Boala Norrie

boala Norrie este o tulburare genetică ereditară care afectează retina, ducând de obicei la orbire. În plus față de simptomele oculare congenitale, unii pacienți suferă de alte simptome sistemice, inclusiv pierderea auzului și probleme de învățare sau de comportament.

pacienții cu boala Norrie pot dezvolta detașare de retină, cataractă, leucocorie, atrofie a irisului și alte probleme de dezvoltare la nivelul ochiului. Un număr important de pacienți vor avea, de asemenea, caracteristici psihotice sau necoordonare a mișcărilor.

majoritatea pacienților se nasc cu auz normal; cu toate acestea, debutul pierderii auzului este foarte frecvent în a doua decadă a vieții. Se estimează că aproximativ 15% dintre pacienți dezvoltă toate caracteristicile bolii.

boala afectează aproape numai sugarii de sex masculin, datorită moștenirii sale recesive legate de X.

boala Norrie (nd; OMIM 310600) este o afecțiune rară legată de X care rezultă dintr-o mutație a genei NDP care afectează în principal ochiul. Se caracterizează prin retinopatie care duce la orbire la sugarii de sex masculin la naștere sau la scurt timp după aceea . Caracteristicile sistemice variabile includ întârzieri de creștere și dezvoltare cu tulburări cognitive și/sau tulburări de comportament, boli vasculare periferice, precum și pierderea auzului senzorineural.

boala

boala Norrie este cel mai sever fenotip din spectrul Retinopatiilor legate de NDP , un grup care include: vitros primar hiperplastic Persistent (PHPV), vitreoretinopatie exudativă familială legată de X (FEVR legată de X), retinopatie de prematuritate legată de NDP (por) și boala Coats.

retinopatiile legate de NDP sunt boli determinate genetic moștenite într-o manieră legată de X și cauzate de mutații ale genei NDP. Acestea se caracterizează prin modificări fibroase și vasculare ale retinei la naștere care progresează prin copilărie sau adolescență și provoacă diferite grade de afectare vizuală. Cele mai multe dintre acestea includ, de asemenea, diverse caracteristici sistemice care pot varia de-a lungul și în cadrul familiilor.

alte nume pentru această boală includ: Nd, NDP, sindromul Anderson-Warburg, sindromul Norrie-Warburg, sindromul Whitnall-Norman, atrofia bulborum hereditaria, orbirea episkopi, sindromul iritis fetal, degenerarea congenitală progresivă oculo-acoustico-cerebrală, oligofrenia microftalmus și pseudoglioma congenita.

etiologie

boala Norrie este o afecțiune moștenită genetic, legată de X, care rezultă din mutații ale genei NDP (Xp11.4-p11.3)(GeneID: 4693) care codifică proteina norrin, implicată în dezvoltarea vasculară a ochiului și urechii. Variantele patogene care perturbă formarea normală a proteinelor provoacă disgeneză retiniană care, la rândul său, are ca rezultat fenotipul ocular menționat. Deoarece norrin este exprimat și în alte sisteme ale corpului, efectele tulburării sunt pleiotropice.

există mai mult de 75 de variante patogene ale genei NDP (inclusiv deleții) care provoacă boala Norrie și multe mutații sunt noi sau cel puțin rare, așa cum s-ar putea aștepta pentru o tulburare care duce la o reducere a capacității reproductive. În timp ce penetrarea este completă (100%) la bărbații afectați, femelele purtătoare nu au, de obicei, nicio dovadă de boală, cu excepția rareori a unei pierderi parțiale a auzului sau a unui fenotip ocular ușor. Acest lucru ar putea apărea, probabil secundar inactivării non-aleatorii a cromozomului X sau dacă ambele copii ale genei NDP poartă mutații, ceea ce ar putea fi cazul în familiile consanguine sau din cauza unei mutații somatice spontane.

Epidemiologie

boala Norrie este o afecțiune rară; incidența și prevalența exactă a acesteia sunt necunoscute, dar au fost descrise peste 400 de cazuri. Pacienții afectați sunt aproape întotdeauna bărbați, în timp ce femelele sunt purtători. Nu este asociat cu nici un grup rasial sau etnic specific și a fost de fapt raportat în toate grupurile, inclusiv nordul și centrul Europei, americanii de origine europeană, afro-americani, Franco-Canadieni, hispanici, chinezi și japonezi. Deși niciun grup etnic nu pare să predomine, majoritatea indivizilor raportați în descrierile originale ale bolii Norrie provin din Scandinavia (Danemarca).

factori de risc

deoarece este o tulburare moștenită genetic, nu există factori de risc cunoscuți sau predispoziție rasială pentru această boală.

patologie generală

vasculopatia retiniană pare a fi principala modificare patologică oculară care stă la baza reacției secundare fibrotice și a hemoragiei vitroase asociate. De asemenea, poate apărea pierderea celulelor ganglionare retiniene. Histologia arată necroza hemoragică a unei mase gliale nediferențiate. Defectul primar pare să se afle în neuroretina cu absența celulelor ganglionare și displazia straturilor rămase. După progresie, mulți ochi devin ftizici.

