altabax-retapamulina pomada

12, 1 Mecanismo de Acção

ALTABAX é um agente antibacteriano .

12. 2 farmacodinâmica

em análises pós-hoc de ECGs de 12 chumbo de leitura manual de indivíduos saudáveis (N = 103), não foram observados efeitos significativos nos intervalos QT/QTc após aplicação tópica de pomada de retapamulina na pele intacta e esfolada. Devido à baixa exposição sistémica à retapamulina com aplicação tópica, é improvável o prolongamento do intervalo QT nos doentes .

12.3 absorção farmacocinética

num estudo com indivíduos adultos saudáveis, pomada de retapamulina, 1% foi aplicado uma vez por dia na pele intacta (área de superfície de 800 cm2) e na pele esfolada (área de superfície de 200 cm2) sob oclusão durante um período máximo de 7 dias. A exposição sistémica após aplicação tópica de retapamulina através da pele intacta e esfolada foi baixa. Três por cento das amostras de sangue obtidas no dia 1 após aplicação tópica na pele intacta tinham concentrações mensuráveis de retapamulina (limite inferior de quantificação 0, 5 ng/mL); assim, os valores de Cmax no dia 1 não puderam ser determinados. Oitenta e dois por cento das amostras de sangue obtidas no 7º Dia após a aplicação tópica para a pele intacta e 97% e 100% das amostras de sangue obtidas após a aplicação tópica irrita a pele nos Dias 1 e 7, respectivamente, tinha mensuráveis retapamulin concentrações. O valor médio da Cmax no plasma após aplicação a 800 cm2 de pele intacta foi de 3, 5 ng/mL no dia 7 (intervalo de 1, 2 a 7, 8 ng/mL). A mediana do valor de Cmax plasmática após a aplicação para 200 cm2 de pele desgastada foi de 11,7 ng/mL no Dia 1 (intervalo de 5,6 para 22,1 ng/mL) e 9.0 ng/mL no Dia 7 (intervalo de 6,7 12,8 ng/mL).Foram obtidas amostras de Plasma

de 380 doentes adultos e 136 doentes pediátricos (com idade entre 2-17 anos) que estavam a receber tratamento tópico com ALTABAX topicamente duas vezes por dia. Onze por cento apresentaram concentrações mensuráveis de retapamulina (limite inferior de quantificação 0, 5 ng/mL), das quais a concentração mediana foi de 0, 8 ng/mL. A concentração máxima medida de retapamulina em adultos foi de 10, 7 ng/mL e em doentes pediátricos foi de 18, 5 ng/mL.

distribuição

a Retapamulina liga-se aproximadamente a 94% às proteínas plasmáticas humanas e a ligação às proteínas é independente da concentração. O volume de distribuição aparente de retapamulina não foi determinado no ser humano.Metabolismo

metabolismo

estudos in vitro com hepatócitos humanos demonstraram que as principais vias de metabolismo foram mono-oxigenação e di-oxigenação. Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos demonstraram que a retapamulina é extensivamente metabolizada em numerosos metabolitos, dos quais as vias metabólicas predominantes foram mono-oxigenação e N-desmetilação. A principal enzima responsável pelo metabolismo da retapamulina em microssomas hepáticos humanos foi o citocromo P450 3A4 (CYP3A4).Eliminação

eliminação

a eliminação da Retapamulina no ser humano não foi investigada devido a uma baixa exposição sistémica após aplicação tópica.

12.4 Microbiologia

Retapamulina é um derivado semissintético do composto pleuromutilina, que é isolado por fermentação a partir de Clitopilus passeckerianus (anteriormente Pleurotus passeckerianus). Foi demonstrada a actividade in vitro da retapamulina contra isolados de Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes.

mecanismo de acção antimicrobiana

a Retapamulina inibe selectivamente a síntese proteica bacteriana interagindo num local na subunidade 50S do ribossoma bacteriano através de uma interacção diferente da de outros antibióticos. Este local de ligação envolve a proteína L3 ribossomal e está na região do sítio p ribosomal e do centro peptidil transferase. Em virtude da ligação a este local, as pleuromutilinas inibem a transferência peptidil, bloqueiam as interacções no local P e previnem a formação normal de subunidades ribossómicas activas 50S. Retapamulina é bacteriostática contra Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes na concentração inibitória mínima in vitro (MIC) para estes organismos. Em concentrações de 1000 x A MIC in vitro, a retapamulina é bactericida contra estes mesmos organismos. Retapamulina não demonstra resistência cruzada específica ao vitrotargete com outras classes de antibióticos.Mecanismos de susceptibilidade diminuída à Retapamulina

