rolul estrogenului în funcția tiroidiană și reglarea creșterii

rezumat

bolile tiroidiene sunt mai răspândite la femei, în special între pubertate și menopauză. Este bine cunoscut faptul că estrogenul (E) are efecte indirecte asupra economiei tiroidiene. Efectele directe ale acestui hormon steroid asupra celulelor tiroidiene au fost descrise mai recent; astfel, scopul prezentei lucrări a fost de a revizui dovezile acestor efecte asupra funcției tiroidiene și reglarea creșterii și a mecanismelor sale. Au fost analizate, de asemenea, expresia și raporturile celor doi receptori e, respectiv E, care mediază efectele genomice ale e asupra țesutului tiroidian normal și anormal, precum și căile moleculare distincte, nongenomice. Mai multe dovezi susțin ipoteza că E are un rol direct în celulele foliculare tiroidiene; înțelegerea influenței sale asupra creșterii și funcției tiroidei în condiții normale și anormale poate oferi noi ținte pentru tratamentul bolilor tiroidiene.

1. Introducere

bolile tiroidiene sunt mai răspândite la femei , în special între pubertate și menopauză, iar femeile sunt mai susceptibile la efectul goitrogenic al deficienței de iod . Carcinoamele tiroidiene sunt de trei ori mai frecvente la femei decât la bărbați, iar ratele de vârf apar mai devreme la femei . Aceste date epidemiologice sugerează un rol al estrogenului în patogeneza bolilor tiroidiene.

estrogenul are un efect indirect bine cunoscut asupra economiei tiroidiene, crescând globulina care leagă tiroxina și nevoia de hormon tiroidian la femeile hipotiroidiene . Efectele directe ale estrogenului asupra celulelor tiroidiene au fost descrise mai recent, astfel încât scopul prezentei lucrări a fost de a revizui dovezile acestor efecte asupra funcției tiroidiene și a reglării creșterii și a mecanismelor sale.

2. Estrogenul și receptorii săi

17-XV-estradiolul (E2) este un hormon lipofil cu greutate moleculară mică care apare în mod natural. Semnalizarea celulară a estrogenului este mediată clasic la legarea pe doi receptori nucleari intracelulari solubili, receptorul de estrogen (ER) alfa și ER beta . Izoforma X-X este mai mică decât izoforma x-x-x, iar domeniile de legare a ADN-ului ambelor subtipuri sunt foarte conservate. După legarea E2, ER formează un dimer stabil care interacționează cu secvențe specifice numite elemente de răspuns estrogen (EREs) pentru a iniția transcrierea genelor țintă. Er-urile legate de Ligand pot interacționa, de asemenea, cu alți factori de transcripție complexe și influențează transcripția genelor care nu adăpostesc EREs. Al treilea și al patrulea mecanism al acțiunilor de reglementare ERs sunt, respectiv, non-genomice și calea independentă de ligand. A fost descrisă o varietate de evenimente de semnalizare rapidă, cum ar fi activarea kinazelor și fosfatazelor și creșterea fluxurilor de ioni între membrane. Acestea și alte aspecte ale semnalizării și țintelor ERs au fost revizuite recent .

recent, a fost descrisă o semnalizare celulară rapidă transmembranară intracelulară nonclasică care mediază er, un receptor cuplat cu proteina G (GPCR), numit GPR30 .

2.1. Expresia ERs în țesutul tiroidian uman

clasic, prezența ER este fundamentală pentru o acțiune directă a estrogenului într-o celulă dată. ER a fost descrisă atât în țesuturile tiroidiene umane neoplazice, cât și nonneoplazice, dar rezultatele sunt discordante. Testele imunohistochimice, cu anticorpi monoclonali, sunt cele mai frecvent utilizate metode pentru stabilirea stării receptorilor. După cum se poate observa în tabelul 1, Unele studii au găsit pozitivitate ER în țesutul tiroidian normal și anormal, în timp ce altele nu au detectat proteine ER în niciun țesut studiat. Această discrepanță s-ar putea datora problemelor metodologice; dezvoltarea anticorpilor monoclonali împotriva ER cu sensibilitate și specificitate ridicată și a altor factori, cum ar fi fixarea țesuturilor, prelucrarea țesuturilor, interpretarea imunohistochimiei și cutoffs pentru rezultate pozitive, ar fi putut contribui la sensibilitatea tehnicilor utilizate .

