Rozwój inhibitora IDO wykazuje świeże oznaki życia w różnych typach nowotworów

w trwających poszukiwaniach nowych immunoterapii, które mogłyby konkurować lub przewyższać skuteczność inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego (ICIS), leki ukierunkowane na IDO1—kluczowy enzym w metabolizmie tryptofanu—były głównym celem w ostatnich latach.

epakadostat, będący głównym kandydatem, wydawał się oferować znaczący potencjał w połączeniu z PD-1-ukierunkowanym na ICI pembrolizumabem (Keytruda) i Incyte Corporation, szybko awansowały ten schemat do badań klinicznych III fazy.1

inne firmy farmaceutyczne również nurkowały w terenie. Kolejna historia sukcesu immunoterapii pojawiła się wkrótce, aż do niepowodzenia badania próbnego ECHO – 301 połączenie epacadostatu i pembrolizumab2 wysłało fale uderzeniowe przez pole.

po tych negatywnych wynikach, Incyte wziął młot do swojego programu inhibitora IDO, zatrzymując rejestrację w całym szeregu trwających kluczowych badań.3 lęk rozprzestrzenił się. Bristol-Myers Squibb przeprowadził gruntowny przegląd swojego programu inhibitorów IDO, 4-6 i był to ostatni gwóźdź do trumny dla wstępnej współpracy IDO między Genentech i NewLink Genetics, Sojuszu, który doznał własnych niepowodzeń w ostatnich latach.7, 8

badanie ECHO-301 może służyć jako przestroga przed pośpiechem w nieodpowiednio zaplanowanych badaniach klinicznych leku z ograniczonymi i nieoptymalnymi danymi przedklinicznymi. Niektórzy badacze argumentowali, że te zastrzeżenia powinny być brane pod uwagę „przy ważeniu konsekwencji tego jednego badania przeciwko ogólnemu potencjałowi” środków hamujących IDO i TDO, inny enzym katabolizujący tryptofan. Szybkie tempo rozwoju klinicznego mogło nastąpić kosztem dogłębnego zrozumienia tej wysoce złożonej ścieżki i jej niuansowej roli w rozwoju raka.9

trudności te nie zniechęciły jednak nowych uczestników rynku. Kilka firm opracowuje inhibitory IDO1 o nowym mechanizmie działania.10-12

opracowywane są również podwójne inhibitory IDO1 i TDO w celu rozwiązania redundancji funkcjonalnej między tymi enzymami, potencjalnego mechanizmu oporności na hamowanie IDO1. Inne badania badają alternatywne sposoby kierowania szerszego szlaku metabolizmu tryptofanu, który reguluje IDO1.9

rysunek. Rola IDO1 w mikrośrodowisku Nowotworu17 (Kliknij by powiększyć)

wykorzystanie niezbędnego aminokwasu

Tryptofan jest najrzadszym z niezbędnych aminokwasów—tych, które muszą być nabyte poprzez dietę-i jako taki, jego metabolizm jest ściśle regulowany.13 kilka szlaków biochemicznych bierze udział w rozkładzie tryptofanu, ale przeważa szlak kynureniny (KYN), przekształcając tryptofan w biologicznie aktywne metabolity, w tym tytułowy KYN.13-17

etap ograniczający szybkość w tym szlaku obejmuje kilka metaloenzymów zawierających hem: IDO1 lub 2,3-dioksygenaza indoleaminy 1; blisko spokrewniona IDO2; i TDO lub 2,3-dioksygenaza tryptofanu. Wszystkie 3 enzymy katalizują tę samą reakcję, ale w różnych typach tkanek. TDO wykazuje największą ekspresję w wątrobie i jest głównym mediatorem wątrobowego metabolizmu tryptofanu. IDO1 ma szerszy zakres ekspresji niż TDO i IDO2 i rozpoznaje inne substraty zawierające indol oprócz tryptofanu. IDO2 jest również znacznie słabiej badany niż inne enzymy.13-18

ekspresja IDO i TDO jest regulowana przez szereg sygnałów odżywczych i zapalnych. TDO może być aktywowany przez tryptofan, cholesterol, prostaglandynę E2 i inne, podczas gdy regulatory aktywności IDO obejmują interferon gamma, interleukinę 6 i czynnik martwicy nowotworu alfa.13-17

