-10 minut) stymuluje zmniejszenie ROS, przewlekłe niedotlenienie (48 godzin) faktycznie zwiększa produkcję ROS w ludzkich PASMCs . Wskazuje to na różnicę potencjałów na poziomie subkomórkowym odpowiedzi na ostre i przewlekłe niedotlenienie, co może wyjaśniać zmiany fenotypowe obserwowane w ostrym niedotlenieniu (zwężenie naczyń) i przewlekłym niedotlenieniu (przebudowa naczyń).

kluczowe regulatory przebudowy naczyń w odpowiedzi na przewlekłe niedotlenienie obejmują rodzinę białek Rho GTPase. Biorą udział w adhezji komórek, migracji i proliferacji. Studium estetyczne Wojciak-Stothard et al. wykazano w ludzkich PASMCs, że poziom Rho B był znacząco zwiększony w ostrym niedotlenieniu (30 minut–4 godziny). Wzrost ten zbiegł się ze wzrostem przebudowy cytoszkieletu w obrębie ludzkich Pasmc (reprezentowany przez wzrost tworzenia włókien stresowych). Autorzy wykazali ponadto, że wzrost ten może być naśladowany w Warunkach normoksycznych przez wywołanie nadekspresji Rho B, co oznacza znaczącą rolę Rho B w tym procesie.

do cementowania roli odgrywanej przez rodzinę Rho GTPase, Yu et al. wykazano, że ekspresja kinazy Rho a (ROCK) była zwiększona w utrzymujących się okresach ostrego niedotlenienia (4-12 godzin) w ludzkich PASMCs, co oznacza, że niedotlenienie może wpływać na szlak Rho a/ROCK, związany z proliferacją mięśni gładkich, która może odpowiadać za niedotlenienie nadciśnienia płucnego obserwowane w przewlekłych modelach wtórnych do przebudowy .

warto zauważyć, że stopień ostrego niedotlenienia (0% -5%) oraz definicje ostrego niedotlenienia i przewlekłego niedotlenienia są zmienne, co może prowadzić do niespójności. Częścią problemu jest to, że to, co może być ostre u niektórych zwierząt, może być przewlekłe u innych, a to może stanowić zmienność w badaniach na ludziach.

stąd przyszłe eksperymenty mogą koncentrować się na ustaleniu rzeczywistych różnicowych odpowiedzi kurczliwych wyizolowanych komórek hodowanych z różnych miejsc drzewa tętnicy płucnej z równomiernym stopniem i czasem trwania niedotlenienia.

3. Izolowane ludzkie komórki śródbłonka tętnicy płucnej

izolowane ludzkie komórki śródbłonka tętnicy płucnej (PAECs) są głównym źródłem wytwarzania tlenku azotu (NO) w krążeniu płucnym poprzez syntazę śródbłonka tlenku azotu (eNOS). Eksperymenty dotyczące wpływu niedotlenienia na komórki śródbłonka dotyczyły głównie dłuższej ekspozycji na niedotlenienie (48 godzin). Takemoto et al. opowiedzieli kontynuację historii Rho, wykazując, że przewlekłe niedotlenienie wiąże się ze wzrostem ekspresji skał z jednoczesnym zmniejszeniem ekspresji Enos mRNA i białek w ludzkich PAECs . Fakt, że Enos zwiększał się przez blokowanie skały selektywnym inhibitorem, hydroksyfasudilem, wykazał, że eNOS może być zależny od skały.

grelina ma działanie ochronne na komórki śródbłonka, które są notorycznie kruche. Yang et al. wykazały, że niedotlenienie przez 24 godziny zmniejsza żywotność człowieka PAEC, a temu zapobiega się przez wstępne leczenie greliną . Subanaliza ujawniła, że grelina nie zwiększa wydzielania i fosforylacji eNOS w warunkach niedotlenienia.