Fiziopatologie

gena NDP oferă instrucțiuni pentru o proteină numită norrin, care participă la căile de semnalizare moleculară care afectează dezvoltarea țesuturilor. Studiile sugerează că norrin poate juca un rol în semnalizarea Wnt, care este importantă pentru diviziunea celulară, adeziunea, migrația și multe alte activități celulare. Norrin este unul dintre mulți liganzi care se pot lega de anumiți receptori ai membranei celulare numiți receptori frizzled. Norrin se leagă de receptorul frizzled-4 (produs din gena FZD4) și inițiază un proces care reglează activitatea anumitor gene. Se crede că această cale afectează procesele moleculare care sunt cruciale pentru dezvoltarea normală a ochiului și a altor sisteme ale corpului. În special, pare să joace roluri critice în specializarea celulelor din retină și în stabilirea unei alimentări cu sânge a retinei și a urechii interne.

mai mult de 75 de mutații ale genei NDP au fost identificate la persoanele cu boala Norrie. Aceste mutații afectează capacitatea proteinei norrin de a se lega cu frizzled-4, interferând cu specializarea celulelor retiniene. Ca urmare, masele de celule retiniene imature se acumulează în camera vitroasă. Perturbarea rolului lui norrin în stabilirea vaselor de sânge care alimentează ochiul determină, de asemenea, în cele din urmă o parte din țesuturile retiniene să se descompună. Toate acestea se manifestă în semnele și simptomele oculare tipice descrise în boală.

Norrin este exprimat și în alte sisteme corporale, iar efectele tulburării pot fi răspândite, inclusiv dizabilități intelectuale, convulsii, probleme de comportament și dezvoltare întârziată. Anomaliile specifice și severitatea acestora depind de tipul și localizarea mutației genei NDP. Mutațiile care șterg porțiuni din gena NDP împiedică producerea de norrin și duc la probleme grave care afectează mai multe sisteme în plus față de ochi. Mutațiile care șterg sau modifică aminoacizii unici duc de obicei la efecte mai puțin răspândite.

diagnostic

boala Norrie și alte boli legate de PND sunt diagnosticate cu combinația constatărilor clinice caracteristice oculare și pot fi confirmate prin teste genetice moleculare. Aceste teste pot identifica variante patogene la aproximativ 95% dintre bărbații afectați. Nu sunt disponibile teste biochimice sau funcționale pentru diagnostic.

testarea genetică moleculară este utilizată pentru mai mult decât un diagnostic de confirmare. În prezent, poate fi utilizat și pentru testarea posibilelor femele purtătoare, pentru diagnosticul prenatal și diagnosticul genetic preimplantare. Există trei tipuri de teste genetice moleculare clinice. La aproximativ 85% dintre bărbați, mutațiile missense și splice ale genei NDP și ștergerile parțiale sau întregi sunt detectate folosind analiza secvenței. În plus, analiza de ștergere/duplicare poate fi utilizată pentru a detecta ștergerile submicroscopice de 15% care nu pot fi testate cu analiza secvenței. Această metodă este utilizată și pentru testarea femelelor purtătoare. Ultimul test utilizat este analiza legăturii, care se face atunci când primele două opțiuni nu sunt disponibile. Analiza legăturii este, de asemenea, recomandată acelor familii care au mai mult de un membru afectat de boală. Testarea prenatală pentru sarcini cu risc este posibilă dacă mutația cauzatoare de boală a fost identificată în familie.

istoric

boala Norrie a fost descrisă pentru prima dată ca un sindrom ereditar definit în Acta Ophtalmologica în 1961. În acest raport, Mette Warburg, oftalmolog danez, a raportat o familie care prezintă șapte cazuri de boală degenerativă ereditară de-a lungul a șapte generații. Primul membru al familiei care a fost studiat temeinic a fost un băiat de 12 luni. În familia menționată mai sus, cinci din cele șapte cazuri au dezvoltat surditate mai târziu în viață. De asemenea, în patru din cele șapte, capacitatea mentală a fost determinată să fie scăzută. După ce Warburg a cercetat literatura sub diferite categorii medicale, a descoperit 48 de cazuri similare despre care credea că au fost cauzate și de această boală. Ea a sugerat apoi ca această boală să fie numită după oftalmologul danez, Gordon Norrie (1855-1941), care a fost un chirurg foarte recunoscut în Institutul Danez pentru Nevăzători timp de 35 de ani.