zubożenie tryptofanu za pośrednictwem IDO ma 3 główne następstwa. Po pierwsze, aktywuje general control nonderepressible 2 (GCN2), kinazę serynowo-treoninową, która wykrywa niedobór aminokwasów i fosforyluje eukariotyczny czynnik inicjujący translację 2 Alfa, prowadząc do zmniejszenia produkcji białka i indukując apoptozę komórek efektorowych t (teff).13-17

po drugie, metabolizm tryptofanu za pośrednictwem IDO hamuje główny regulator metabolizmu, mTOR, który zasila sieć czujników aminokwasów, wskazując komórce, że dostępna podaż tryptofanu jest niska. Po trzecie i ostatnie, aktywuje receptor węglowodoru arylowego (AhR), czynnik transkrypcyjny, który kontroluje funkcję mnóstwa komórek odpornościowych. Dodatkowo, sama AhR może aktywować IDO1, zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio, ustanawiając dodatnią pętlę regulacyjną sprzężenia zwrotnego 13-17 (rys. 17).

immunosupresyjna rola IDO

zwiększony metabolizm tryptofanu w zaawansowanych nowotworach został po raz pierwszy odnotowany w latach 50.XX wieku,19, ale pozostawało to stosunkowo niejasną obserwacją, dopóki IDO nie było związane z immunosupresją, co sugeruje, że komórki nowotworowe przejmowały tę aktywność immunosupresyjną, aby uniknąć wykrycia odporności.13,18

nadekspresję IDO1 zaobserwowano obecnie w wielu typach nowotworów.20,21 stwierdzono, że jest pod kontrolą BIN1, białka supresorowego guza, które jest powszechnie atenuowane w raku, ujawniając jeden z mechanizmów zwiększonej ekspresji IDO1 w guzach.13,17

co więcej, IDO1 ulega ekspresji nie tylko przez komórki nowotworowe, ale także przez komórki zrębowe, śródbłonkowe i odpornościowe mikrośrodowiska guza. Wykazano również, że IDO2 i TDO ulegają nadmiernej ekspresji w niektórych nowotworach, a IDO1 i TDO mogą być współwystępowane w znacznej części nowotworów.9,13,22

ekspresja IDO1 ma różny wpływ na różne komórki odpornościowe, w tym blokowanie aktywacji komórek Teff, stymulowanie aktywacji regulatorowych komórek T i hamowanie funkcji komórek naturalnego zabójcy, oprócz promowania różnicowania tolerancyjnych komórek dendrytycznych oraz aktywacji i ekspansji komórek supresorowych pochodzących od mieloidów. Łącznie sprzyja to powstawaniu wysoce immunosupresyjnego środowiska lokalnego.15,16,18

tabela. Inhibitory IDO w rozwoju klinicznym (Kliknij by powiększyć)

Indoximod stał się pierwszym inhibitorem IDO poddanym testom klinicznym.

w badaniu II fazy z udziałem 135 pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami, indoksymod stosowano w skojarzeniu z gemcytabiną i nab-paklitakselem (Abraxane). Wśród 104 pacjentów ocenianych pod kątem skuteczności całkowity wskaźnik odpowiedzi (Orr) wynosił 46,2%, z całkowitą odpowiedzią (CR) 1,0% i częściową odpowiedzią (PR) 45,2%. Skojarzenie to było dobrze tolerowane. Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 10.9 miesięcy, ale badanie nie spełniło wcześniej określonego celu, jakim było zmniejszenie współczynnika ryzyka o 30%.

w oddzielnym badaniu II fazy z zastosowaniem indoksymodu w skojarzeniu z chemioterapią taksanem (docetaksel lub paklitaksel) nie udało się również osiągnąć pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była statystycznie istotna poprawa przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi.