ponieważ NO jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, hamowanie eNOS logicznie sugeruje, że równowaga między skurczem naczyń a rozszerzaniem naczyń może być przesunięta w przewlekłym niedotlenieniu w kierunku zwężenia poprzez zmniejszenie produkcji NO.

mimo to Beleslin-Čokić i in. wykazały, że przewlekłe niedotlenienie (48 godzin) faktycznie powoduje wzrost produkcji NO w ludzkich PAECs . Jednakże, zgodnie z wyżej wymienionymi danymi, wykazywały one spadek Enos. Ten wzrost tlenku azotu został potwierdzony w innym badaniu przeprowadzonym przez Krotova i wsp. co wykazało, że hipoksja zwiększyła NO w ludzkich komórkach śródbłonka mikronaczyniowego płuc . Skąd więc ten wzrost liczby NO? Wydaje się, że obserwuje się wzrost aktywności innych enzymów NOS, zwłaszcza indukujących NOS (iNOS). Wydaje się zatem, że organizm może próbować zrekompensować zwężającą się przebudowę obserwowaną w PASMCs w odpowiedzi na przewlekłe niedotlenienie poprzez indukcję uwalniania mediatorów rozszerzających, takich jak NO z PAECs przez iNOS.

w odniesieniu do proliferacji PAECs, w przeciwieństwie do Pasmc, które wykazywały proliferację w długotrwałym okresie niedotlenienia (2-7 dni), Yu i Hales wykazali, że ludzkie PAECs nie proliferaują w warunkach niedotlenienia . Oznacza to, że ludzkie PAEC mogą rozwijać się pod wpływem bodźców niedotlenienia, w przeciwieństwie do ludzkich PAEC, które ulegają ich kruchości w podobnych warunkach.

badania wykazały również, że PAECs, w warunkach niedotlenienia, zwiększa ich przepuszczalność . Obrzęk okołonaczyniowy może przyczyniać się do zmian w oporze naczyniowym płuc, ale jest to spowodowane raczej biernym uciskiem niż aktywnym niedotlenieniem naczyń krwionośnych.

ryc. 1 i 2 przedstawiają przegląd mechanizmów, za pomocą których ostre i przewlekłe niedotlenienie wpływa na ludzkie komórki płuc.

Rysunek 1

mechanizmy ostrego niedotlenienia naczyń płucnych w komórkach mięśni gładkich tętnicy płucnej człowieka.

Rysunek 2

przebudowa naczyń w odpowiedzi na przewlekłe niedotlenienie w ludzkich komórkach gładkich tętnicy płucnej i komórkach śródbłonka.

4. Pierścienie i paski ludzkiej tętnicy płucnej

badania dotyczące pasków i pierścieni ludzkiej tętnicy płucnej (hpass) i pierścieni (HPARs) były mniej spójne niż badania na izolowanych komórkach. Większość tkanki pobrano ze zdrowych odcinków płuc od pacjentów, którzy przeszli lobektomię z powodu raka płuc.

wykazano, że w HPASs bardzo mała odpowiedź wystąpiła na ostrą stymulację hipoksywną (<5 minut), gdy tętnice (<5 mm średnicy) mogły spoczywać naturalnie z napięciem 2 g . Jednak, gdy tętnice były prestymulowane histaminą, zwężały się do niedotlenienia. Odpowiedź była znacząco atenuowana przez związki takie jak HA 1004, który jest inhibitorem cyklicznych kinaz białkowych zależnych od nukleotydów i kalmoduliny, jak również atenuacja przez zubożenie wewnątrzkomórkowego wapnia.

ta konieczność prestymulacji wydaje się być również wspólnym tematem z HPARs. Demiryurek i in. wykazały, że wstępnie wysuszone pierścienie zwężają się do ostrego niedotlenienia w sposób zależny od obecności śródbłonka, ponieważ denowanie śródbłonka powoduje znacznie zmniejszoną hipoksyjną reakcję zwężającą naczynia .

