OMIM de Entrada # 142900 – HOLT-ORAM SÍNDROME; HOS

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a evidência de que a Holt-Oram síndrome (HOS) é causada por mutação heterozigótica no TBX5 gene (601620) no cromossomo 12q24.

Holt-Oram síndrome é uma desordem autossômica dominante, caracterizada por anomalias dos membros superiores e escapular, associado a uma lesão cardíaca congênita. A combinação típica é considerada como sendo um polegar trifalângeo com um defeito septal Secundo atrial (ASD), mas há uma grande variedade na gravidade das lesões do coração e do esqueleto (resumo por Hurst et al., 1991).

Embora a anormalidade dos membros superiores é mais extensa, em alguns casos, os achados característicos na Holt-Oram síndrome do polegar anomalia e de comunicação interatrial. O polegar pode estar ausente ou pode ser um dígito trifalangeal, sem oposição, tipo dedo. O metacarpo do polegar tem um centro de ossificação epifisária proximal e distal (Temtamy e McKusick, 1978).

Esta síndrome primeiro foi claramente descrito por Holt e Oram (1960), que observou comunicação interatrial em membros de 4 gerações de uma família, associada a ‘uma anomalia congênita dos polegares, que estava no mesmo plano que os dedos e falanges terminais de ser curvada para dentro.”McKusick (1961) relatou mãe e filha com defeito septal auricular e ausência ou trifalangeal, dedo polegar. Em 1966, a filha deu à luz uma criança do sexo masculino com focomelia superior e defeito septal ventricular (VSD). O envolvimento do braço foi mais extenso e o envolvimento cardiovascular mais variado nas famílias descritas por Lewis et al. (1965) and Harris and Osborne (1966) than in the family of Holt and Oram (1960). No entanto, não é certo que estes representavam uma mutação separada (McKusick, 1966). A família relatada por Kuhn et al. (1963) may be an example of the Lewis type of heart-hand syndrome. Lenz (1968) observou que o envolvimento dos braços na síndrome de Holt-Oram pode ser suficientemente grave para simular embriopatia da talidomida.

Boehme e Shotar (1989) descreveram uma família jordaniana de inteligência normal em que membros de 3 gerações tinham malformações complexas dos braços combinadas com doença cardíaca congênita de expressão variavelmente. Por causa do padrão pedigree, que incluía 1 instância de transmissão homem-a-homem, eles sugeriram herança autossômica dominante, mas concluíram que a desordem era distinta de HOS.

Poznanski et al. (1970) apontou que anormalidades carpais, por exemplo, ossos carpo extra, são mais específicas para a síndrome de Holt-Oram do que são mudanças no polegar. Foram observados epicondilas mediais protuberantes do úmero posterior e lateralmente em vários doentes. O lado esquerdo foi mais severamente afetado em 27 de 39 casos (Smith et al., 1979). O envolvimento cardíaco pode estar ausente em doentes com defeitos nos membros; 5 dos 39 apresentavam resultados clínicos e ECG normais apesar dos defeitos típicos dos membros (Smith et al., 1979). Embora um defeito septal Secundo atrial seja mais comum, uma grande variedade de outros defeitos cardíacos ocorrem, incluindo defeitos septais ventriculares e prolapso da válvula mitral. Os doentes com defeitos apenas nos membros podem apresentar descendência com a síndrome completa.

Glauser et al. (1989) descreveram uma família na qual o pai tinha de comunicação interatrial e uma hipoplasia do polegar, e um filho tinha triphalangeal polegar e sindactilia dos dígitos 1 e 2 na esquerda com aplasia do polegar direito, e hipoplasia de coração esquerdo síndrome com grande comunicação interatrial, coarctação da aorta, persistência do canal arterial (PCA), estenose aórtica grave, pequenas ventrículo esquerdo e hipertensão pulmonar. Uma irmã mais velha deste filho tinha um defeito atrial septal, mas nenhuma anormalidade clinicamente ou radiologicamente aparente dos Membros Superiores.

Moens et al. (1993) relatou uma família de 4 gerações com HOS. Além das alterações típicas no polegar e no defeito septal Auricular, houve polidactilia pós-axial/central em alguns membros da família.