2.2. Expresia ERa și er-ul în țesutul tiroidian uman

expresia ER în tiroida umană a fost raportată pentru prima dată în 1981 . ERa a fost descrisă pentru prima dată în 1973 , iar er-ul a fost identificat în 1996, astfel încât numai din acest moment a fost posibilă evaluarea relației dintre izoformele ERs în țesutul tiroidian. A fost propus un rol important al diferitelor tipare de distribuție și exprimare a subtipurilor er în carcinomul tiroidian: legarea estrogenului la ERa ar promova proliferarea și creșterea celulelor și, în schimb, er 7CT ar promova acțiunile apoptotice și alte funcții supresive în tumorile tiroidiene, așa cum a fost revizuit de Chen și colab. . Apoi, ERa : Raportul er ar putea avea un rol în fiziopatologia cancerului tiroidian, similar cu cel postulat pentru cancerul de sân .

în tumorile foliculare tiroidiene diferențiate, expresia ERa a fost asociată cu tumori bine diferențiate și incidență redusă a recurenței bolii . Proteina ERa și ARNm ERa sunt exprimate în celulele foliculare normale și neoplazice ale tiroidei. De asemenea, s-a depistat expresia AEF și a Er-ului în cancerul tiroidian medular uman cu un raport crescut de AEF/er-ului, sugerând un posibil rol în creșterea și progresia tumorii. Câteva studii au evaluat expresia era și ER în țesutul tiroidian normal și anormal, așa cum se arată în tabelul 2.

s-au studiat efectele agoniștilor ERa și er, respectiv, propil-pirazol-triol (PPT) și diarilpropionitril (DPN), în proliferarea liniilor celulare de cancer tiroidian: PPT a avut un efect stimulator, în timp ce inhibarea proliferării și fragmentarea ADN-ului au fost observate după DPN . În același studiu, interferența mică a acidului ribonucleic (siARN) blocând ERa sau ER XV a demonstrat că eliminarea ERa a atenuat expresia limfomului cu celule B mediate de E2 2 (Bcl-2), o proteină antiapoptotică importantă, în timp ce eliminarea er XV a îmbunătățit expresia Bcl-2 indusă de E2 .

2.3. Expresia GPR30 în liniile de celule tiroidiene

dovezi tot mai mari sugerează că estrogenii sunt, de asemenea, capabili să exercite evenimente non-genomice mediate de GPR30 . Vivacqua și colegii săi au analizat efectele E2 și genisteinei fitoestrogenice în liniile celulare ale carcinomului tiroidian folicular uman, WRO și FRO și Aro, o linie celulară de carcinom tiroidian anaplazic uman . Ambii hormoni au stimulat proliferarea in vitro a acestor linii celulare prin cascada de semnalizare a protein kinazei activată de gpr30 și mitogen . În alte țesuturi tiroidiene benigne și maligne umane, expresia GPR30 nu a fost studiată.

3. Răspunsul la stimularea E2 in Vitro

3.1. Proliferare

pe baza acestor studii, E2 crește proliferarea celulelor tiroidiene.