wykazali, że mniejsze Hpar (<2 mm) nie muszą mieć żadnego stopnia prestymulacji i byli w stanie zwężać się do niedotlenienia w swoim naturalnym stanie spoczynkowym w sposób zależny od wapnia .

wykazaliśmy, że niesymulowany większy HPAR (średnia średnica 4 mm) rozszerza się do niedotlenienia (0% ) w sposób niezależny od tlenku azotu i zwęża się do hiperoksji (95% ) w sposób zależny od napięcia .

nie jest jasne, dlaczego w niektórych badaniach uzasadniony jest pewien stopień prestymulacji, a nie w innych szczególnie, ponieważ właśnie widzieliśmy, że ludzkie Pasmc mają zmiany w wewnątrzkomórkowym wapniu i innych składnikach drugiego przekaźnika bez uciekania się do prestymulacji.

jedną z przyczyn zmienności wyników mogą być pacjenci, od których pobrano próbki. Są to pacjenci z rakiem płuc z różnym stopniem innych chorób płuc i układowych. Badania wykazały, że istnieją znaczne różnice w reakcji na HPARs u pacjentów z różnymi zaburzeniami płuc. Na przykład, Cases et al. wykazano, że pacjenci stosujący terapię rozszerzającą oskrzela mieli większy skurcz noradrenaliny i większy relaks acetylocholiny w porównaniu do pacjentów bez konieczności stosowania leku rozszerzającego oskrzela .

wydaje się, że potwierdza to fakt, że Pienado et al. stwierdzono, że u pacjentów z POChP (tj. u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu rozszerzającemu oskrzela) występuje wzrost ekspresji niektórych kanałów potasowych, takich jak BKCa w obrębie HPARs, co było dodatnio skorelowane z większym stopniem zwężenia w odpowiedzi na niedotlenienie (ponownie w obecności skurczu wstępnego) .

jest zatem oczywiste, że należy wykonać dalsze prace nad pierścieniami ludzkich tętnic płucnych w celu wyjaśnienia, czy Warunki inne niż prestymulacja lub istniejąca wcześniej choroba płuc (i związane z nią środki farmakologiczne) odgrywają rolę w zmienianiu odpowiedzi na niedotlenienie.

5. Wyizolowane modele płuc

jednym ze sposobów, w jaki można przezwyciężyć problemy z miejscem HPV i izolowanymi odpowiedziami krążenia płucnego, są wyizolowane modele płuc człowieka z perfuzją i wentylacją. Chociaż szeroko badane na zwierzętach, izolowane modele płuc nie zostały jeszcze potwierdzone u ludzi. Dzięki wentylacji dróg oddechowych o różnym stężeniu tlenu i monitorowaniu ciśnienia w drogach oddechowych i tętnicach płucnych można zbadać ogólną odpowiedź tętnicy płucnej w drzewie naczyniowym bez ogólnoustrojowej interferencji na wyjście sercowe i udziału ogólnoustrojowych efektów hormonalnych.

ciekawym czynnikiem wpływającym na podwyższone ciśnienie tętnicze płucne może być ucisk otaczającej tkanki miąższowej w odpowiedzi na niedotlenienie, co wykazano w badaniach na zwierzętach i ludziach . Mierząc zmiany masy ciała w izolowanym poszerzeniu płuc i oskrzeli, można teoretycznie ocenić, jak duży wpływ na otaczające naczynia płucne mają odpowiednio obrzęk i ciśnienie oskrzelowe.

pośrednia ocena reakcji na zmiany tlenu w wyizolowanym płucu jest produktem ubocznym strategii perfuzji płuc ex vivo (EVLP) w celu optymalizacji płuca dawcy przed przeszczepieniem u pacjentów. EVLP pozwala na poprawę fizjologii płuc w płucach, która w przeciwnym razie nie byłaby brana pod uwagę w przypadku przeszczepu w wieku ograniczonej podaży dawców. George et al. wykazano, że ciśnienie tętnicze w tętnicy płucnej wzrasta po ponownym przetoczeniu płuc u pacjentów leczonych produktem leczniczym EVLP i że wzrost ten jest największy, gdy początkowy okres niedokrwienia był największy . Jednakże, jak dotąd, nie ma wystarczających danych na temat wpływu reoksygenacji hipoksji poprzez wentylację wydrążonego płuca z różnym stopniem tlenu, i byłoby to interesujące przyjrzeć się, aby ocenić późniejszy wpływ na ciśnienie tętnicze tętnicy płucnej.

