Intrare OMIM – # 139090-sindromul trombocitelor gri; GPS

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece sindromul trombocitelor gri (GPS) este cauzat de mutația heterozigotă homozigotă sau compusă în gena NBEAL2 (614169) pe cromozomul 3p21.

sindromul trombocitelor gri (GPS) este o afecțiune ereditară rară caracterizată prin tendință de sângerare ușoară până la moderată, trombocitopenie moderată și o scădere sau absență marcată a alfa-granulelor plachetare și a proteinelor conținute în alfa-granule. Trombocitele sunt lărgite, dar nu gigantice și au un aspect gri la microscopia luminoasă a frotiurilor de sânge periferic colorate de Wright datorită scăderii granulelor. Mulți pacienți cu sindrom de trombocite gri dezvoltă o mielofibroză stabilă (rezumat de Nurden și Nurden, 2007).

au fost descrise cazuri care sugerează moștenirea autosomală dominantă și autosomală recesivă, indicând faptul că GPS este probabil o tulburare eterogenă genetic cu mai multe cauze moleculare.

Raccuglia (1971) a furnizat primul raport al sindromului plachetar gri, pe care l-au descris ca un defect calitativ al trombocitelor (Gerrard și colab., 1980). Băiatul a avut peteșii și echimoze ca nou-născut și o tendință de vânătăi pe tot parcursul copilăriei. Numărul de trombocite a fost ușor scăzut comparativ cu cel normal, dar a crescut după splenectomie la vârsta de 9 ani. Trombocitele din sângele periferic au fost relativ mari, vacuolate și aproape lipsite de granulare citoplasmatică. Prin microscopia electronică a trombocitelor acestui pacient, White (1979) a arătat că acestea conțineau un număr normal de mitocondrii, corpuri dense, peroxizomi și lizozomi, dar nu aveau în mod specific alfa-granule.

Gerrard și colab. (1980) a raportat o fată cu sindrom de trombocite gri care avea și sindromul Goldenhar (164210), o coincidență probabilă. Ea a dezvoltat o erupție petesială recurentă și tendință de vânătăi la vârsta de aproximativ 8 luni asociată cu un număr scăzut de trombocite normale. Analiza ultrastructurală a trombocitelor de la fată și pacient raportată de Raccuglia (1971) a arătat scăderea alfa-granulelor (mai puțin de 15% din controale), precum și deficiențe ale proteinelor alfa-granulare, inclusiv beta-tromboglobulina (vezi PPBP, 121010), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGFB; 190040), fibrinogenul (FGA; 134820), factorul plachetar-4 (PF4; 173460) și trombospondină (thbs1; 188060). Studiile funcționale au arătat o deficiență a agregării plachetare ca răspuns la colagen și trombină, dar răspuns normal la acidul arahidonic și ristocetin. Alfa-granulele au fost distincte de granulele dense și lizozomii. Gerrard și colab. (1980) a postulat un defect în asamblarea sau legarea anumitor proteine în granulele alfa.

Berrebi și colab. (1988) a raportat un bărbat de 68 de ani de origine evreiască Ashkenazi cu o istorie de 18 ani de trombocitopenie și splenomegalie ușoară. Episoadele de sângerare au constat în echimoze și sângerări postchirurgicale. Frotiul de sânge periferic a arătat trombocite gri agranulare mari, iar microscopia electronică a arătat absența granulelor alfa. Biopsia măduvei osoase a arătat un număr normal de megacariocite mici. Trombospondina derivată din trombocite și fibronectina (FN1; 135600) au fost absente. O urmărire de 4 ani nu a arătat nicio modificare și nici o dovadă a unei tulburări mieloproliferative, sugerând că pacienții cu GPS pot avea o supraviețuire îndelungată.

Lutz și colab. (1992) a estimat că au fost raportate 40 de cazuri de GPS. Ei au raportat un băiat de 4 ani care a prezentat echimoze frecvente. Timpul de sângerare a fost lung, iar trombocitele de pe frotiurile de sânge au apărut gri. Trombocitele stimulate nu au eliberat factorul 4 sau beta-tromboglobulina.

Jantunen și colab. (1994) a raportat un pacient cu GPS și splenomegalie, indicând hematopoieza extramedulară, care a dezvoltat mielofibroza. A avut normalizarea numărului de trombocite după splenectomie, dar tendința de sângerare a continuat. Mielofibroza a rămas neprogresivă după mai mult de 15 ani de urmărire.