3.2. Efecte dependente de ER asupra proteinelor de diferențiere tiroidiană

puține studii au evaluat efectul E2 asupra transcripției genetice a proteinelor de diferențiere în celulele tiroidiene. În linia celulară tiroidiană derivată de șobolan Fischer, tratamentul cu FRTL-5 , E2 a scăzut expresia genei symporter de sodiu-iodură (NIS) și absorbția de iodură . E2 a crescut expresia genei tiroglobulinei în culturile de suspensie ale foliculilor tiroidieni umani de adenom și carcinom . Aceste date sunt prezentate în tabelul 3. Efectele opuse ale E2 asupra expresiei genei NIS și a absorbției de iodură, în celulele FRTL-5, și expresia genei tiroglobulinei, în cultura de suspensie a celulelor tiroidiene, s-ar putea datora diferitelor sisteme studiate; nu se poate exclude faptul că estradiolul afectează aceste gene prin căi intracelulare diferite. Aceste rezultate, împreună cu creșterea creșterii celulare cauzată de estrogen, ar putea implica acest hormon în patogeneza gușei și a carcinomului tiroidian; cu toate acestea, deoarece doar un studiu a evaluat efectul estrogenului asupra proteinelor diferențiate tiroidiene în țesutul tiroidian uman, ar trebui făcute mai multe studii pentru a înțelege mai bine rolul estrogenului în expresia proteinei diferențiate tiroidiene.

3.3. Efectele non-genomice ale E2

unele dintre acțiunile E2 în proliferarea celulelor tiroidiene sunt mediate de activarea căilor de transducție a semnalului, așa cum se arată în tabelul 4. E2 poate induce activarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei (PI3K) și fosforilarea kinazei 1/2 reglate de semnal extracelular (ERK1/2) în celulele carcinomului tiroidian folicular, în principal datorită interacțiunii prin er asociată membranei . Semnalizarea PI3K și Erk1 / 2 poate juca un rol critic în prevenirea apoptozei și inducerea progresiei ciclului celular prin inducerea expresiei genelor cheie .

expresia genelor de răspuns precoce și genele de reglementare ale ciclului celular sunt necesare pentru proliferarea celulelor. Deoarece s-a demonstrat că E2 stimulează creșterea celulelor tiroidiene, este important să se studieze expresia genelor cheie ale ciclului celular, cum ar fi ciclina D1 după stimularea cu E2. Ciclina D1 reglează ciclul de progresie celulară facilitând tranziția de fază G1 la S și are , de asemenea, o regiune de reglementare receptivă la estrogen, care este probabil diferită de eres canonice. A fost raportată supraexprimarea ciclinei D1 în malignitățile tiroidiene, în plus, expresia sa a fost asociată cu un comportament agresiv în microcarcinoamele tiroidiene papilare, deoarece peste 90% din microcarcinoamele metastazante au exprimat ciclina D1 .

E2 a crescut semnificativ expresia ciclinei D1 într-o linie celulară de carcinom tiroidian uman lipsită de receptor TSH endogen (celule HTC-TSHr) și într-o linie celulară de cancer tiroidian de origine celulară Hurthle (XTC-133), care a fost abolită de PD.098059 care a blocat G0 / G1 la fazele S. E2 ciclinele a și D1 reglate în sus, precum și proto-oncogene c-fos, în celulele WRO, FRO și Aro . Ciclina D1 S-a dovedit, de asemenea, a fi reglată în sus de E2 în KAT5, o linie celulară papilară de cancer tiroidian și celule WRO .

împreună, aceste rezultate sunt foarte convingătoare, indicând o capacitate a E2 de a regla genele care mediază progresia ciclului celular în celulele tiroidiene și care pot contribui la patogeneza cancerului tiroidian sau a hiperplaziei tiroidiene.

4. Concluzii

există dovezi că estrogenul poate avea acțiuni directe în celulele tiroidiene umane prin mecanisme dependente de ER sau nu, modulând proliferarea și funcția. Diferitele modele de distribuție, exprimare și raporturi ale ER și ER pot avea un rol în proliferarea celulelor canceroase tiroidiene, precum și în rezultatul cancerului tiroidian. Studierea efectelor estrogenului asupra celulelor tiroidiene este un instrument potențial pentru a înțelege mai bine patogeneza bolilor tiroidiene și pentru a dezvolta ținte pentru tratamentul acesteia. Sunt necesare studii suplimentare privind influența E2 asupra creșterii și funcției tiroidiene, de preferință în cultura primară a celulelor tiroidiene umane normale și anormale.

Conflict de interese

autorii declară că nu există niciun conflict de interese.