6. Pomiar zmian ciśnienia w tętnicy płucnej w odpowiedzi na zmianę stężenia zainspirowanego tlenu () u pacjentów z wentylacją dał cenne wyniki w skumulowanym wpływie reoksygenacji hipoksji zarówno na krążenie płucne, jak i ogólnoustrojowe.

historycznie, w latach 50. i 60., kiedy zainteresowanie wzrosło, istniało wiele sprzecznych dowodów na wpływ jednostronnego niedotlenienia (przewietrzanie jednego płuca hipoksją, a drugiego normoksją lub hiperoksją) na krążenie płucne. Fishman et al. z Nowego Jorku opracował metodę w 1955 r .łączącą bronchospirometrię, z każdym płucem oddychającym specjalnie dobraną mieszaniną tlenu, cewnikowaniem serca i kaniulacją tętniczą, aby zastosować zasadę Ficka do pomiaru przepływu krwi w każdym płucu, a także całkowitego przepływu krwi oprócz ciśnienia w tętnicy płucnej u 6 znieczulonych mężczyzn poddanych resekcji płuc. Stwierdzono, że kontrolowanie jednego płuca hiperoksycznym (25-33%) i poddanie drugiego normoksji, a następnie niedotlenienie (10-12%) przez 25 minut, nie powodowało zmian w przepływie krwi do płuc ani zmian ciśnienia w naczyniach płucnych.

to w przeciwieństwie do Defares et al. ze Szwecji, która w 1958 roku zastosowała podobną technikę, ale tym razem u 12 zdrowych osób, i odkryli, że przepływ krwi do niedotlenienia płuc spadł z 55% do 33% w podobnym okresie i że stężenie niedotlenienia z badania Fishmana również . Stwierdzili oni, że rozbieżność między wynikami można przypisać temu, że Fishman stosował pacjentów ze zdiagnozowaną gruźlicą lub podejrzeniem raka oskrzeli, podczas gdy pacjenci Defaresa byli zdrowymi ochotnikami.

Grupa Defaresa później powtórzyła eksperyment w bocznej pozycji leżącej w przeciwieństwie do testera w pozycji leżącej (jak w przypadku poprzednich eksperymentów). Wykazali, że ta niedotleniona redystrybucja przepływu krwi nie jest skuteczna, aby przezwyciężyć grawitacyjne skutki przekierowania krwi z górnego płuca do dolnego płuca w bocznej pozycji torakotomii .

jeden z liderów w tej dziedzinie Doświadczalnej, Hedenstierna, porównał przepływy w niedotlenieniu ( = 8% -12%) płuc do przeciwległego (=100%) płuc u pacjentów i stwierdził, że chociaż nastąpiło znaczne zmniejszenie względnego przepływu krwi do niedotlenienia płuc (bez zmiany całkowitej pojemności minutowej serca), nie nastąpiła zmiana ciśnienia w tętnicy płucnej . Co ciekawe, okazało się, że wywołanie hiperoksji jednego płuca i innej normoksji nie miało znaczenia dla względnych przepływów płucnych i ciśnienia w tętnicy płucnej, co jest sprzeczne z niektórymi modelami zwierzęcymi wykazującymi hiperoksyczne rozszerzenie naczyń, a inne sugerujące uwolnienie wolnych rodników z hiperoksji może stymulować skurcz naczyń .