Alkhairy (1995) a descris sindromul plachetar gri la un adolescent cu menoragie și trombocitopenie de la menarche la 11 ani. A avut o istorie de vânătăi ușoare și epistaxis încă din copilărie. Trei dintre cei 5 frați ai ei, toți bărbați, aveau o tendință de sângerare. Toate cele 3 au sângerat timp de 24 de ore după circumcizia pe bază de spital și au necesitat mai multe ligaturi pentru a realiza hemostaza. Toți cei 4 sibs afectați au prezentat morfologie tipică a sindromului plachetar gri. Părinții erau veri primari de origine palestiniană cu parametri hematologici normali. Această familie a ridicat posibilitatea unei forme recesive a tulburării, deși mozaicismul gonadal pentru un defect genetic dominant nu a putut fi exclus.

Gunay-Aygun și colab. (2010) au raportat 21 de pacienți cu GPS din 14 familii. Diagnosticul sa bazat pe dovezi microscopice electronice ale lipsei de alfa-granule în trombocite. Frotiurile periferice au prezentat trombocite tipice mari, gri pal, cu granulocite normale. Majoritatea pacienților au prezentat simptome de sângerare încă din copilărie, cu o vârstă medie de debut de 2,6 ani (Interval, naștere până la 6 ani). Din 19 pacienți, severitatea sângerării a fost variabilă: 7 (37%) au prezentat sângerări ușoare, 4 (21%) moderate și 8 (42%) severe. Dintre cei 8 pacienți cu sângerare severă, 7 au fost femei la care menoragia și anemia severă rezultată au necesitat transfuzii de sânge repetate, ducând la deces în 2. Doi bărbați nu aveau simptome de sângerare. Cinci pacienți au prezentat simptome ușoare sub formă de vânătăi și epistaxis. Majoritatea pacienților au necesitat transfuzii suplimentare de fier, perioperator și peripartum ddvap sau trombocite. Trombocitopenia a fost variabilă, dar a crescut odată cu vârsta, iar 7 din 8 pacienți au prezentat grade variabile de mielofibroză la biopsia măduvei osoase, care a progresat și cu vârsta. Răspunsul agregării plachetare la majoritatea medicamentelor a fost normal. Doisprezece din 13 pacienți studiați au prezentat o creștere semnificativă a vitaminei B12 serice.

variabilitatea clinică

Drouin și colab. (2001) a descris 3 sibs de la părinți normali cu anomalii clasice de trombocite ale GPS. În plus față de trombocitele gri pe frotiu de sânge, au existat, de asemenea, neutrofile polimorfonucleare gri cu componente scăzute sau anormal distribuite ale compartimentelor secretoare. Granulele secundare au fost, de asemenea, scăzute ca număr, așa cum au fost testate prin microscopie imunoelectronică, confirmând astfel că compartimentele secretoare din neutrofile au fost, de asemenea, deficitare în această familie.

Nurden și colab. (2004) a raportat o femeie de 55 de ani, născută din părinți consanguini, cu o tulburare de sângerare pe tot parcursul vieții manifestată ca epistaxis, sângerare la menarche și în timpul nașterii și hemoragie în timpul intervenției chirurgicale. Avea splină mărită și dezvoltase, de asemenea, o tromboză venoasă profundă. Studiile de laborator au arătat trombocitopenie și trombocite gri mărite. Avea 2 fii neafectați, indicând o afecțiune autosomală recesivă. Studiile funcționale au arătat aglutinarea normală cu acid arahidonic și ristocetin, dar fără agregare cu diferite forme de colagen. Analiza citometriei în flux, imunostimulării și Western blot a arătat o deficiență a glicoproteinei vi plachetare (GP6; 605546). Proteina GP6 reziduală a apărut normală și nu au existat mutații în gena GP6, sugerând sinteza normală. Expresia lanțului gamma al receptorului Fc (FCER1G; 147139) a fost scăzută, dar semnalizarea în aval a apărut normală. Nurden și colab. (2004) a sugerat că GPS este un sindrom eterogen și că deficiența GP6 poate reprezenta un subgrup specific al tulburării. La pacientul raportat de Nurden și colab. (2004), Nurden și colab. (2008) a constatat, de asemenea, niveluri scăzute de membrană plachetară TLT1 (TREML1; 609714), care se află în membrana alfa-granulelor și niveluri scăzute de p-selectină (SELP; 173610). Autorii au postulat că activitatea excesivă a metaloproteazelor ar fi putut determina scăderea proteinelor selectate. În schimb, un pacient fără legătură cu GPS care a avut agregare plachetară indusă de colagen relativ normală, a avut niveluri normale de GP6, TLT1 și p-selectină, sugerând eterogenitate biochimică, fenotipică și moleculară în GPS. Al doilea pacient a fost din tribul țigan Manouche din Franța, iar tulburarea a fost în concordanță cu moștenirea dominantă autosomală.