Basson et al. (1994) reported 2 extensively affected kindreds with HOS showing linkage to chromosome 12. A primeira família foi anteriormente relatada por Gall et al. (1966). Dos 49 familiares em risco em 5 gerações, 26 (11 homens e 15 mulheres) foram afectados. Cada membro afectado era a descendência de um progenitor afectado, confirmando assim a elevada penetração do gene da doença. Todos os membros afetados tinham algumas anormalidades esqueléticas, embora muitas delas fossem sutis e detectadas apenas por radiografia. As deformidades esqueléticas manifestam-se geralmente como deformidades dos ossos do tear e do carpo, ocasionalmente em associação com clavículas ligeiramente hipoplásticas e raios mais curtos. As anormalidades do thinar incluíam deslocamento distal da eminência do thenar na presença ou ausência de um dígito trifalangeal. Apenas um sujeito tinha um polegar aplástico de um lado; o polegar contralateral era trifalangeal. Nenhum dos indivíduos tinha focomelia ou ectromelia grave. Todos os membros afetados tinham doença cardiovascular. Os defeitos septais estavam presentes em 15 dos familiares sobreviventes; 4 tinham defeitos septais atriais, 9 tinham defeitos septais ventriculares, e 2 tinham ambos. Os defeitos do septo atrial foram todos do tipo sstium secundum, exceto para um que envolveu um defeito de ostium primum. Quatro necessitaram de correção cirúrgica de defeitos hemodinamicamente significativos. Um membro da família morreu de complicações relacionadas a um defeito completo do canal atrioventricular. A síndrome de Eisenmenger, resultante de um defeito septal ventricular não corrigido, esteve presente em 1. A doença da condução cardíaca, incluindo bradicardia, bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular e disfunção do nódulo sinusal, esteve presente em 11 dos membros da família afectados sobreviventes, e 6 pacemakers permanentes necessários. A segunda família estudada por Basson et al. (1994) tinha 18 membros afetados (10 homens e 8 mulheres) sobrevivendo com HO. Todas tinham anormalidades esqueléticas, que eram tipicamente mais graves do que as encontradas na primeira família. Focomelia Bilateral ou ectromelia severa caracterizada por úmero hipoplástico, raios e clavículas, com aplasia e deformidades carpo e digital, estava presente em 7. Por outro lado, a doença cardiovascular congénita foi mais suave e menos frequente na segunda família, na qual 6 tinha doença cardíaca, todas elas consistindo em defeito atrial septal do tipo sstium secundum. Em 3 destes casos foi necessária cirurgia para o defeito septal. Apenas um membro da família tinha doença de condução (bloco de ramo direito incompleto), e nenhum tinha patent ductus arteriosus ou anomalia da veia cava superior, que estavam presentes nos membros do primeiro kindred. Uma vez que as 2 famílias mostraram a mesma relação de ligação com marcadores em 12q, os distúrbios são provavelmente devido a diferentes mutações no mesmo gene, o que é importante para o desenvolvimento dos Membros e do sistema cardiovascular. Newbury-Ecob et al. (1996) relatou um estudo detalhado de uma grande coorte de doentes que incluiu 44 casos familiares e 11 casos esporádicos. A associação de anomalias cardíacas e radiais foi um critério para inclusão de casos familiares. Defeitos nos membros foram encontrados em todas as pessoas afetadas. O polegar foi a estrutura mais comumente afetada, embora em 7 de 44 casos, os polegares foram normais. Na maioria dos casos, os defeitos do polegar (ausência em 19/44, hipoplasia em 17/44, polegares trifalangeais em 8/44) foram associados com a supinação hipoplástica do antebraço. A hipoplasia Radial (18/44) foi mais frequente do que a ausência de raio (10/44). A hipoplasia Ulnar ocorreu apenas em doentes com defeitos radiais. A maioria dos pacientes tinha ombros estreitos e inclinados. Os defeitos dos membros eram sempre bilaterais e muitas vezes assimétricos, sendo o lado esquerdo mais gravemente afectado. O envolvimento cardíaco foi encontrado em 95% dos casos familiares; defeito septal Secundo atrial (15) e defeito septal ventricular (11) foram os defeitos mais comuns. Em 17 dos casos familiares, apenas foram encontradas anomalias no ECG. Tanto as anomalias cardíacas como nos membros foram mais graves no grupo esporádico. Newbury-Ecob et al. (1996) encontrou uma correlação positiva significativa (r = 0, 49) entre a gravidade do Membro e defeitos cardíacos. Os doentes com defeitos septais auriculares apresentaram anomalias mais graves nos membros. A correlação entre os irmãos foi maior do que a correlação entre os progenitores e os descendentes.