wyniki regionalnej redystrybucji przepływu krwi zostały powtórzone przez Morrella i wsp. bez badań pojemności minutowej serca i bez stosowania znieczulenia ogólnego, ale przy użyciu izotopów znakowanych radioizotopem i scyntygraficznego obrazowania płuc w znieczuleniu miejscowym z wykorzystaniem technik bronchoskopowych z krótkimi okresami selektywnej okluzji płata. Wyniki były podobne do wyników badań w znieczuleniu ogólnym. Jednak potencjalnym czynnikiem zakłócającym jest to, że ciśnienie cząstkowe dwutlenku węgla wzrosło w zatkanym płacie/segmencie, co może przyczynić się do skurczu naczyń oprócz Regionalnego hipoksji.

z wyżej wymienionych eksperymentów wynika, że zmniejszenie perfuzji regionalnej w niedotlenieniu jest równoznaczne z niedotlenieniem zwężeniem naczyń krwionośnych, chociaż nie wykazano tego bezpośrednio w tych badaniach.

w odniesieniu do modulatorów tej odpowiedzi hipoksycznej, ponieważ większość tych badań zostało przeprowadzonych przez anestezjologów, mieli oni wstępnie przygotowaną dyspozycję do zbadania wpływu odczynników anestezjologicznych na ten efekt redystrybucji. Grupa Hedenstierna mierzyła regionalny przepływ krwi w płucach w odpowiedzi na jednostronne niedotlenienie w obecności klinicznych dawek podtrzymującego środka znieczulającego izofluoranu (1% i 1,5%) i stwierdziła, że nie ma wpływu na redystrybucję niedotlenienia przepływu krwi .

nie można nie być sceptycznym wobec poprzednich danych w odniesieniu do lokalnej modulacji HPV. Jeśli przepływ krwi jest rzeczywiście redystrybuowany w odpowiedzi na niedotlenienie z segmentami niedotlenienia i segmentami normoksycznymi/względnie hiperoksycznymi rozszerzającymi się, to musi istnieć pewien stopień centralnej kontroli albo w krążeniu płucnym, albo w całym ciele. Jednakże, w przeciwieństwie do tej teorii kompensacyjnej odpowiedzi rozszerzającej naczynia w płucach wentylowanych / nadtlenkowych, byłoby przekonanie, że normalne zdrowe ludzkie płuca ma znikomy ton spoczynkowy, a zatem nie byłoby w stanie rozszerzać się dalej, co jest widoczne przez Brak odpowiedzi rozszerzającej naczynia na wziewny tlenek azotu u osób oddychających powietrzem .

w odniesieniu do globalnego niedotlenienia, badanie przeprowadzone przez Talbot et al. wykazano, że jeśli pacjenci otrzymywali globalne niedotlenienie przez 4 godziny przez komorę hiperbaryczną bez znieczulenia, nastąpił wzrost gradientu ciśnienia trójdzielnego mierzonego echokardiografią . Gradient ciśnienia trójdzielnego jest zwalidowaną miarą napięcia naczyń płucnych, chociaż zależy od wielu czynników, w tym wymogu pewnego stopnia niedomykalności trójdzielnej. Niemniej jednak, to małe badanie składające się z 9 pacjentów wydaje się wykazywać, że globalne niedotlenienie, w przeciwieństwie do hipoksji regionalnej, spowodowałoby wzrost netto napięcia naczyń płucnych.

Cargill i Lipworth, stosując podobną metodę pomiaru zmian napięcia naczyń płucnych, odkryli, że u zdrowych ochotników globalnie występuje niedotlenienie przez krótkie okresy (30 minut) poprzez wdychanie niedotlenienia mieszanin gazów, zwiększał się gradient ciśnienia trójdzielnego . Wzrost ten został znacząco osłabiony przez podawanie pacjentom peptydu natriuretycznego w mózgu, ale nie atrialnego peptydu natriuretycznego przed prowokacją hipoksywną.

ten wzrost PVR w odpowiedzi na globalne niedotlenienie wydaje się być wspierany przez podobne badanie przeprowadzone przez Dorrington et al. w którym 6 zdrowych ochotników otrzymało dłuższy okres globalnego niedotlenienia 5-8 godzin w komorze hiperbarycznej, mierząc płucny opór naczyniowy (PVR) w bardziej inwazyjny sposób przy użyciu cewnika tętnicy płucnej . Odkryli, że PVR zwiększył się ponad dwukrotnie w ciągu kilku godzin od ekspozycji na niedotlenienie, a to zostało odwrócone po normoksji.

