vasoconstricția pulmonară hipoxică la om

rezumat

vasoconstricția pulmonară hipoxică este teoria elegantă prezentată în urmă cu mai bine de șase decenii pentru a explica variațiile regionale ale perfuziei în plămâni la anumite specii de animale ca răspuns la restricțiile localizate în oxigenare. Deși s-au făcut progrese considerabile pentru a descrie fenomenul la nivel macroscopic și a-l explica la nivel microscopic, suntem departe de un acord universal cu privire la procesul la om. Această revizuire încearcă să evidențieze unele dintre bazele importante de dovezi ale vasoconstricției pulmonare hipoxice la om și lacunele semnificative din cunoștințele noastre care ar avea nevoie de punte.

1. Introducere

vasoconstricția pulmonară hipoxică (HPV), deși este privită ca un proces fiziologic care păstrează oxigenarea sistemică, este, de asemenea, privită ca o entitate fiziopatologică predispusă la tonuri crescute ale arterei pulmonare și hipertensiune pulmonară ulterioară .

deși procesul este stabilit la unele specii, este departe de a fi concludent la om, unde locul exact și natura răspunsului la hipoxie sunt subiectul multor controverse și dezbateri.

reflectată în aceasta, deși aprofundată și extinsă, este dominația multor recenzii publicate cu privire la acest fenomen cu modele animale ale procesului bolii, cu puține date umane .

în această revizuire, încercăm să ne concentrăm asupra dovezilor existente pentru HPV la om, analizând răspunsurile de la celulele pulmonare umane izolate până la studiile clinice la pacienți.

2. Celule Musculare Netede Ale Arterei Pulmonare Izolate Umane

2.1. Hipoxia acută

celulele musculare netede ale arterei pulmonare (PASMCs) sunt situate pe toată lungimea arborelui arterial pulmonar de la arterele pulmonare mari la (deși într-o măsură mai mică) arteriolele mai mici .

Pasmc izolat reacționează la hipoxie fără influența parenchimului pulmonar înconjurător sau a emițătorilor sistemici. Acesta este un concept important, deoarece i-a determinat pe unii cercetători să postuleze că PASMC poate fi senzorul de oxigen la diferite tensiuni de oxigen . Cu toate acestea, acest concept este plin de probleme, nu în ultimul rând, deoarece arterele pulmonare, chiar și arteriolele precapilare mai mici, sunt îndepărtate de alveol unde are loc schimbul de gaze .

în ciuda acestui fapt, mecanismele care stau la baza răspunsului hipoxic în Pasmc continuă să fie interesante.

Calciul joacă un rol important în acest răspuns. Calciul intracelular este crescut în Pasmc-urile umane izolate supuse hipoxiei acute (<5 minute).

de exemplu, Tang și colab., folosind un amestec de farmacologie funcțională și tehnici de eliminare a genelor, au arătat că această creștere acută a calciului hipoxic în Pasmc-urile umane depinde într-o măsură mai mică de canalele de calciu dependente de tensiune (a căror inhibare a atenuat creșterile hipoxice legate de calciu cu 30%) și într-o măsură mai mare de alte canale transmembranare, cum ar fi canalele cu potențial receptor tranzitoriu (TRP) (a căror inhibare a atenuat răspunsul cu 60%) . În plus, subtipul canalului TRP joacă un rol important. Inhibarea canalelor TRP acționate în depozit, cum ar fi TRPC1, care funcționează în funcție de epuizarea depozitelor intracelulare de calciu, a atenuat răspunsul hipoxic-calciu într-o măsură mai mică decât canalele TRPC6 care sunt operate de ligand.