Norrie a fost de fapt primul investigator care a descris aceste cazuri familiale de orbire congenitală în 1927, deși nu le-a recunoscut ca sindrom clinic. Alți medici înainte de Warburg, inclusiv Taylor (1959 în Episkopi, Grecia), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) și Stephens (1947) au raportat familii cu afecțiuni similare care s-au presupus ulterior a fi cazuri de boala Norrie. Cu toate acestea, Warburg a fost cel care a extins în continuare descrierea clinică pentru a include pierderea auzului și dizabilitatea intelectuală, a remarcat ereditatea legată de X a bolii și a definit în continuare caracteristicile bolii.

examen fizic

la examinarea externă, boala Norrie se prezintă adesea la naștere sau la scurt timp după leucocoria. Microftalmia este o altă posibilă prezentare inițială. La biomicroscopia lămpii cu fantă, irisele, camerele anterioare, corneea, presiunea intraoculară și dimensiunea globului pot fi normale la naștere, deși atrofia irisului, cataracta, o cameră anterioară superficială și sinechiile pot fi observate, de asemenea. O distincție importantă a acestei boli este predispoziția sa pentru manifestări bilaterale și simetrice.

la fundoscopie, atât la nou-născuți, cât și la sugari, constatarea clasică este o masă galben-gri, strălucitoare, ridicată, care înlocuiește retina și este vizibilă printr-o lentilă clară. Aceste mase sunt denumite „pseudoglioame”, deoarece seamănă cu tumori. Detașarea parțială sau completă a retinei evoluează în primele câteva luni. Această masă constă din celule retiniene imature și poate fi evidentă la câteva zile după naștere sau poate să nu fie observată decât săptămâni sau luni mai târziu. Aceste modificări retiniene sunt responsabile pentru leucocoria observată. Este important să ne amintim boala Norrie în posibilul diagnostic diferențial pentru orice caz de leucocorie (în special cazuri bilaterale).

semne și simptome

constatările oculare la bărbații cu boala Norrie sunt variate, dar de obicei bilaterale și simetrice. Ele sunt adesea prezente la naștere și sunt în mare parte progresive, de la copilărie până la copilărie.

principala tulburare este degenerarea retinei care apare in utero și duce la orbire la naștere sau la începutul copilăriei. Această insuficiență vizuală este cauzată de dezvoltarea anormală a retinei. Pe măsură ce se dezvoltă detașarea retinei, o masă galben-cenușie poate fi văzută în partea din spate a ochiului. Aceasta poate fi confundată cu o tumoare și este uneori menționată ca pseudogliom, care este un termen nespecific pentru orice afecțiune asemănătoare retinoblastomului. Pseudogliomul poate avea diverse cauze, inclusiv inflamație, hemoragie, traume, neoplazie sau malformații congenitale și prezintă adesea o implicare unilaterală. Alte semne oculare includ opacifierea cristalinului (cataractă), atrofia irisului, sinechiile anterioare și/sau posterioare și dezvoltarea unei camere anterioare superficiale cu ocluzie a căilor de ieșire care poate duce la creșterea presiunii intraoculare. Aceasta, la rândul său, poate produce glaucom și durere. Pe măsură ce displazia tisulară progresează, aceste modificări pot fi urmate de opacifierea corneei, keratopatia cu bandă calcifică, pierderea presiunii intraoculare și contracția globului (phthisis bulbi). În etapele finale ale ND, corneele apar lăptoase și opacificate; Globurile apar mici și scufundate în cavitatea orbitală.

în plus, microftalmia poate fi prezentă la naștere, pupilele pot fi dilatate și irisele pot fi hipoplazice. Majoritatea pacienților sunt fie orbi de la naștere, fie în cele din urmă dezvoltă acest lucru în cursul bolii.Constatări Cognitive / comportamentale: aproximativ 30% -50% dintre bărbații cu fenotip ND au tulburări de comportament slab caracterizate sau întârzieri de dezvoltare/dizabilități intelectuale și pot prezenta caracteristici psihotice. Anomaliile includ autism sau comportament asemănător autismului, depresie și afectare labilă. Cea mai răspândită tulburare comportamentală la bărbații și băieții cu ND este autismul sau trăsăturile asemănătoare autismului (27%), inclusiv perseverența și problemele de integrare senzorială. A doua problemă comportamentală cea mai frecventă este afectarea labilă, cu până la 25% dintre pacienții care prezintă această constatare. Variabilitatea Intra-și interfamilială în exprimarea dificultăților cognitive și comportamentale este comună.Un fenotip neurologic sever, incluzând spasme infantile și convulsii cronice, a fost raportat la până la 9% dintre pacienți. Demența este rară, dar poate apărea la vârsta adultă târzie.