Frostell i in. u zdrowych ochotników wykazano, że globalne wdychanie mieszaniny gazów niedotlenienia przez zaledwie 6 minut spowodowało wzrost średniego ciśnienia w tętnicy płucnej . Co ważne, towarzyszyło temu znaczne zwiększenie pojemności minutowej serca, co sugeruje, że HPV nie jest jedyną odpowiedzią na niedotlenienie, ale ogólnoustrojową odpowiedzią serca, która przyczynia się również do podwyższonego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPs) w konsekwencji niedotlenienia. Frostell odkrył również, że ten wzrost liczby PAPs był atenuowany przez tlenek azotu, chociaż to, czy działa antagonistycznie na HPV, czy tylko niezależnie rozszerza naczynia, pozostaje do wyjaśnienia.

wydaje się zatem, że globalne niedotlenienie wpływa na ciśnienie tętnicze w tętnicy płucnej w większym stopniu niż niedotlenienie regionalne, a utlenione obszary płuc mogą również kompensować podejrzenie HPV, podczas gdy globalne niedotlenienie, jak się wydaje, poprzez mieszankę zwiększonej pojemności minutowej serca (Kontrola układowa) i zwiększonego napięcia płucnego (Kontrola płucna) przesuwa równowagę w kierunku odwracalnego nadciśnienia płucnego.

7. Badania na pacjentach z przewlekłą chorobą dróg oddechowych

powszechnie uważa się, że nadciśnienie płucne związane z przewlekłym niedotlenieniem jest bardziej spowodowane przebudową naczyń, hiperwolemią, policytemią i zwiększoną lepkością krwi niż HPV per se. Pierwsze słynne obserwacje udokumentowane przez Penaloza i Arias-Stella wykazały, że chociaż Peruwiańczycy w ogóle rodzą się z przerostem prawej komory i podwyższonym spoczynkowym ciśnieniem płucnym, tętnicy, ci, którzy pozostają na poziomie morza, wykazują szybkie odwrócenie tego zjawiska, podczas gdy ci, którzy pozostają na dużych wysokościach, wykazują niewielką regresję tych cech . Sekcja zwłok tych osób wykazała, że ta TNP była prawdopodobnie spowodowana pogrubieniem warstw mięśniowych drzewa tętnicy płucnej. Mierzono ciśnienia częściowe i nasycenia u tych mieszkańców i stwierdzono, że istnieje bezpośredni związek przyczynowy między niedotlenieniem a PAH.

chociaż jest to ważne odkrycie, może to być zjawisko asocjacyjne, a nie przyczynowe. Na przykład nie jest to tak proste, jak to, ponieważ stężenie tlenu nie jest jedyną zmianą po przejściu na wyższe wysokości, występują zmiany w innych czynnikach atmosferycznych i ekologicznych. Co więcej, inni ludzie żyjący na dużych wysokościach, tacy jak Tybetańczycy, nie wykazują ani podwyższonego ciśnienia w tętnicy płucnej, ani żadnych nieprawidłowości strukturalnych drzewa tętnicy płucnej . Różnica ta może być spowodowana czynnikami ewolucyjnymi, ponieważ Tybetańczycy zamieszkują duże wysokości przez znacznie dłuższy czas, a zatem są znacznie lepiej przystosowani do wynikających z tego warunków niedotlenienia, w porównaniu z Peruwiańczykami. Jednak wyjaśnienie to nadal pozostaje hipotetyczne.