opracowano kilka bezpośrednich katalitycznych inhibitorów IDO1. Główny kandydat, epakadostat, konkuruje z tryptofanem o wiązanie z miejscem katalitycznym IDO1. We współpracy z Genentech, NewLink Genetics opracowało navoximod, niekonkurencyjny inhibitor tryptofanu, który jest również słabym inhibitorem TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb i Pfizer również rzucili swoje kapelusze na ring wraz z rozwojem linrodostatu (BMS-986205) i PF-06840003, odpowiednio.25, 26

badania kliniczne z zastosowaniem epakadostatu w monoterapii były niezadowalające, bez obiektywnych odpowiedzi.Badania 27-29 sugerujące, że nadekspresja IDO1 może służyć jako mechanizm oporności na ICIs, ukierunkowany na PD-1 i jego ligand PD-L1 i wykazujący synergię między dwoma rodzajami terapii, posłużyły jako uzasadnienie do prowadzenia badań klinicznych tej kombinacji, która początkowo okazała się bardzo obiecująca.16

Obiecujesz Podwójny Akt?

entuzjazm dla łączenia inhibitorów IDO z ICIs zaczął narastać po ustaleniach z badania indoximod plus wybór badacza nivolumabu (Opdivo), pembrolizumabu lub ipilimumabu (Yervoy) u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem spowodował ORR 55,7% i współczynnik CR 18,6%.

w badaniu ECHO-202 epakadostat w skojarzeniu z pembrolizumabem wykazywał skuteczność w kilku typach nowotworów u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami. Wśród 62 pacjentów ORR wynosił 40,3%, w tym 8 CRs i 17 PRs. U pacjentów z czerniakiem wskaźnik ORR wynosił 55%, A odpowiedzi obserwowano również u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), rakiem nerkowokomórkowym, gruczolakorakiem endometrium, rakiem urotelialnym oraz rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC).1

skojarzenie navoximodu z atezolizumabem (Tecentriq) wywołało PRs u 9% pacjentów i stabilną chorobę u kolejnych 17% w badaniu klinicznym fazy I.W badaniu i/II fazy z zastosowaniem linrodostatu w skojarzeniu z nivolumabem, wśród 27 pacjentów z zaawansowanym rakiem pęcherza moczowego nieleczonym wcześniej immunoterapią, ORR wynosił 37%, w tym 3 CRs i 7 PRs.

na podstawie tych obiecujących danych, liczne kombinacje inhibitorów IDO i ICI awansowały do badań klinicznych III fazy. Przyszłość wyglądała różowo, dopóki Incite nie poinformował o wynikach badania ECHO – 301, w którym oceniano połączenie epakadostatu i pembrolizumabu.

łącznie 706 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem przydzielono losowo do grupy otrzymującej skojarzenie lub Pembrolizumab i placebo. Mediana obserwacji wynosiła 12.4 miesiące, we wszystkich badanych podgrupach prespecyfikowanych i post hoc, nie stwierdzono istotnej różnicy w PFS między dwiema grupami(mediana PFS, odpowiednio 4,7 miesiąca i 4,9 miesiąca). Niezależny komitet monitorujący dane zalecił przerwanie badania i nie planuje się na razie dodatkowych analiz skuteczności.2

awaria oszołomiła środowisko badawcze i rzuciła dużą blokadę na drodze do rozwoju inhibitora IDO. To skłoniło Incyte do wstrzymania udziału w trwających kluczowych badaniach epakadostatu w połączeniu z pembrolizumabem, nivolumabem lub durvalumabem (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb podążył za tym i zawiesił badania linrodostatu w NSCLC i HNSCC.4

Newlink Genetics wstrzymało randomizację Indigo301, badania fazy I/II obejmującego połączenia indoksymodu z nivolumabem lub pembrolizumabem w zaawansowanym czerniaku.33 firma przesunęła również nacisk na indoximod z czerniaka na 3 inne wskazania: nawracające dziecięce guzy mózgu, rozproszony wewnętrzny glejak pontinowy i ostra białaczka szpikowa (AML).5-7

niepowodzenie ECHO-301 było również ostatnią kroplą dla współpracy między NewLink Genetics i Genentech, która została zakończona w maju 2018 r. 7

Ido do przodu

pomimo efektu domina wywołanego przez ECHO-301 i inne niepowodzenia w badaniach klinicznych, entuzjazm dla inhibitorów IDO nie został całkowicie wygaszony. W trwających badaniach klinicznych, w tym w wybranych badaniach nad epakadostatem i indoksymodem, które nadal prowadzą rekrutację, bierze udział co najmniej 8 leków (tabela).

