rola estrogenu w funkcjonowaniu tarczycy i regulacji wzrostu

Streszczenie

choroby tarczycy są bardziej powszechne u kobiet, szczególnie między okresem dojrzewania a menopauzą. Powszechnie wiadomo, że estrogen (E) ma pośredni wpływ na gospodarkę tarczycy. Bezpośredni wpływ tego hormonu steroidowego na komórki tarczycy opisano niedawno; tak więc celem niniejszego artykułu był przegląd dowodów tego wpływu na czynność tarczycy i regulację wzrostu oraz jej mechanizmy. Zbadano również ekspresję i proporcje dwóch receptorów e, α i β, które pośredniczą w genomowym wpływie E na prawidłową i nieprawidłową tkankę tarczycy, a także niegenomowe, odrębne szlaki molekularne. Kilka dowodów potwierdza hipotezę, że E ma bezpośrednią rolę w komórkach pęcherzykowych tarczycy; zrozumienie jego wpływu na wzrost i funkcję tarczycy w normalnych i nieprawidłowych warunkach może potencjalnie zapewnić nowe cele w leczeniu chorób tarczycy.

1. Wprowadzenie

choroby tarczycy są bardziej powszechne u kobiet, szczególnie między okresem dojrzewania a menopauzą, a kobiety są bardziej podatne na działanie wole niedoboru jodu . Raki tarczycy są trzy razy częściej u kobiet niż u mężczyzn, a maksymalne stawki występują wcześniej u kobiet . Te dane epidemiologiczne sugerują rolę estrogenu w patogenezie chorób tarczycy.

Estrogen ma dobrze znany pośredni wpływ na gospodarkę tarczycy, zwiększając globulinę wiążącą tyroksynę i zapotrzebowanie na hormony tarczycy u kobiet niedoczynnych tarczycy . Bezpośredni wpływ estrogenu na komórki tarczycy zostały opisane niedawno, więc celem niniejszej pracy był przegląd dowodów tych skutków dla funkcji tarczycy i regulacji wzrostu oraz jej mechanizmów.

2. Estrogen i jego receptory

17-β-estradiol (E2) jest hormonem lipofilowym o niskiej masie cząsteczkowej, który występuje naturalnie. Komórkowa sygnalizacja estrogenu pośredniczy klasycznie w wiązaniu z dwoma rozpuszczalnymi wewnątrzkomórkowymi receptorami jądrowymi, receptorem estrogenowym (ER) alfa i er beta . Izoforma β jest mniejsza niż izoforma α, a domeny wiążące DNA obu podtypów są silnie zachowane. Po związaniu E2, ER tworzy stabilny dimer, który oddziałuje ze specyficznymi sekwencjami zwanymi elementami odpowiedzi estrogenowej (EREs) w celu zainicjowania transkrypcji genów docelowych. ERs związane z ligandami mogą również oddziaływać z innymi kompleksami czynników transkrypcyjnych i wpływać na transkrypcję genów, które nie zawierają EREs. Trzeci i czwarty mechanizm działania regulacyjnego ERs jest, odpowiednio, niezagenomiczny i niezależny od ligandu. Opisano wiele gwałtownych zdarzeń sygnałowych, takich jak aktywacja kinaz i fosfataz oraz wzrost przepływu jonowego przez błony. Te i inne aspekty sygnalizacji i cele ERs zostały niedawno poddane przeglądowi .

niedawno opisano transmembrane wewnątrzkomórkowe nieklasyczne er pośredniczące w szybkiej sygnalizacji komórkowej, receptor sprzężony z białkiem G (GPCR) o nazwie GPR30 .

2.1. Ekspresja ERs w ludzkiej tkance tarczycy

klasycznie obecność ER ma podstawowe znaczenie dla bezpośredniego działania estrogenu w danej komórce. ER opisano zarówno w tkankach nowotworowych, jak i nienowotworowych ludzkiej tarczycy, ale wyniki są rozbieżne. Testy immunohistochemiczne z przeciwciałami monoklonalnymi są najczęściej stosowanymi metodami określania statusu receptora. Jak widać w tabeli 1, Niektóre badania wykazały dodatnie ER w prawidłowych i nieprawidłowych tkankach tarczycy, podczas gdy inne nie wykryły białka ER w żadnej badanej tkance. Rozbieżność ta może wynikać z problemów metodologicznych; rozwój przeciwciał monoklonalnych przeciwko ER o wysokiej czułości i swoistości oraz innych czynników, takich jak Wiązanie tkanek, przetwarzanie tkanek, interpretacja immunohistochemii i odcięcia dla pozytywnych wyników, mógł przyczynić się do czułości zastosowanych technik .

