Ca-DTPA

farmacologia clínica

geral

Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) forma quelatos estáveis com íons metálicos, trocando cálcio por um metal com maior capacidade de ligação. Os quelatos radioactivos são então excretados por filtração glomerular na urina. Em estudos em animais, Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) forma menos estáveis quelatos com urânio e neptúnio in vivo, resultando na deposição destes elementos nos tecidos, incluindo o osso. Não se espera que os tratamentos Ca-DTPA (pentetato cálcico trissódico inj) sejam eficazes para o urânio e o neptúnio. O iodo radioactivo não está ligado à DTPA.

Farmacodinâmica

Em um estudo com roedores internamente contaminada com plutónio, a taxa de plutónio eliminação foi medida após o tratamento com Ca-DTPA (pentetate de cálcio por inj) e Zn-DTPA administrado por via intravenosa, em dose única de 10 a 1000 µmol/kg (de 0,54 -54 x máximo dose humana, MHD). Quando tratado dentro de uma hora de contaminação interna, Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) resultou em cerca de 10 vezes maior taxa de eliminação de plutônio na urina em comparação com Zn-DTPA. A capacidade quelante do Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) é maior imediatamente e até aproximadamente 24 horas após a contaminação interna, quando o radiocontaminante ainda está em circulação e prontamente disponível para quelação. Após a primeira dose de Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj), o tratamento de manutenção com Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) ou Zn-DTPA resultou em taxas semelhantes de eliminação de radioactividade. No entanto, em doses comparáveis, Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) teve mais toxicidade (por exemplo, mais depleção de vestígios de Metais, maior taxa de mortalidade, a presença de vacuolização renal e hepática e lesões hemorrágicas do intestino delgado).Num outro estudo, roedores contaminados com plutónio e amerício aerossolizados foram tratados com Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) e Zn-DTPA. O tratamento envolveu a inalação de Ca-DTPA (pentetate de cálcio por inj) 2 µmol/kg (0.11 MHD), 30 minutos após a contaminação seguido por inalação de Zn-DTPA 2 µmol/kg em cerca de 6 horas, 1, 2, 3, e 6 dias e, em seguida, duas vezes por semana para o dia 26 ou dia 27. O regime de tratamento reduziu o depósito pulmonar de plutónio e amerício para 1-2% do depósito em animais não tratados. O depósito Sistémico no fígado e no esqueleto foi reduzido para metade.

a literatura e os dados do registro dos EUA em humanos indicam que a administração intravenosa de Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) forma quelatos com contaminantes radioativos encontrados na circulação, fluido intersticial e tecidos. Quando Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) é administrado por inalação nas 24 horas seguintes à contaminação radioactiva interna, pode quelatar elementos transuranianos. Espera-se que a expectoração diminua a quantidade de contaminante radioativo disponível para absorção sistémica.

a eficácia da quelação diminui com o tempo após a contaminação interna porque os elementos transuranianos se incorporam nos tecidos. O tratamento com quelato deve ser administrado o mais rapidamente possível após ter ocorrido contaminação interna conhecida ou suspeita com elementos transuranianos. (Ver dosagem e administração) foram obtidos dados de retenção plasmática e excreção urinária

farmacocinética

em 2 indivíduos que receberam 750 kBq de 14C-DTPA. Como mostrado na Figura 1, o DTPA marcado radioactivamente foi rapidamente distribuído por todo o espaço fluido extracelular e foi limpo por filtração glomerular. O plasma de retenção, até 7 horas após a dosagem foi expressa pela soma de três exponencial componentes, com a média de meia-vida de 1,4 min, 14.5 min, e 94.4 min. O nível de actividade plasmática foi inferior ao limite de detecção 24 horas após a injecção. Durante o estudo, nenhuma actividade detectável foi exalada ou excretada nas fezes. Em 24 horas, a excreção urinária cumulativa foi superior a 99% da dose injectada.