nowe dane z początkowych badań indoximod w guzach mózgu i AML były obiecujące. Wśród 29 pacjentów pediatrycznych z zaawansowanymi nowotworami mózgu włączonych do trwającego badania klinicznego i fazy z zastosowaniem indoksymodu w skojarzeniu z chemioterapią i radioterapią, mediana PFS wynosiła 6,2 miesiąca, a 9 pacjentów kontynuowało leczenie w momencie przedstawiania danych.

w trwającym badaniu i fazy, wśród 25 pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych indoksymodem i chemioterapią indukcyjną, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę indoksymodu, 84% osiągnęło remisję, a wskaźnik minimalnego negatywnego wyniku choroby resztkowej był obiecujący i wynosił 83%.35

NewLink Genetics opracowuje prolek indoximod, NLG802, a wczesne wyniki badań klinicznych zostały przedstawione w maju na Światowym Kongresie Immuno-onkologicznym w Barcelonie w Hiszpanii. NLG802 wykazywał tolerowany profil bezpieczeństwa bez toksyczności ograniczającej dawkę w wynikach badania i fazy z udziałem 26 pacjentów z nawracającymi zaawansowanymi guzami litymi opornymi na chemioterapię lub leki celowane.36

tymczasem Bristol-Myers Squibb prowadzi badania nad linrodostatem w różnych typach nowotworów w wielu badaniach klinicznych. Należą do nich badania III fazy, które mają na celu rekrutację 1200 pacjentów z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego. Badanie polega na badaniu neoadiuwantowej gemcytabiny, cisplatyny i nivolumabu z linrodostatem lub bez niego, a następnie nivolumabu z linrodostatem lub bez niego w porównaniu z chemioterapią po radykalnej cystektomii (NCT03661320).

Linrodostat jest oceniany w skojarzeniu z nivolumabem i nivolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem u około 907 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami, w tym czerniakiem i NSCLC (nct02658890).

Japońska firma Kyowa Hakko Kirin i Eli Lilly opracowują inhibitory IDO o nowatorskim mechanizmie działania. Ponieważ wiele konwencjonalnych inhibitorów IDO ma strukturalne podobieństwo do tryptofanu, mogą one aktywować AhR poniżej IDO. Może to wywołać aktywację pozytywnego sprzężenia zwrotnego IDO, potencjalnie zakłócając skutki hamowania IDO.14 nowe inhibitory IDO celują w postać apo IDO1, która nie ma hemu, i podobno unikają niezamierzonego agonizmu AhR.10-12

dodatkowo kilka firm farmaceutycznych bada silniejsze podwójne inhibitory IDO/TDO, z HTI-1090 pierwszym, który wejdzie do badań klinicznych.

wreszcie, jeśli AhR jest najważniejszym następczym efektorem pod względem roli IDO w immunosupresji raka, jak podejrzewają niektórzy badacze, hamowanie tego białka może mieć również znaczącą skuteczność przeciwnowotworową.Środek hamujący AhR, BAY2416964, niedawno wszedł do pierwszych badań klinicznych u ludzi u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (NCT04069026).

pierwszym późniejszym mediatorem tej roli immunosupresyjnej była aktywacja GCN2, ale znaczenie szlaków AhR i mTOR również ujawniło się niedawno. Jury wciąż nie wie, która ścieżka jest najważniejsza w tym względzie i może być tak, że ścieżki efektorowe mają różne stopnie ważności w różnych typach nowotworów.9,16,17,18,23