Nurden și colab. (1982) a studiat un frate și o soră cu GPS. Analiza detaliată a trombocitelor a arătat scăderea concentrațiilor de proteine alfa-granulare.

corpurile Weibel-Palade (WPB) ale celulelor endoteliale, precum granulele alfa ale megacariocitelor și trombocitelor, conțin factorul von Willebrand (VWF; 613160) și p-selectina (SELP; 173610). Gebrane-Younes și colab. (1993) a efectuat un studiu ultrastructural al celulelor endoteliale din rețeaua capilară a dermei prin microscopie electronică de transmisie la 2 pacienți cu sindrom de trombocite gri. Ei au demonstrat WPB normal care conține atât VWF, cât și p-selectină cu o distribuție intracelulară normală în celulele endoteliale. Autorii au concluzionat că aceste proteine sunt sintetizate în mod normal, dar sunt direcționate necorespunzător către granulele alfa. Defectul fundamental de direcționare în sindromul plachetar gri părea să fie specific liniei celulare megacariocitice.

în Japonia, Mori și colab. (1984) a găsit 24 de pacienți afectați într-o singură familie. A existat cel puțin 1 caz de transmitere de la bărbat la Bărbat, În concordanță cu moștenirea dominantă autosomală. Mori și colab. (1984) a sugerat că familiile raportate de Crowell și Eisner (1972) și Chesney și colab. (1974) poate avea aceeași tulburare. Moștenirea a fost autosomală dominantă în ambele familii.

Alkhairy (1995) a raportat sindromul plachetar gri la 4 sibs dintr-o familie arabă palestiniană consanguină, sugerând o posibilă moștenire autosomală recesivă.

Gunay-Aygun și colab. (2010) au raportat 14 familii cu GPS, inclusiv 11 cu moștenire autosomală recesivă clară, după cum reiese din consangvinitate sau mai multe sibs afectate cu părinți neafectați. Familiile aveau diverse medii, inclusiv beduin, turc, Menonit, Francez, German, somalez, afro-American, și mixt Nord și Sud European.

prin analiza legăturii la nivel genomic a 6 familii cu GPS autosomal recesiv, urmată de cartografiere fină în 12 familii, Gunay-Aygun și colab. (2010) a rafinat locusul GPS la o regiune de 9,4 Mb pe cromozomul 3p22.1-3p21.1 (chr3:42,663,630 la 52,036,954, NCBI36) cu un scor Lod combinat de 11,3. Secvențierea exomilor a 1.423 (69%) din cei 2.075 exoni din regiunea candidată nu a identificat nicio variantă patogenă, iar restul de 652 exoni nu au putut fi amplificați sau secvențiați în ciuda mai multor încercări.

simultan și independent, Gunay-Aygun și colab. (2011), Albers și colab. (2011), și Kahr și colab. (2011) au identificat mutații bialelice în gena NBEAL2 la pacienții cu sindrom de trombocite gri. Folosind secvențierea exomică a locusului 3p21, Gunay-Aygun și colab. (2011) au identificat mutații heterozigote homozigote sau compuse în gena NBEAL2 (vezi, de exemplu, 614169.0001-614169.0003) la 15 pacienți fără legătură cu tulburarea care au fost legați de locusul 3p21 (Gunay-Aygun și colab., 2010). Au fost 5 missense, 3 prostii, 4 frameshift și 3 mutații ale site-ului de îmbinare. Mutațiile nu au fost găsite la 629 de genomi de control sau la 100 de indivizi de control. Nu au existat corelații aparente genotip/fenotip. Albers și colab. (2011) a folosit, de asemenea, secvențierea exomică a locusului 3p21 pentru a identifica mutațiile homozigote sau compuse heterozigote nbeal2 (vezi, de exemplu, 614169.0003-614169.0005) la membrii afectați din 4 familii cu GPS. Mutațiile au avut loc în întreaga genă. Kahr și colab. (2011) a folosit ARNm derivat din trombocite pentru a identifica gena NBEAL2 ca mutant la un pacient cu GPS. Secvențierea genei a identificat mutații bialelice (vezi, de exemplu, 614169.0006 și 614169.0007) la persoanele afectate din 3 familii cu tulburare. O familie era pakistaneză, 1 era nativ American, iar o a treia era nativ American/Mexican. Toți autorii au remarcat că NBEAL2 aparține unei familii de proteine implicate în dinamica membranei și traficul intracelular de vezicule. O astfel de proteină, LYST (606897), este mutantă în sindromul Chediak-Higashi (CHS; 214500), care se caracterizează prin defecte ale granulelor plachetare și ale altor organite legate de lizozom. Constatările au indicat faptul că NBEAL2 este esențial pentru dezvoltarea alfa-granulelor plachetare.

Albers și colab. (2011) a constatat că eliminarea peștelui zebră Nbeal2 prin oligonucleotide morfolino a dus la sângerare spontană a cozii la 41% din embrioni. Eliminarea morfolino a dus la abrogarea completă a trombocitelor, echivalentul peștilor zebră al trombocitelor, în timp ce eritrocitele mature nu au fost afectate.