constatări auditive: Majoritatea bărbaților cu ND dezvoltă pierderea auzului senzorineural insidios și progresiv începând din adolescență cu o vârstă medie de 12 ani, deși intervalul de prezentare a acestei pierderi poate fi cuprins între 5-48 de ani. Datele audiologice sugerează că anomalia se află în cohlee (în mod specific, stria vascularis) și că funcția retrocochleară și a sistemului auditiv cerebral este normală. Pierderea timpurie a auzului este senzorineurală, ușoară și asimetrică. Descrierea pierderii auzului este omogenă, majoritatea pacienților descriind pierderea auzului episodic, inițial de frecvențe înalte, de severitate variabilă, cu o deteriorare lentă în timp și tinitus prezent pentru o mare parte din această durată. Mulți descriu platouri lungi și uneori recuperarea parțială a unor auzuri. Până la vârsta de 35 de ani, pierderea auzului este severă, simetrică și cu spectru larg. Discriminarea vorbirii este relativ bine conservată chiar și atunci când pierderea pragului este severă . Constatări vasculare: boala vasculară periferică pare a fi o constatare clinică asociată la un număr de bărbați afectați. Pacienții au fost raportați cu ulcere de stază venoasă, varice și disfuncție erectilă (ED). Aceste constatări sunt prezente în aproape toate cazurile de sex masculin cu vârsta peste 50 de ani, probabil rezultatul angiopatiei vaselor mici. De remarcat, o cantitate semnificativă de pacienți cu ND prezintă ED la o vârstă fragedă (între 16 și 30 de ani).

în cazurile genetice moleculare mai complexe (deleția NDP), alte caracteristici clinice pot include insuficiență severă de creștere, anomalii endocrine sau retard mental sever.

diagnostic clinic

prezentarea clasică a unui pacient ND include orbirea congenitală, pierderea progresivă a auzului și tulburările cognitiv-psihosociale. Boala Norrie (sau orice retinopatie legată de PND) trebuie suspectată la persoanele cu următoarele constatări oculare:

• insuficiență vizuală congenitală/orbire
• implicare bilaterală, adesea simetrică a ochilor
• vitroasă primară hiperplastică persistentă, vase hialoide, cameră anterioară superficială și hemoragii vitreoretinale.
• Microftalmia și cataracta pot fi prezente.
• prezența modificărilor retiniene fibroase și vasculare retrolentare la naștere (leucocorie) cu modificări progresive prin copilărie sau adolescență.

există o cantitate semnificativă de variabilitate clinică. Alte manifestări clinice pot fi pierderea auzului progresivă, post-linguală, senzorineurală și tulburări cognitive sau tulburări de comportament.

variantele patogene în Retinopatiile legate de PND, variază de la boala clasică Norrie (ND) la vitreoretinopatia exudativă familială legată de X (FEVR), unele cazuri de vitros primar hiperplastic persistent (PHPV), boala Coats și retinopatia avansată a prematurității (por). Aceste fenotipuri par a fi un continuum de descoperiri retiniene cu suprapuneri considerabile.

proceduri de Diagnostic

odată stabilită suspiciunea clinică, pentru a caracteriza în continuare această boală, se recomandă următoarele evaluări:Examinare oftalmologică completăevaluarea audiologică bazelinăevaluarea dezvoltării neurologice (dacă etapele de dezvoltare nu sunt îndeplinite)evaluarea comportamentală (după cum este necesar) consultarea genetică clinică

diagnosticul definitiv al unei retinopatii legate de NDP (inclusiv ND) este stabilit într-un proband cu identificarea unei variante patogene în gena NDP prin testare genetică.

o strategie de testare genetică este testarea moleculară a NDP. Analiza secvenței se efectuează mai întâi, urmată de analiza de ștergere/duplicare dacă nu se găsește nicio variantă patogenă. O strategie alternativă de testare genetică este utilizarea unui panou multi-genic care include NDP și alte gene de interes, genele incluse și metodele utilizate în panourile multi-genice variază în funcție de laborator și de-a lungul timpului. În cazurile foarte rare în care nu este identificată o variantă patogenă NDP cunoscută, analiza legăturii poate fi luată în considerare în familiile cu mai mulți membri ai familiei afectați. Studiile de legătură se bazează pe diagnosticul clinic precis al retinopatiilor legate de NDP la membrii familiei afectate și pe înțelegerea exactă a relațiilor genetice din familie. Analiza legăturii depinde de disponibilitatea și disponibilitatea membrilor familiei de a fi testați. Markerii utilizați pentru legătura NDP sunt foarte informativi și foarte strâns legați de locusul NDP; astfel, pot fi utilizați în multe familii cu retinopatii legate de NDP cu o precizie mai mare de 95%. În familiile informative, analiza legăturii poate fi utilizată și pentru a determina statutul de purtător al unei femei cu risc.

test de laborator

nu sunt disponibile teste biochimice sau funcționale.