Figura 1: Por cento de 14C-DTPA Distribuição

Absorção

Ca-DTPA (pentetate de cálcio por inj) é pouco absorvido no trato GASTROINTESTINAL. Em estudos em animais, após administração oral, a absorção foi de aproximadamente 5%. Em um registro dos EUA de 18 pacientes que receberam uma única dose inalada ou intravenosa de 1 grama, os dados de urina indicam que o produto inalado foi absorvido e resultou em uma eliminação comparável do radiocontaminante. Um estudo realizado em 2 indivíduos humanos que receberam Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) com 14C-DTPA por inalação revelou uma absorção de aproximadamente 20% a partir dos pulmões. Não estão disponíveis comparações da biodisponibilidade humana ou animal para Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) após administração por inalação e injecção intravenosa. (Ver farmacologia clínica, ensaios clínicos)

distribuição

após administração intravenosa, Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) é rapidamente distribuído por todo o espaço fluido extracelular. Nenhuma quantidade significativa de Ca-DTPA (inj pentetato de cálcio trissódico) penetra nos eritrócitos ou noutras células. Não foi observada acumulação de Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) em órgãos específicos. Existe pouca ou nenhuma ligação do agente quelante pelo parênquima renal.

o metabolismo

Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) sofre uma quantidade mínima de alterações metabólicas no organismo.

efeitos metabólicos adversos: estudos em animais e humanos demonstraram que Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) liga os metais endógenos do corpo (i.e., Zinco (Zn), magnésio (Mg) e manganês (Mn). Num estudo em animais, doses elevadas de Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) levaram à perda de zinco e manganês principalmente do intestino delgado, esqueleto, pâncreas e testículos. A dosagem ao longo de vários dias resultou na mobilização ou ligação de Metais endógenos em troca de cálcio e uma consequente diminuição dos sistemas controlados por metais ou activados. A taxa e a quantidade de depleção metálica endógena aumentaram com a posologia diária dividida e com a duração do tratamento. A depleção destes metais endógenos pode interferir com os necessários processos celulares mitóticos. Durante períodos de tempo mais longos, a depleção do zinco devida à terapêutica com Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) pode resultar na inibição transitória da desidratase do ácido metal-loenzima–aminolevulínico (ALAD) no sangue e na hematopoiese suprimida.A eliminação

Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) é eliminada do plasma nas primeiras horas após a administração através da excreção urinária por filtração glomerular. Não foi documentada excreção tubular Renal. Nas amostras de fezes testadas, apenas foi detectada uma pequena quantidade de radioactividade ( < 3%).Não foram identificados na literatura estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos adequados e bem controlados em doentes com compromisso renal e/ou compromisso hepático. Tanto o Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) como os seus quelatos radioactivos são excretados por filtração glomerular. A insuficiência renal pode diminuir as suas taxas de eliminação e aumentar a semi-vida sérica de Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) .

ensaios clínicos

todos os dados clínicos provêm do tratamento de indivíduos que foram acidentalmente contaminados. Os dados observacionais foram mantidos em um registro de indivíduos com contaminação radioativa interna, principalmente a partir de contaminação ocupacional aguda com plutônio, amerício e cúrio.

em 286 indivíduos, estavam disponíveis bioensaios para medir a eliminação de radioactividade urinária após terapêutica quelante. Destes 286 indivíduos, 18 tinham correspondido os resultados disponíveis de bioensaio pré – e pós-quelante na urina.

dezassete destes indivíduos receberam 1 grama de Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) como primeira dose. Destes, 9 indivíduos receberam a primeira dose por nebulização (1: 1 Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) e solução salina) e 8 receberam Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) por via intravenosa. A eliminação dos Radio-contaminantes foi medida utilizando a relação entre a radioactividade da urina antes do tratamento e a radioactividade máxima da urina após o tratamento (factor de aumento da excreção, PAE). Como demonstrado na Tabela 1, após uma dose, a MIE média foi de 25, 7. Os resultados descritivos e a variabilidade das vias intravenosa, inalada e combinada são considerados similares.

Quadro 1 : Excreção de urina Aprimoramento Fator (QAM) de Elementos Transurânianos, após uma Dose Inicial de 1g Ca-DTPA (pentetate de cálcio por inj) , N=17

Após o tratamento inicial com o Ca-DTPA (pentetate de cálcio por inj) , o tratamento de manutenção foi continuado com 1 grama Zn-DTPA doses ao longo de um período de dias, meses ou anos, dependendo da extensão da contaminação interna, e a resposta individual à terapia. A maioria dos doentes recebeu uma dose única de Ca-DTPA (pentetato de cálcio trissódico inj) . A duração mais longa do tratamento foi de aproximadamente 6, 5 anos. Aumentos semelhantes na eliminação de radioactividade urinária após a administração do quelante foram suportados por dados dos restantes 268 indivíduos do registo dos EUA e da literatura.