te wysiłki sugerują, że historia ścieżki IDO jeszcze się nie skończyła.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, et al. Epakadostat i pembrolizumab u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi: faza i jest wynikiem wieloośrodkowego, otwartego badania fazy I/II (ECHO-202 / KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. Long GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epakadostat w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu z placebo w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem (ECHO-301/KEYNOTE-252): randomizowane badanie fazy 3 z podwójnie ślepą próbą. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016 / s1470-2045(19)30274-8.
3. Incite raportuje wyniki finansowe za pierwszy kwartał 2018 roku oraz aktualizacje kluczowych programów klinicznych . Wilmington, DE: Incite Corporation; 1 maja 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. Dostęp 4 września 2019.
4. Taylor np. Bristol-Myers Squibb kropli fazy 3 badania 800 mln dolarów IDO leku. Fierce Biotech website. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug.opublikowany Maj 1, 2018. 04.10.09,00: 00
5. NewLink Genetics ogłasza przegląd programów klinicznych . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; kwiecień 6, 2018. inwestorów.linkp.com / news-releases / news-release-details / newlink-genetics-announces-review-clinical-programs. 04.09.09,09: 00
6. NewLink Genetics ogłasza Plan kliniczny, raportuje wyniki finansowe za drugi kwartał 2018 i zmienia wytyczne pieniężne . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; lipiec 31, 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. Dostęp 4 września 2019.
7. Genentech kończy współpracę IDO z NewLink. Strona o inżynierii genetycznej i Biotechnologii. genengnews.com/topics / translational-medicine / genentech-terminates-ido-inhibitor-partnership-with-newlink/. Opublikowano 15 Maja 2018. 04.09.09,09: 00
8. wyniki badania klinicznego indoksymodu z chemioterapią u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; czerwiec 2, 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. Dostęp 4 września 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zacharia Y, Prendergast GC. Hamowanie szlaków IDO w leczeniu raka: lekcje z procesu ECHO-301 i nie tylko. Sem Immunopatol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Streszczenie 5245: identyfikacja i charakterystyka inhibitora IDO1 LY3381916. Cancer Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr 5245). doi: 10.1158 / 1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, Hunt JT, et al. Enzym immunomodulujący indoleaminę 2,3-dioksygenaza jest skutecznie hamowany poprzez ukierunkowanie jej formy apo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115 (13): 3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS, et al. Pierwsze badanie u ludzi KHK2455, długo działającego, silnego i selektywnego inhibitora 2,3-dioksygenazy 1 indoleaminy (IDO-1), w połączeniu z mogamulizumabem (moga), przeciwciałem monoklonalnym anty-CCR4, u pacjentów (pts) z zaawansowanymi guzami litymi. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_zasady.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A, et al. 2,3-dioksygenaza indoleaminy i jej terapeutyczne hamowanie w nowotworach. Int Rev Cell Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. Günther J, Däbritz J, Wirthgen E. ograniczenia i efekty uboczne inhibitorów IDO związanych z tryptofanem w leczeniu raka. Front Immunol. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. Hornyák L, Dobos N, Koncz G, et al. Rola indoleamino-2,3-dioksygenazy w rozwoju, diagnostyce i terapii nowotworów. Front Immunol. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Ponowne wyobrażenie hamowania szlaku IDO w immunoterapii nowotworów poprzez skupienie się na osi węglowodorowej tryptofan-kynurenina-aryl. Clin Cancer Res. 2019; 25(5):1462-1471. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang X, Wang L, et al. Ukierunkowanie szlaku IDO1 w raku: od ławki do łóżka. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong je, Sun L. ukierunkowanie szlaku IDO1 / TDO2-Kyn-AhR dla immunoterapii nowotworów-wyzwania i możliwości. Trendy Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016 / j.tips.2017.11.007.
19. 1Boyland E, Williams DC. Metabolizm tryptofanu. 2. metabolizm tryptofanu u pacjentów cierpiących na raka pęcherza moczowego. Biochem J. 1956; 64 (3): 578-582. doi: 10.1042 / bj0640578
20. Théate i, van Baren N, Pilotte L, et al. Ekstensywne profilowanie ekspresji białka 2,3-dioksygenazy 1 indoleaminy w prawidłowych i nowotworowych tkankach ludzkich. Cancer Immunol Res. 2015;3(2):161-172. doi: 10.1158/2326-6066.Cir-14-0137.