diagnostic diferențial

1. retinoblastom
2. retinopatia prematurității
3. vitroasă primară hiperplastică persistentă
4. Vitreoretinopatie exudativă familială (legată de X sau dominantă autosomală)
5. boala Coats
6. sindromul Walker-Warburg
7. trisomie 13

diagnosticul diferențial poate include retinoblastomul (RB), care este luat în considerare dacă prezentarea oculară este predominant cea a pseudogliomului unilateral. Deoarece prezentarea obișnuită a ND este bilaterală, diagnosticul RB nu este întotdeauna o considerație. Examenul Fundoscopic poate distinge între cele două tulburări. Pot fi luate în considerare și alte tulburări legate de mutațiile NDP, cum ar fi retinopatia prematurității în etapele ulterioare, vitreoretinopatia primară hiperplastică persistentă, vitreoretinopatia exudativă familială legată de X și boala coats. Displazia retiniană care apare în ND poate fi indistinguizabilă de displazia Găsită în trisomia 13 și sindromul Walker–Warburg (în cea din urmă asociată cu lissencephaly).

boala Norrie nu este luată în considerare în diagnosticul diferențial al dizabilității intelectuale și/sau al pierderii progresive a auzului senzorineural în absența caracteristicilor oculare caracteristice.

Management

tratamentul bolii Norrie necesită eforturile coordonate ale unei echipe de specialiști. Oftalmologii, pediatrii, audiologii și alți profesioniști din domeniul sănătății ar putea avea nevoie să planifice sistematic și cuprinzător tratamentul unui copil afectat.

tratament General

tratamentul persoanelor cu boala Norrie este îndreptat spre simptomele specifice care apar la fiecare pacient. Chirurgia poate fi necesară pentru a elimina cataracta și pentru a trata detașarea retinei. Aceste eforturi pot preveni phthisis bulbi, dar nu va îmbunătăți viziune. Tratamentul anterior in utero, precum și vitrectomia timpurie au fost raportate în încercările de a păstra vederea, dar până în prezent nici o dovadă nu este suficient de concludentă pentru a justifica o abordare sistematică a tratamentului.Aparatele auditive pot fi benefice pentru persoanele cu pierderi de auz și, de obicei, au succes la vârsta adultă mijlocie sau târzie. Când auzul este afectat semnificativ, un implant cohlear este, de asemenea, o opțiune. Alt tratament este simptomatic și de susținere.

intervenția timpurie și educația specializată adecvată sunt importante pentru a se asigura că copiii cu boala Norrie își ating cel mai înalt potențial. Serviciile care pot fi benefice includ educație specială de remediere sau personalizată, alte servicii medicale, sociale și/sau profesionale.Consilierea genetică este importantă pentru evaluarea riscului genetic la membrii familiei.

terapie medicală

în prezent nu există terapie medicală utilă pentru manifestările oculare ale bolii. Problemele comportamentale sunt o provocare pe tot parcursul vieții pentru mulți indivizi cu boala Norrie și pentru tutorii/îngrijitorii lor, indiferent dacă sunt sau nu dizabilități intelectuale sau tulburări cognitive. Intervenția și terapia sunt de susținere și vizează maximizarea oportunităților educaționale.Un studiu empiric al medicamentelor psihotrope poate fi justificat, deși niciun studiu nu a abordat sau susținut utilizarea unor medicamente specifice pentru tratamentul bolii Norrie.

urmărirea medicală

se recomandă monitorizarea de rutină a vederii și auzului, inclusiv:-urmărirea de rutină cu un oftalmolog la toate persoanele cu retinopatie legată de PND, chiar și atunci când vederea este redusă sever.- Monitorizarea de rutină a auzului, astfel încât pierderea auzului să poată fi detectată devreme și gestionată corespunzător-observarea dovezilor clinice de stază venoasă sau alte semne de boală vasculară.- Urmărirea anomaliilor de dezvoltare și comportament de către profesioniști speciali de remediere.

calendarul de urmărire va fi stabilit individual, în funcție de severitatea și manifestările fiecărui pacient.

Chirurgie

majoritatea bărbaților cu fenotipul clasic al bolii Norrie (ND) au detașare completă a retinei la naștere, prin urmare, intervenția chirurgicală poate să nu ofere prea multe în ceea ce privește conservarea vederii.Tratamentul pentru mai puțin de dezlipire de retina complet include chirurgie, terapie cu laser și / sau crioterapie cu potențialul de rezultate îmbunătățite dacă se face la un stadiu incipient stage.In etapele progresive, dezvoltarea presiunii intraoculare crescute pot necesita, de asemenea, o intervenție chirurgicală glaucom. Rareori, în cele mai severe cazuri, este necesară enuclearea ochiului pentru a controla durerea oculară.