Meng și colab. au arătat că această creștere hipoxic-calciu este inhibată de acidul arahidonic (AA) care a atenuat considerabil creșterea calciului . Defalcarea acelui AA prin ciclo-oxigenază-2 (COX) a îmbunătățit răspunsul hipoxic-calciu sugerând că AA în sine mediază atenuarea răspunsului hipoxic-calciu mai degrabă decât derivații săi. Interesant este că unul dintre inhibitorii acestei inhibiții mediate de AA este diacilglicerolul, care întâmplător este un ligand al canalului TRPC6 sugerând posibil o legătură între AA și canalele TRP operate de receptori în reglarea răspunsului calciului la hipoxie în Pasmc-urile umane.

studiile la animale au confirmat importanța canalelor TRP atât în reglarea răspunsului la hipoxie acută, cât și în cea cronică . De exemplu, în expunerea hipoxică cronică (3-4 săptămâni) modele de hipertensiune pulmonară la șoareci, Xia și colab. a confirmat că, în prezența antagoniștilor canalului TRP TRPV4, a existat un răspuns vasoconstrictiv redus la anumiți stimulanți, cum ar fi serotonina . Același grup a constatat anterior că TRPV4 la șobolan PA este singurul canal upregulated de hipoxie cronică, care a fost asociat cu un aflux crescut dependent de TRPV4 în PASMCs, și apariția unui ton miogenic activat prin presiune intravasculară .

alți mesageri importanți în afară de calciu sunt speciile reactive de oxigen (ROS) dezvoltate ca răspuns la modificările tensiunii oxigenului. Mehta și colab. au arătat că în condiții hipoxice susținute (1-4 ore), ROS sunt scăzute în cadrul Pasmc-urilor umane . Ei au remarcat, de asemenea, că sinteza normoxică a ROS este predominant mitocondrială în aceste celule, sugerând că mitocondriile pot juca un rol central în reglarea răspunsului hipoxic acut în aceste celule.

remarcabil, ei au comparat răspunsul la celulele musculare netede ale arterei coronare umane, care au arătat, de asemenea, o reducere a ROS, dar, după cum știm, arterele sistemice se dilată la hipoxie, spre deosebire de cea sugerată la verii lor pulmonari. De ce există acest răspuns contractil diferențial la un fenomen intracelular similar în cadrul aceleiași specii este încă un mister.

aceste rezultate umane contrastează cu unele modele animale de hipoxie acută care demonstrează o creștere, de exemplu, a eliberării superoxidului din complexul III al celulelor musculare netede. Aceste semnale oxidante difuzează în citosol și declanșează creșteri ale calciului intracelular care provoacă vasoconstricție pulmonară hipoxică acută .

trebuie totuși remarcat faptul că experimentele menționate anterior au evitat testarea contracțiilor PASMC izolate în sine, căutând mai degrabă să stabilească răspunsurile de semnalizare intracelulară. Prin urmare, nu se poate confirma dacă modificările respective ale căilor de mesagerie s-au manifestat ca o contracție sau dilatare. Acest lucru este important, deoarece multe dintre celulele cultivate provin de la companii cu puține detalii în manuscrise despre locul de origine al acestor celule: fie că provin din artere de conductanță pulmonară mai mari sau din arteriole mai mici sau dintr-un amestec. Arterele de conductanță mai mari, după cum știm din studiile pe animale și umane, răspund diferit la hipoxie în comparație cu arterele de rezistență. În mod evident, este dificil din punct de vedere tehnic să se evalueze contractilitatea în celulele unice, dar există metode care au fost utilizate în modelele animale de HPV, inclusiv forțele de tensiune generate de celulele crescute pe o suprafață de creștere flexibilă (polidimetil siloxan polimerizat) manifestându-se ca riduri și distorsiuni ale suprafeței sub celule sau din măsurători ale fosforilării lanțului ușor de miozină .