21. IDO1 i IDO2 ulegają ekspresji w guzach ludzkich: lewo-ale nie dekstro-1-metylo-tryptofan hamuje katabolizm tryptofanu. Rak Immunol Immunother. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, et al. Odwrócenie oporności immunologicznej nowotworów poprzez hamowanie 2,3-dioksygenazy tryptofanu. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109 (7): 2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal a, Dey S, et al. Zapalne przeprogramowanie inhibitorami IDO1: odwracanie immunologicznie nie reagujących „zimnych” guzów „gorących”. Trendy Raka. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / j.trecan.2017.11.005.
24. Bahary N, Wang-Gillam a, Haraldsdottir s, et al. Badanie II Fazy inhibitora szlaku IDO indoximod w skojarzeniu z gemcytabiną/nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_zasady.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu Q, et al. Streszczenie ct116: BMS-986205, zoptymalizowany inhibitor 2,3-dioksygenazy 1 indoleaminy (IDO1), jest dobrze tolerowany z silną aktywnością Farmakodynamiczną (PD), sam i w połączeniu z nivolumabem (nivo) w zaawansowanych nowotworach w badaniu fazy 1/2A. Cancer Res. 2017; 77 (suppl 13; abstr CT116). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2017-ct116.
26. Crosignani S, Bingham P, Bottemanne P, et al. Odkrycie nowego i selektywnego inhibitora 2,3-dioksygenazy indoleaminy (IDO-1) 3-(5-fluoro-1H-indol-3-ylo)pirolidyno-2,5-dionu (EOS200271 / PF-06840003) i jego charakterystyka jako potencjalnego kandydata klinicznego. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974
27. Beatty GL, O ’ Dwyer PJ, Clark J, et al. Pierwsze badanie i fazy u ludzi z doustnym inhibitorem epakadostatu 2,3-dioksygenazy-1 indoleaminy (INCB024360) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi. Clin Cancer Res. 2017;23(13):3269-3276. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2272.
28. Komrokji RS, Wei S, Mailloux AW, et al. Badanie II Fazy mające na celu określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności doustnego inhibitora enzymu indoleaminy 2,3-dioksygenazy (IDO) INCB024360 u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi. Clin Chłoniak Szpiczak Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j.clml.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V, et al. Randomizowane, otwarte badanie fazy 2 inhibitora IDO1 epakadostatu (INCB024360) w porównaniu z tamoksyfenem jako leczeniem nawracającego biochemicznie (nawrót CA-125) tylko raka nabłonkowego jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub raka jajowodu. Gynecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.07.005.
30. Zakharia Y, Rixe O, Ward JH, et al. Badanie fazy 2 inhibitora szlaku IDO indoximod plus hamowanie punktu kontrolnego w leczeniu pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_zasady.9512.
31. Badanie fazy i inhibitora 2,3-dioksygenazy 1 indoleaminy (IDO1) navoximod (GDC-0919) podawanego z inhibitorem PD-L1 (atezolizumabem) w zaawansowanych guzach litych. Clin Cancer Res. 2019;25(11): 3220-3228. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, et al. BMS-986205, inhibitor 2, 3-dioksygenazy 1 indoleaminy (IDO1i) w skojarzeniu z nivolumabem (nivo): zaktualizowane bezpieczeństwo stosowania we wszystkich kohortach nowotworowych i skuteczność w zaawansowanym raku pęcherza moczowego (advBC). J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 7; abstr 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37.7_suppl.358.
33. NewLink Genetics ogłasza wstępne dane fazy 1 z indoksymodem plus radioterapią i chemioterapią dla dzieci z rozproszonym glejakiem pontinowym (DIPG) przedstawione podczas sesji plenarnej aacr . Ames, Iowa: NewLink Genetics Corporation; Kwiecień 15, 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. dostęp 23 października 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A, et al. Abstract CT004: pierwszorzędowa terapia DIPG z wykorzystaniem indoksymodu inhibitora szlaku ido w połączeniu z radioterapią i chemioterapią. Cancer Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr CT004). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2018-ct004.
35. Emadi a, Duong VH, Pantin J, et al. Indoksymod w połączeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną jest dobrze tolerowany i indukuje wysoki wskaźnik całkowitej remisji z negatywnym MRD u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML: wyniki badania fazy 1. Krew. 2018;132(Suppl 1):332-332. doi: 10.1182 / blood-2018-99-117433.
36. George TJ, Wang-Gillam a, Park H, et al. Badanie kliniczne i fazy NLG802, proleku indoksymodu o zwiększonych właściwościach famrakokinetycznych. Plakat prezentowany na: Immuno – Oncology World Congress; 23-24 maja 2019; Barcelona, Hiszpania. Streszczenie 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.