ar trebui furnizate aparate auditive pentru a corecta pierderea auzului și, de obicei, au succes până la vârsta adultă mijlocie sau târzie. Implantarea cohleară trebuie luată în considerare atunci când funcția audiologică asistată de auz este afectată semnificativ.

unele rapoarte au descris fotocoagularea cu laser de succes la naștere, ajutând la păstrarea unui anumit grad de capacitate vizuală. Alte rapoarte menționează vitrectomia timpurie (efectuată până la vârsta de 12 luni) ajută la menținerea documentată a percepției luminii în cel puțin un ochi. Nu au existat studii clinice sistematice care să indice o metodă preferată de tratament chirurgical care să poată fi utilizată la toți pacienții, în special în ceea ce privește variabilitatea bolii.Fiecare pacient trebuie studiat individual pentru a vedea dacă intervenția chirurgicală este o posibilitate și pentru a găsi cele mai bune opțiuni de tratament.

consiliere genetică

consilierea genetică ar trebui oferită tuturor familiilor afectate.

boala Norrie și alte retinopatii legate de PND sunt moștenite într-o manieră legată de X (deși în cazuri rare pot apărea mutații de novo). Bărbații afectați transmit varianta patogenă tuturor fiicelor lor (care vor fi purtători) și niciunuia dintre fiii lor. Femelele purtătoare au o șansă de 50% de a transmite varianta patogenă fiecărui copil; masculii care moștenesc varianta patogenă vor fi afectați, iar femelele care moștenesc varianta patogenă vor fi purtătoare și, în general, nu vor fi afectate. Testarea purtătorului pentru rudele de sex feminin cu risc și testarea prenatală pentru sarcini cu risc crescut sunt posibile dacă varianta patogenă a fost identificată în familie.

risc pentru membrii familiei

părinții unui proband masculin:

• tatăl unui proband masculin nu este nici afectat, nici nu este purtător.
• majoritatea mamelor unui proband masculin sunt purtătoare ale unei variante patogene NDP, chiar și atunci când istoricul familial este negativ.
• rareori, masculii afectați prezintă o variantă patogenă de novo. Femeile care sunt purtătoare pot avea o variantă patogenă moștenită sau de novo.
• femeile care au un copil afectat și o altă rudă afectată sunt heterozigoți obligați (purtători).

Sibilings de un proband de sex masculin (riscul de a depinde de statutul de purtător al mamei):

• dacă mama probandului are o variantă patogenă NDP, șansa de a o transmite în fiecare sarcină este de 50%. Sibilingii masculi care moștenesc varianta patogenă vor fi afectați; sibilingii femele care moștenesc varianta patogenă vor fi purtători și, în general, nu vor fi afectați.
• dacă varianta patogenă nu a fost identificată în ADN-ul extras din leucocitele mamei, riscul pentru sibilings este scăzut, dar mai mare decât cel al populației generale din cauza posibilității mozaicismului liniei germinale.

descendenți ai unui proband masculin:

• bărbații cu retinopatie legată de NDP vor transmite varianta patogenă NDP tuturor fiicelor lor, care vor fi purtători și niciunuia dintre fiii lor.

alți membri ai familiei unui proband masculin:

• mătușile materne ale probandului pot fi expuse riscului de a fi purtătoare ale unei variante patogene NDP, iar descendenții mătușilor, în funcție de sex, pot fi expuși riscului de a fi purtători sau de a fi afectați.

detectarea purtătorului

identificarea purtătorilor de sex feminin necesită:

• identificarea prealabilă a variantei patogene PND în familie;

sau

• dacă un mascul afectat nu este disponibil pentru testare, testarea genetică moleculară mai întâi prin analiza secvenței și dacă nu este identificată nicio variantă patogenă PND, apoi prin analiza deleției/duplicării.

sau

• analiza legăturii dacă analiza secvenței și analiza deleției nu identifică o variantă patogenă, structura familiei este adecvată pentru studiile de legătură, iar membrii familiei necesari sunt disponibili pentru testare.

planificarea familială

• timpul optim pentru determinarea riscului genetic, clarificarea statutului purtătorului și discutarea disponibilității testelor prenatale este înainte de sarcină.

• este oportun să se ofere consiliere genetică (inclusiv discutarea riscurilor potențiale pentru descendenți și a opțiunilor de reproducere) adulților tineri care sunt afectați, sunt purtători sau sunt expuși riscului de a fi purtători.

prognostic

prognosticul Ocular este slab, iar majoritatea pacienților dezvoltă orbire în cursul bolii. Sănătatea generală este normală. Durata de viață poate fi scurtată de riscurile generale asociate cu dizabilitatea intelectuală, orbirea și/sau pierderea auzului, cum ar fi riscul crescut de traume, pneumonie de aspirație și complicații ale tulburării convulsive.