2.2. Ekspresja ERa i ERß w ludzkiej tkance tarczycy

ekspresja ER w ludzkiej tarczycy została po raz pierwszy zgłoszona w 1981 roku . ERa została po raz pierwszy opisana w 1973 , a ERß zidentyfikowano w 1996 , więc dopiero od tego momentu możliwe było oszacowanie zależności między izoformami ERs w tkance tarczycy. Zaproponowano ważną rolę różnych wzorców dystrybucji i ekspresji podtypów ERs w raku tarczycy: Wiązanie estrogenu z ERa promowałoby proliferację i wzrost komórek, natomiast ERß promowałby działania apoptotyczne i inne funkcje supresyjne w guzach tarczycy, co zostało zweryfikowane przez Chen i wsp. . Wtedy ERa : Współczynnik ERß może odgrywać rolę w patofizjologii raka tarczycy , podobnie jak w przypadku raka piersi .

w zróżnicowanych guzach pęcherzykowych tarczycy ekspresja ERa jest związana z dobrze zróżnicowanymi guzami i zmniejszoną częstością nawrotów choroby . Białko ERa i mRNA ERa ulegają ekspresji w normalnych i nowotworowych komórkach pęcherzykowych tarczycy. Również ekspresję ERa i ERß wykryto w ludzkim raku rdzeniastym tarczycy ze zwiększonym stosunkiem ERa/ERß, co sugeruje możliwą rolę we wzroście i progresji guza. W kilku badaniach oceniano ekspresję ERa i ERß w prawidłowych i nieprawidłowych tkankach tarczycy, jak pokazano w tabeli 2.

badano wpływ agonistów ERa i ERß, odpowiednio, propylo-pirazolo-triolu (PPT) i diarylopropionitrylu (DPN), w proliferacji linii komórkowych raka tarczycy: PPT miał działanie stymulujące, podczas gdy hamowanie proliferacji i fragmentacji DNA obserwowano po DPN . W tym samym badaniu, Mały interferencyjny kwas rybonukleinowy (siRNA) blokujący erę lub ERß wykazał, że knockdown Atenuowanej ekspresji limfocytów B 2 (Bcl-2) pośredniczonej przez E2, ważnego białka antyapoptotycznego, podczas gdy knockdown ERß wzmocnionej ekspresji Bcl-2 indukowanej przez E2 .

2.3. Ekspresja GPR30 w liniach komórek tarczycy

rosnące dowody sugerują, że estrogeny są również w stanie wywierać zdarzenia niemenomowe za pośrednictwem GPR30 . Vivacqua i współpracownicy przeanalizowali wpływ E2 i genisteiny fitoestrogenowej na ludzkie linie komórkowe raka pęcherzykowego tarczycy, WRO i FRO oraz Aro, ludzką linię komórkową raka anaplastycznego tarczycy . Oba hormony stymulowały in vitro proliferację tych linii komórkowych poprzez GPR30 i kaskadę sygnałową kinazy białkowej aktywowanej mitogenem . Nie badano ekspresji GPR30 w innych łagodnych i złośliwych tkankach tarczycy u ludzi.

3. Odpowiedź na stymulację E2 In Vitro

3.1. Proliferacja

w oparciu o wyniki tych badań, E2 zwiększa proliferację komórek tarczycy.