In vitro, 2 mecanismos que causam susceptibilidade reduzida à retapamulina foram identificados, especificamente, mutações na proteína L3 ribossómica ou a presença de um mecanismo de efluxo. A diminuição da susceptibilidade do S. aureus à retapamulina (a MIC mais elevada de retapamulina foi de 2 mcg/mL) desenvolve-se lentamente in vitro através de mutações múltiplas em L3 após passagem em série em concentrações sub-inibitórias de retapamulina. No programa clínico de Fase 3 não houve redução aparente da susceptibilidade à retapamulina associada ao tratamento. Desconhece-se o significado clínico destes resultados.

outros

com base em testes in vitro de susceptibilidade ao caldo, não foram observadas diferenças na susceptibilidade do S. aureus à retapamulina se os isolados eram resistentes à meticilina ou susceptíveis à meticilina. A susceptibilidade à retapamulina não se correlacionou com as taxas de sucesso clínico em doentes com S. aureus resistente à meticilina. A razão para isso não é conhecida, mas pode ter sido influenciada pela presença de determinadas estirpes de S. aureus possui certos fatores de virulência, como a Leucocidina de Panton-Valentine (PVL). Em caso de falência do tratamento associada a S. aureus (independentemente da susceptibilidade à meticilina), deve considerar-se a presença de estirpes com factores de virulência adicionais (tais como LVP).

Retapamulina demonstrou ser activa contra os seguintes microrganismos, tanto in vitro como em ensaios clínicos .

Aeróbias e Facultativas Bactérias Gram-Positivas

Staphylococcus aureus (meticilina-sensíveis isolados apenas)

Streptococcus pyogenes

Teste de Susceptibilidade

clínico, laboratório de microbiologia deve fornecer resultados cumulativos de sensibilidade in vitro os resultados do teste de medicamentos antimicrobianos utilizados em hospitais locais e áreas de prática para o médico periódico de relatórios que descrevem o perfil de susceptibilidade das hospitalar e adquirida na comunidade patógenos. Estes relatórios devem ajudar o médico na seleção do antimicrobiano mais eficaz.

técnicas de teste de susceptibilidade podem ser utilizados métodos quantitativos

para determinar a concentração inibitória mínima (MIC) da retapamulina que irá inibir o crescimento das bactérias em estudo. O CIM fornece uma estimativa da susceptibilidade das bactérias à retapamulina. O MIC deve ser determinado utilizando um procedimento padronizado.Os procedimentos normalizados de 1,2 baseiam-se num método de diluição (caldo ou agar) ou equivalente com concentrações normalizadas de inóculo e concentrações normalizadas de retapamulina em pó.Métodos Quantitativos que exigem a medição dos diâmetros da zona também fornecem estimativas reprodutíveis da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. Um desses procedimentos padronizados requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo.2,3 este procedimento utiliza discos de papel impregnados com 2 mcg de retapamulina para testar a susceptibilidade dos microrganismos à retapamulina.

os critérios interpretativos do teste de sensibilidade

os critérios interpretativos do teste de sensibilidade in vitro para a retapamulina não foram determinados para este antimicrobiano tópico. Deve ser monitorizada a relação entre os resultados in vitro da MIC e/ou dos testes de sensibilidade à difusão do disco e a eficácia clínica da retapamulina e as bactérias testadas.

foram desenvolvidos Parâmetros de Controlo da qualidade para os testes de susceptibilidade

foram desenvolvidos parâmetros de controlo da qualidade dos testes de susceptibilidade in vitro para a retapamulina, de modo a que os laboratórios que testam a susceptibilidade dos isolados bacterianos à retapamulina possam determinar se o teste de susceptibilidade está a ter um desempenho correcto. As técnicas de diluição e os métodos de difusão normalizados exigem a utilização de microrganismos de controlo laboratorial para monitorizar os aspectos técnicos dos procedimentos laboratoriais. O pó Padrão de retapamulina deve fornecer a seguinte MIC e um disco de retapamulina de 2 mcg deve produzir os seguintes diâmetros da zona com as estirpes de controlo de qualidade indicadas no quadro 3.

NA = Not applicable.

a esta gama de controlo de qualidade aplica-se o caldo Mueller-Hinton ajustado à catião, com 2-5% de sangue liso de cavalo.Este limite de controlo de qualidade é aplicável utilizando ágar de Mueller-Hinton com 5% de sangue de ovelha.