resurse suplimentare

• NIH/U. S. Biblioteca Națională de Medicină-genetică acasă referință https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• Universitatea din Arizona științe ale sănătății – baza de date a bolilor oculare ereditare http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet-Boli Rare http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• Organizația Națională pentru Tulburări Rare https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Asociația bolilor Norrie https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

1. Holmes, boala lui L. B. Norrie … un sindrom legat de X de malformație retiniană, retard mental și surditate. Noul Ing. J. Med. 284: 367-368, 1971.
2. 2.0 2.1 Nikopoulos K, Venselaar H, Collin RW și colab. Prezentare generală a spectrului de mutații în vitreoretinopatia exudativă familială și boala Norrie cu identificarea a 21 de variante noi în FZD4, LRP5 și NDP. Hum Mutat. 2010 iunie; 31 (6):656-66.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Sims KB. Actualizat: 23 Iulie 2009 . Retinopatii legate de NDP. În: GeneReviews la GeneTests: Medical Genetics Information Resource (baza de date online). Drepturi de autor, Universitatea din Washington, Seattle. 1997-2012. Disponibil la http://www.genetests.org.
4. 4, 0 4, 1 4, 2 Chamney S, McLoone E, Willoughby CE. O mutație a genei bolii Norrie (NDP) asociată cu vitreoretinopatia exudativă familială. Ochi (Lond). 2011 decembrie;25(12):1658.
5. 5.0 5.1 5.2 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Boala Norrie vs vitreoretinopatia exudativă familială. Arch Ophthalmol. 2011 iunie;129 (6):819-20.
6. 6.0 6.1 6.2 Dickinson JL, vânzare MM, Passmore a, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE, Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). „Mutații ale genei NDP: contribuție la boala Norrie, vitreoretinopatie exudativă familială și retinopatie de prematuritate”. Clin Experiment Oftalmol. 34 (7): 682–8.
7. 7.0 7.1 7.2 Black GC, Perveen R, Bonshek R, Cahill M, Clayton-Smith J, Lloyd IC, McLeod D. boala retinei Coats (telangiectază retiniană unilaterală) cauzată de mutația somatică a genei NDP: un rol pentru norrin în angiogeneza retiniană. Hum Mol Genet. 1999;8:2031–5.
8. 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 Donnai, D., Mountford, R. C., Read, A. P. boala Norrie rezultată dintr-o ștergere a genelor: caracteristici clinice și studii ADN. J. Med. Genet. 25: 73-78.
9. Chen ZY, Hendriks RW, Jobling MA, și colab. Izolarea și caracterizarea unei gene candidate pentru boala Norrie. Nat Genet. 1992 Iunie;1(3):204-8.
10. Berger W, Meindl A, van De Pol TJ și colab. Izolarea unei gene candidate pentru boala Norrie prin clonarea pozițională. Nat Genet. 1992;: 199-203.
11. 11.0 11.1 Xu Q, Wang Y, Dabdoub a, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. dezvoltarea vasculară în retină și urechea internă: controlul prin Norrin și Frizzled-4, o pereche de ligand-receptor cu afinitate ridicată. Celula. 2004 strica 19; 116 (6):883-95.
12. 12.0 12.1 Drenser KA, Fecko A, Dailey W, trese MT. Un aspect retinian fenotipic caracteristic în boala Norrie. Retina. 2007;27:243–6.
13. 13.0 13.1 Schuback DE, Chen ZY, Craig IW, Breakefield XO, Sims KB. Mutații în gena bolii Norrie. Hum Mutat. 1995;5(4):285-92.
14. Sims KB, Irvine ar, Bun WV. Boala Norrie într-o familie cu un purtător de sex feminin care se manifestă. Arch Ophthalmol. 1997;115:517-519.
15. 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 boala Roche O. Norrie. Enciclopedia Orphanet, iulie 2005. Disponibil la: http://www.orpha.net
16. 16.0 16.1 Warburg, M. Boala Norrie: un nou pseudotumor bilateral ereditar al retinei. Acta Ophal. (Copenh) 39: 757-772, 1961.
17. 17.0 17.1 Norrie, G. nogle Blindhedsaarsager: en oversigt. Hospitalstidende 76: 141-147, 1933.
18. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Boala Norrie: manifestări clinice Extraoculare la 56 de pacienți. Am J Med Genet A. 2012 Iulie 11.