3.2. Zależny od ER wpływ na białka różnicujące tarczycę

w kilku badaniach oceniano wpływ E2 na transkrypcję genową białek różnicujących w komórkach tarczycy. U szczura Fischera z linii komórek tarczycy, FRTL-5, leczenie E2 zmniejszało ekspresję genu symporter sodowo-jodkowy (NIS )i wychwyt jodku. E2 zwiększał ekspresję genu tyreoglobuliny w hodowlach zawiesin ludzkich pęcherzyków tarczycy gruczolaka i raka . Dane te przedstawiono w tabeli 3. Przeciwny wpływ E2 na ekspresję genu NIS i wychwyt jodków w komórkach FRTL-5 oraz ekspresję genu tyreoglobuliny w hodowli zawiesin komórek tarczycy może wynikać z różnych badanych układów; nie można wykluczyć, że estradiol wpływa na te geny różnymi drogami wewnątrzkomórkowymi. Wyniki te, wraz ze wzrostem wzrostu komórek spowodowanym przez estrogen, mogą wiązać się z tym hormonem w patogenezie wole i raka tarczycy; niemniej jednak, ponieważ tylko jedno badanie oceniało wpływ estrogenu na zróżnicowane białka tarczycy w ludzkiej tkance tarczycy, należy przeprowadzić więcej badań, aby lepiej zrozumieć rolę estrogenu w ekspresji zróżnicowanych białek tarczycy.

3.3. Pozagenomowe działanie E2

niektóre działania E2 w proliferacji komórek tarczycy są pośredniczone przez aktywację szlaków przekazywania sygnału, jak pokazano w tabeli 4. E2 może indukować aktywację kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) i fosforylację zewnątrzkomórkowej kinazy 1/2 regulowanej sygnałem (ERK1/2) w komórkach raka pęcherzykowego tarczycy, głównie z powodu interakcji przez membranową ER . Sygnalizacja PI3K i Erk1 / 2 może odgrywać kluczową rolę w zapobieganiu apoptozie i indukowaniu progresji cyklu komórkowego poprzez indukcję ekspresji kluczowych genów .

ekspresja genów wczesnej odpowiedzi i genów regulacyjnych cyklu komórkowego są niezbędne do proliferacji komórek. Ponieważ wykazano, że E2 stymuluje wzrost komórek tarczycy, ważne jest badanie ekspresji kluczowych genów cyklu komórkowego, takich jak cyklina D1 po stymulacji E2. Cyklina D1 reguluje cykl progresji komórek, ułatwiając przejście fazowe G1 do s, a także ma reagujący na estrogeny region regulacyjny, który prawdopodobnie różni się od kanonicznego EREs. Odnotowano nadekspresję cykliny D1 w nowotworach tarczycy , ponadto jej ekspresja była związana z agresywnym zachowaniem w brodawkowatym mikrobarkinie tarczycy, ponieważ ponad 90% przerzutów mikrobarkinie wyrażało cyklinę D1 .

E2 znacząco zwiększał ekspresję cykliny D1 w linii komórek ludzkiego raka tarczycy pozbawionej endogennego receptora TSH (komórki HTC-tshr) oraz w linii komórek raka tarczycy pochodzenia Hurthle ’ a (XTC-133), która została zniesiona przez PD.098059 który zablokował fazy G0/G1 do S. W komórkach Wro, FRO i ARO E2 regulowały cykliny a i D1, a także protoonkogenowe c-fos . Wykazano również, że cyklina D1 jest regulowana przez E2 w kat5, linii komórek brodawkowatego raka tarczycy i komórek WRO .

łącznie wyniki te są bardzo przekonujące, wskazując na zdolność E2 do regulowania genów pośredniczących w progresji cyklu komórkowego w komórkach tarczycy i potencjalnie przyczyniających się do patogenezy raka tarczycy lub rozrostu tarczycy.

4. Wnioski

istnieją dowody na to, że estrogen może mieć bezpośrednie działanie w ludzkich komórkach tarczycy przez mechanizmy zależne od ER lub nie, modulując proliferację i funkcję. Różne wzorce dystrybucji, ekspresji i proporcji ERa i ERß mogą odgrywać rolę w proliferacji komórek raka tarczycy, a także w wyniku raka tarczycy. Badanie wpływu estrogenu na komórki tarczycy jest potencjalnym narzędziem do lepszego zrozumienia patogenezy chorób tarczycy i opracowania celów do jej leczenia. Konieczne są dalsze badania nad wpływem E2 na wzrost i funkcjonowanie tarczycy, najlepiej w hodowli pierwotnej normalnych i nieprawidłowych ludzkich komórek tarczycy.

konflikt interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów.