receptory o wewnętrznej aktywności enzymatycznej są drugą największą grupą receptorów po GPCRs. Obejmują one cztery typy w zależności od formy aktywności enzymatycznej domeny wewnątrzkomórkowej (Fig.
-
receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) po aktywacji domena kinazy fosforyluje reszty aminokwasowe tyrozynowe. Istnieje siedem klas RTK z różnymi domenami zewnątrzkomórkowymi (Fig.23b).
-
receptorowe kinazy serynowo-treoninowe po aktywacji, domena kinazy fosforyluje reszty aminokwasowe seryny i / lub treoniny.
-
Receptor fosfatazy tyrozynowe wewnętrzna aktywność fosfatazy tyrozynowej domeny enzymatycznej jest tłumiona podczas aktywacji.
-
Receptor cyklazy guanylylowe domena enzymatyczna generuje drugi przekaźnik cGMP z GTP po aktywacji.
podstawowym modelem aktywacji receptorów o wewnętrznej aktywności enzymatycznej jest to, że Wiązanie ligandu indukuje dimeryzację (w niektórych przypadkach oligomeryzację) receptora, który łączy cytoplazmatyczne domeny enzymatyczne i prowadzi do zmiany aktywności enzymatycznej. Dimeryzacja może wystąpić między różnymi receptorami, które wiążą ten sam ligand (heterodimeryzacja), lub między tym samym typem łańcuchów receptorów (homodimeryzacja), lub albo. Receptory RTK, RTPs i cyklazy guanylowej na ogół tworzą homodimery (wyjątkiem jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) kinazy tyrozynowej), podczas gdy receptorowe kinazy serynowo–treoninowe na ogół tworzą heterodimery. W niektórych przypadkach do aktywacji wymagana jest oligomeryzacja kilku receptorów.
opiszemy teraz bardziej szczegółowo ogólny mechanizm aktywacji RTK. Istnieje kilka strategii, dzięki którym sygnał zewnątrzkomórkowy może osiągnąć dimeryzację RTK prowadzącą do aktywacji receptora:
-
ligandy takie jak EGF, który jest monomerem, mają dwa miejsca wiązania dla każdej jednostki receptora.
-
płytkowy czynnik wzrostu (PDGF) jest kowalencyjnie związanym dimerem, w którym jedna podjednostka wiąże się z jednym łańcuchem receptora PDGF, a druga podjednostka wiąże się z innym łańcuchem receptora PDGF (Fig.24).
-
czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) wiąże się z proteoglikanami (zlokalizowanymi na powierzchni komórki lub na macierzy pozakomórkowej) i indukuje grupowanie receptorów FGF.
-
Ephryny wiążą się z błoną plazmatyczną komórki sygnałowej w klastrach i w ten sposób indukują skojarzenia ich receptorów (zwanych receptorami Eph) na komórkach docelowych po kontakcie komórka–komórka.
-
receptor insulinowy jest tetramerem przed wiązaniem insuliny: po wiązaniu insuliny aktywacja następuje przez zmianę różnych łańcuchów receptorów, które zbliżają domeny kinazowe do siebie.
chociaż w domenach zewnątrzkomórkowych RTKs może występować duża zmienność (Fig. 23b) oraz w sposobach wiązania sygnału zewnątrzkomórkowego z jego receptorem, podstawowy mechanizm aktywacji receptora nadal ma zastosowanie (Fig.24). Związek między receptorami powoduje fosforylację krzyżową domeny kinazy na każdym wewnątrzkomórkowym ogonie RTK, proces zwany autofosforylacją. Powoduje to wzrost wewnętrznej aktywności kinazy, co powoduje fosforylację tyrozyn w innych częściach domeny cytoplazmatycznej (i/lub innych białek). Autofosforylacja generuje miejsca dokowania na receptorze dla dalszych białek sygnałowych, które zawierają domeny SH2.
wiele białek może wiązać się z resztami fosfotyrozyny (pY), ale na interakcje te mają wpływ pobliskie łańcuchy boczne aminokwasów (patrz poprzedni rozdział). Na przykład, receptor PDGF ma specyficzne miejsca fosfotyrozynowe, które mogą wiązać regulatorową (p85) podjednostkę 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (Pi 3-kinazy), białka aktywującego Gtpazę (P120 RasGAP) i fosfolipazy C-g (PLC-γ), między innymi (Fig.25). Receptor insulinowy rozszerza swój potencjał dokowania, łącząc się z dużym białkiem, substratem receptora insulinowego 1 (IRS-1), który ma wiele reszt tyrozynowych, które mogą być fosforylowane przez receptor insulinowy (Sekcja 4). Białka te nazywane są „białkami dokującymi” i mogą być aktywowane przez bezpośrednie fosforylowanie przez RTK lub przez interakcje z innymi białkami dokującymi lub cząsteczkami błon osocza. Niektóre białka dokujące są białkami adaptorowymi, które służą jedynie wprowadzaniu na miejsce innych cząsteczek sygnałowych. Ogólnym efektem tego systemu jest Rekrutacja wielu różnych szlaków sygnałowych, pozwalających na modulację wielu procesów komórkowych.