19. Clevers H. WNT semnalizare: Ig-norrin dogma. Curr Biol. 2004 Iunie 8; 14 (11): R436-7.
20. Ye X, Smallwood P, Nathans J. Expresia genei bolii Norrie (Ndp) în ochii, urechile și creierul șoarecilor în curs de dezvoltare și adulți. Modele De Gene Expr. 2011 Ianuarie-Februarie; 11 (1-2):151-5.
21. Lenzner s, Prietz s, Feil s, Nuber UA, Ropers HH, Berger W. analiza globală a expresiei genelor într-un model de șoarece pentru boala Norrie: implicarea tardivă a celulelor fotoreceptoare. Invest Oftalmol Vis Sci. 2002 septembrie; 43 (9):2825-33.
22. Paes KT, Wang E, Henze K, Vogel P, Citește R, Suwanichkul A, Kirkpatrick LL, Potter D, Newhouse MM, orez DS. Frizzled 4 este necesar pentru angiogeneza retiniană și menținerea barierei sânge-retină. Invest Oftalmol Vis Sci. 2011;52:6452–61.
23. 23.0 23.1 Gal, A., Uhlhaas, S., Glaser, D., Grimm, T. excluderea prenatală a bolii Norrie cu markeri ADN flancanți. Am. J. Med. Genet. 31: 449-453, 1988.
24. Taylor, P. J., Coates, T., Newhouse, M. L. Episkopi orbire: orbire ereditară într-o familie cipriotă greacă. Brit. J. Ophal. 43: 340-344, 1959.
25. Roberts, J. A. F. microftalmie legată de Sex uneori asociată cu defecte mentale. Brit. Med. J. 2: 1213-1216, 1937
26. Whitnall, S. E., Norman, R. M. Microftalmia și căile vizuale: un caz asociat cu orbirea și imbecilitatea și legat de sex. Brit. J. Ophal. 24: 229-244, 1940.
27. Stephens, F. E. Un caz de microftalmie legată de sex. J. Hered. 38: 307-310, 1947.
28. McKusick VA., ed. Moștenirea Mendeliană online în om (OMIM). Baltimore. MD: Universitatea Johns Hopkins; intrare nr:310600; Ultima actualizare:3/3/10. Disponibil la: http://omim.org/entry/310600.
29. 29.0 29.1 Duke-Elder, J. R. Pseudogliomul la copii: aspecte ale diagnosticului clinic și patologic.Sth. Med. J. 51: 754-759, 1958.
30. Lewis RA. Boala Norrie. Nord Ghid pentru Tulburări Rare. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, tată. 2003:655-656.
31. Lev, D., Weigl, Y., Hasan, M., Gak, E., Davidovich, M., Vinkler, C., Leshinsky-Silver, E., Lerman-Sagie, T., Watemberg, N. O nouă mutație missense în gena NDP la un copil cu boala Norrie și implicare neurologică severă, inclusiv spasme infantile. Am. J. Med. Genet. 143A: 921-924, 2007.
32. 32.0 32.1 Haplin C, Owen G, Gutierrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. Caracteristicile audiologice ale bolii Norrie. Ann Oto Rhinol Laryngol. 2005;114:533-538.
33. 33.0 33.1 Rehm HL, Zhang DS, Brown Mc, Burgess B, Halpin C, Berger W, Morton CC, Corey DP, Chen ZY. Defecte vasculare și surditate senzorineurală într-un model de șoarece al bolii Norrie. J Neurosci. 2002 Iunie 1; 22 (11): 4286-92.
34. 34.0 34.1 34.2 Halpin c, Sims K. douăzeci de ani de Audiologie la un pacient cu boala Norrie. Int J Pediatr Otorinolaringol. 2008;72:1705–10.
35. Michaelides M, Luthert PJ, răcire R, Firth H, Moore la. Boala Norrie și insuficiența venoasă periferică. Br J Oftalmol. 2004 noiembrie;88(11):1475. Eratum în: br J Oftalmol. 2005 mai; 89 (5): 645.
36. su Elixir-Merino B, pa J, McDowall J, Ross M, Craig IW. Analiza secvenței și identificarea transcrierii în limita a 1,5 MB de ADN șters împreună cu genele NDP și MAO la pacienții cu boală Norrie atipică care prezintă un fenotip profund. Hum Mutat. 2001 iunie; 17 (6):523.
37. 37.0 37.1 Drenser KA, Walsh MK, Capone a Jr, Trese MT, Luo CK. Tratamentul prematur al bolii Norrie. Oftalmologie. 2011 august;118 (8):1694-5.
38. 38, 0 38, 1 Kiernan DF, Blair MP, Shapiro MJ. Diagnosticul in utero al bolii Norrie și laserul timpuriu păstrează acuitatea vizuală. Arch Ophthalmol. 2010 Octombrie;128 (10):1382.
39. 39.0 39.1 39.0 39.1 Chow CC, Kiernan DF, Chau FY, Blair MP, Ticho BH, Galasso JM, Shapiro MJ. Fotocoagularea cu Laser la naștere previne orbirea în boala Norrie diagnosticată folosind amniocenteza. Oftalmologie. 2010 decembrie; 117 (12):2402-6.
40. 40.0 40.1 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Vitrectomie timpurie eficientă pentru boala Norrie. Arch Ophthalmol. 2010 aprilie;128 (4):456-60.