Sletten and Pierpont (1996) described a family in which the proband had hypoplastic left thumb, hypoplastic left ventrículo and endocardial cushion defect. Sua mãe, tia, tio, avô e alguns outros parentes tinham manifestações menos pronunciadas de prostitutas. A análise da literatura mostrou que foram notificadas malformações cardiovasculares (CMV) únicas, tais como DSA, VSD ou PDA, em 125 de 189 casos (66%) e 33 doentes (17.5%) apresentavam defeitos cardíacos mais complexos (coração esquerdo hipoplástico, retorno venoso pulmonar anómalo total, truncus arteriosus). Sletten e Pierpont (1996) enfatizaram que a proporção de CVM grave em pacientes com HOS tem sido subestimada e deve ser considerada no aconselhamento de famílias com o transtorno.

Kantaputra et al. (2002) described a Thai family in which the mother and 3 offspring were affected with a dominantly inherited malformações syndrome with short stature, upper limb anomaly, and minor craniofacial anomalies suggestive of HOS; no entanto, os estudos moleculares não revelaram quaisquer mutações no gene TBX5. Uma das crias, um homem de 23 anos, era cardiologicamente assintomática, embora a ecocardiografia revelasse que tinha uma válvula aórtica quadricúspida associada a regurgitação aórtica ligeira.

Tseng et al. (2007) reported a Taiwanese male infant with genetically confirmed HOS and right lung agenesis. Ele se apresentou no nascimento com grave dificuldade respiratória, ombro inclinado, e ausência de polegares e raios bilaterais. A ecografia cardíaca mostrou defeitos do septo auricular e ventricular, canal arterial patente e dextroposição do coração. A tomografia ao tórax mostrou ausência do pulmão direito e da árvore brônquica. Ele também tinha ausência da artéria e veia pulmonar direita. Tseng et al. (2007) observou que as anomalias pulmonares são pouco comuns nas HOS, mas podem expandir as anormalidades fenotípicas associadas com a doença.

Brons et al. (1988) discutiu o diagnóstico pré-natal de HOS em 2 gravidezes. Formas mais graves da doença foram excluídas no início da gestação. No primeiro feto, defeito do septo ventricular, defeito do septo auricular e um pequeno defeito esquelético foram encontrados às 22 semanas. Em um segundo feto na mesma irmã, nenhuma anormalidade estrutural foi descoberta até a trigésima semana, quando um pequeno defeito septal atrial foi detectado.

Rybak et al. (1971) descreveu muitos casos em 4 gerações de uma família polaca e concluiu que a supressão parcial do braço longo de um cromossoma do Grupo B estava relacionada com a anomalia. Eles sugeriram que o único caso de Ockey et al. (1967) had the Holt-Oram syndrome; a similar deletion of the long arm of a group B chromosome was present. Rybak (1981) relatou que a família se recusou a ser restaurada com técnicas de bandagem.

Turleau et al. (1984) descrito como supressão de novo do q23-q24.2 Região do cromossoma 14 num rapaz com anomalias nos braços e cardíacas, possivelmente consistentes com a síndrome de Holt-Oram. Além disso, ele teve retardo mental, sinofrias, estrabismo, lábio superior fino, tags de pele pré -ragiana bilateral, e criptorquidismo. Utilizando estudos de ligação, Ruiz et al. (1994) excluiu a região 14q23-q24 como local do gene HOS numa família Belga com várias pessoas afectadas em 4 gerações. Kristoffersson et al. (1987) encontrou karyotipos normais de alta resolução em 3 pacientes: uma mãe, sua filha, e uma mulher independente. Yang et al. (1990) described a sporadic case of HOS associated with a de novo pericentric inversion of chromosome 20. Os pontos de paragem no cromossoma 20 foram p13 e q13.2. Eles sugeriram que a mutação HOS está localizada no local de um desses pontos de paragem.

Basson et al. (1999) described a child with a chromosome 5;12 translocation that caused severe skeletal and composite cardiac malformações. A criança afectada tinha focomelia do braço esquerdo, hipoplasia radial direita e aplasia do polegar direito. A angiografia cardíaca demonstrou um aurículo comum e um defeito completo do canal atrioventricular.