badania u pacjentów z przewlekłą chorobą płuc wykazały możliwe istnienie HPV kontrolującego regionalny przepływ krwi w płucach. Na przykład Santos et al. wykazano, że u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) dyspersja przepływu krwi uległa radykalnej poprawie po podaniu 100% tlenu, autorzy twierdzą, że HPV występujące wcześniej u tych pacjentów zostało złagodzone . Chociaż jest to pochodna stwierdzająca występowanie HPV u tych pacjentów, warto zauważyć, że nawet w przewlekłych stadiach niedotlenienia, HPV wydaje się być przynajmniej częściowo odwracalne.

inną interesującą grupą pacjentów są osoby z obturacyjnym bezdechem sennym (osa). Boyson et al. wykazano, że pacjenci z epizodami bezdechu w nocy mają związane ze wzrostem ciśnienia w tętnicy płucnej, a to było w towarzystwie niewielkich wahań nasycenia tlenem . Jednak pacjenci z OSA mają nadciśnienie płucne również w ciągu dnia, gdy nie są bezdechowi , co sugeruje, że niedotlenienie związane z okresami bezdechu nie jest prostą odpowiedzią na wzrost PAP, ale mogą być zaangażowane inne złożone czynniki fizjologiczne i strukturalne.

8. Wnioski i przyszłe kierunki

niedotlenienie naczyń płucnych jest specyficznym zjawiskiem, w którym zamiast standardowych mechanizmów ujemnego sprzężenia zwrotnego w krążeniu ogólnoustrojowym w celu poprawy dostarczania tlenu w czasach niedoboru, płuco dąży raczej do całkowitego zamknięcia rzeczy. Badania na zwierzętach dostarczyły podstaw do zbadania podstawowych i złożonych ścieżek, które mogą wyjaśniać tę istotę.

jednak pojawiają się niespójności. Na przykład, nie było zaabsorbowanie mechanizmem wykrywania tlenu przebywających w normalnie niedotlenienia tętnicy płucnej, gdy jest rzeczywiście mile od (stosunkowo) z pęcherzyka, gdzie występuje wymiana gazowa. Ostatnie badania na zwierzętach dostarczyły wglądu w aparat sensoryczny żyjący w sieci kapilarno-pęcherzykowej, co miałoby bardziej logiczny sens, a to powinno stymulować ludzkie badania w tej dziedzinie .

Ponadto, ponieważ istnieją znaczące międzygatunkowe różnice w odpowiedzi drzewa tętnic płucnych na niedotlenienie, a niektóre gatunki całkowicie zaprzeczają HPV, należy zwiększyć wysiłki w celu wykorzystania istniejących cennych danych dotyczących ludzi w celu określenia dokładnej odpowiedzi ludzkich tętnic płucnych na niedotlenienie i w jakich warunkach.

dwa główne problemy z tym związane to po pierwsze niedobór ludzkiej tkanki, a ośrodki, które mogą uzyskać tkankę podczas operacji, niekoniecznie są ośrodkami z najnowocześniejszą technologią do badania próbek. Po drugie, widzieliśmy, że różnice w reakcji na tlen nawet u ludzi mogą wynikać z różnic między” zdrowymi ” pacjentami i osobami ze znaczną chorobą płuc; inwazyjne badania zdrowych osób przedstawiłyby wiele względów etycznych i logistycznych . Dlatego też ci przykładni badacze posiadający cenne doświadczenie w modelach zwierzęcych HPV i metodach technologicznych muszą mieć możliwość współpracy z lekarzami, którzy mają dostęp do próbek pierwotnych pacjentów.

podsumowując, pomimo postępu w rozpoznawaniu HPV w naturze, mechanizmy odpowiedzi komórek, tkanek, narządów i całego ciała na niedotlenienie u ludzi pozostają w powijakach.

konflikt interesów

autorzy nie deklarują konfliktu interesów.

podziękowanie

autorzy dziękują Jia Yueh Wong za pomoc przy diagramach.