Terrett et al. (1994) studied linkage between microsatellite DNA markers and HOS in 7 families. Em 5, a ligação entre as HOS e marcadores em 12q foi encontrada, enquanto as duas famílias restantes, fenotipicamente indistinguíveis das outras, não mostraram essa ligação. A análise dos dados da família com o programa de computador HOMOG indicou que HOS é uma desordem heterogênea. Nas cinco famílias ligadas aos 12q, Terrett e al. (1994) reduziu a atribuição a um intervalo de 21 cM na região distal.

em cada uma das 2 famílias extensivamente afectadas, Basson et al. (1994) demonstrated linkage of HOS to markers in the 12q2 region; combined multipoint lod score = 16.8. A julgar pela localização dos marcadores usados, HOS provavelmente está na região q21.3-q22.

Fryns et al. (1996) reported a family in which linkage to 12q was excluded, thus demonstrating genetic heterogeneity in the Holt-Oram syndrome.

a síndrome de Holt-Oram é herdada como um traço autossômico dominante (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) reported a probable instance of germinal mosaicism: an unafected man feather 4 offspring with HOS by 3 different women.

Li et al. (1997) and Basson et al. (1997) demonstrated mutations in the tbx5 gene as the basis of Holt-Oram syndrome (see, e.g., 601620.0001-601620.0005). O fenótipo dominante das HOS parece resultar da haploinsuficiência de TBX5. A mutação glú69-to-ter (601620.0002) Identificada por Basson et al. (1997) in affected members of one kindred was predicted to encode a marcadamente truncated TBX5 protein that lacked most T-box residues.

Basson et al. (1999) showed that TBX5 mutations predicted to create null alleles caused substantial abnormalities in both limb and heart. Em contraste, mutações com perda de sentido do TBX5 gene produzido distintos fenótipos: gly80 para arg (601620.0004) causou significativo malformações cardíacas, mas apenas pequenas malformações esqueléticas, enquanto o 2 mutações do codão 237, arg237 para gln (601620.0003) e arg237 para trp (601620.0005), causou grandes membro superior malformações, mas menos significativo de anomalias cardíacas. Eles observaram que o resíduo 80 é altamente conservado dentro de sequências de Caixa-T que interagem com a maior ranhura do DNA alvo, enquanto o resíduo 237 está localizado no domínio da caixa-T que se liga seletivamente à pequena ranhura do DNA.

Yang et al. (2000) analisou 11 pacientes chineses com síndrome de Holt-Oram usando análise SSCP de TBX5. Os autores identificaram 3 novas mutações, incluindo uma mutação frameswift causada por uma eliminação de 1 basepair (601620.0006), e 2 mutações missense (601620).0007 and 601620.0008). Os pacientes com a mutação frameswift tinham anomalias mais graves nos membros superiores, incluindo aplasia/hipoplasia do braço e polegares, enquanto aqueles com mutações de missense tinham anomalias mais leves, tais como polegares ausentes ou hipoplásticos, sem anormalidades nos braços.

Em 2 famílias não relacionadas com HOS, Gruenauer-Kloevekorn e Froster (2003) encontrou a mesma truncamento de mutação em todos os membros afetados (601620.0009). O fenótipo foi semelhante em ambas as famílias e incluiu a DSA, músculos deltóides hipoplásicos e polegares hipoplásicos ou ausentes estendendo-se a defeitos radiais em 1 paciente.

Borozdin et al. (2006) relatou uma mãe Checa e duas filhas que foram diagnosticadas com a síndrome de Holt-Oram, em quem eles identificaram uma deleção contígua de 2,19 a 2,27 Mb abrangendo os genes TBX5 e TBX3 (601621). A reexaminação clínica confirmou a presença de características da síndrome ulnar-mamária (UMS; 181450) que não foram previamente reconhecidas. Borozdin et al. (2006) observaram que os contíguos exclusão também incluído o RBM19 gene (616444), mas comentou que era improvável para contribuir ou modificar o fenótipo, pois todas as anomalias presentes nos indivíduos afetados, pode ser explicado pelo TBX5 ou TBX3 haploinsufficiency.

nos Membros afectados de uma família de 5 gerações que segrega uma forma atípica de HOS, constituída predominantemente por defeitos cardíacos não-pétais e anomalias ligeiras dos membros, Patel et al. (2012) identified a 48-kb duplication englobing exons 2 through 9 of the tbx5 gene. A duplicação, que foi identificada pela matriz CGH e pela amplificação da sonda dependente da ligação multiplex, segregada com a desordem na família.

McKusick (1961) sugeriu as designações alternativas de displasia atriodigital e síndrome de Holt-Oram; este último “apanhado”.’

An obituary of Samuel Oram (1913-1991) was provided by Davies (1992).