2.2. Hipoxia cronică

complotul se îngroașă atunci când se îndepărtează de hipoxia acută la insulte hipoxice mai cronice. Wu și colab. au arătat că, deși hipoxia acută (5-10 minute) stimulează o reducere a ROS, hipoxia cronică (48 de ore) crește de fapt producția de ROS în Pasmc-urile umane . Aceasta indică o diferență de potențial la nivel subcelular răspuns la hipoxie acută și cronică care poate explica modificările fenotipice observate în hipoxie acută (vasoconstricție) și hipoxie cronică (remodelare vasculară).

regulatorii cheie ai remodelării vasculare ca răspuns la hipoxia cronică includ familia de proteine Rho GTPase. Ele sunt implicate în adeziunea celulară, migrarea și proliferarea. Un studiu estetic realizat de Wojciak-Stothard și colab. s–a demonstrat în PASMCs uman că nivelurile de Rho B au crescut semnificativ în hipoxia acută (30 minute-4 ore) . Această creștere a coincis cu o creștere a remodelării citoscheletului în cadrul Pasmc-urilor umane (reprezentată de o creștere a formării fibrelor de stres). Autorii au mai arătat că această creștere ar putea fi imitată în condiții normoxice prin inducerea supraexprimării Rho B implicând rolul semnificativ al Rho B în acest proces.

pentru a cimenta rolul jucat de familia Rho GTPase, Yu și colab. au arătat că expresia Rho kinazei A (rocă) a fost crescută în perioade susținute de hipoxie acută (4-12 ore) la Pasmc-urile umane, ceea ce înseamnă că hipoxia poate afecta calea Rho A/rocă, implicită în proliferarea mușchilor netezi care poate explica hipertensiunea pulmonară hipoxică observată la modelele cronice secundare remodelării .

este de remarcat faptul că gradul de hipoxie acută (0% -5% ) și definițiile hipoxiei acute și hipoxiei cronice sunt variabile, ceea ce poate duce la inconsecvențe. O parte a problemei este că ceea ce poate fi acut la unele animale poate fi cronic la altele, iar acest lucru poate explica variabilitatea studiilor la om.

prin urmare, experimentele viitoare se pot concentra pe stabilirea răspunsurilor contractile diferențiale reale ale celulelor izolate cultivate din diferite locuri ale arborelui arterial pulmonar cu grade și durate consistente de hipoxie.

3. Celulele endoteliale ale arterei pulmonare izolate umane

celulele endoteliale ale arterei pulmonare umane izolate (PAECs) sunt o sursă majoră de producție de oxid Nitric (NO) în circulația pulmonară prin oxid Nitric endotelial sintază (eNOS). Experimentele care au analizat efectul hipoxiei asupra celulelor endoteliale au vizat predominant o expunere hipoxică mai prelungită (48 ore). Takemoto și colab. au spus o continuare a poveștii Rho demonstrând că această hipoxie cronică este asociată cu o creștere a expresiei rocilor, cu o scădere simultană a ARNm eNOS și a expresiei proteinelor în PAEC-urile umane . Faptul că eNOS a crescut prin blocarea rocii cu inhibitorul său selectiv, hidroxifasudil, a demonstrat că eNOS poate fi dependent de rocă.

se știe că Ghrelina are efecte protectoare asupra celulelor endoteliale care sunt entități notorii fragile. Yang și colab. au arătat că hipoxia timp de 24 de ore reduce viabilitatea PAEC umană, iar acest lucru este prevenit prin pretratarea cu ghrelin . Subanaliza a arătat că ghrelinul nu a crescut secreția și fosforilarea eNOS în condiții hipoxice.

deoarece NO este un vasodilatator puternic, inhibarea eNOS ar sugera logic că echilibrul vasoconstrictor-vasodilatație poate fi deplasat în hipoxia cronică spre constricție prin reducerea producției de NO.

în ciuda acestui fapt, Beleslin-Inktoki și colab. au arătat că hipoxia cronică (48 de ore) determină de fapt o creștere a producției de NO în PAEC-uri umane . Cu toate acestea, în concordanță cu datele menționate mai sus, acestea au arătat o scădere a eNOS. Această creștere a oxidului Nitric a fost confirmată într-un alt studiu realizat de Krotova și colab. ceea ce a arătat că hipoxia a crescut NO în celulele endoteliale microvasculare pulmonare umane . Deci, de unde ar veni această creștere în NO? Se pare că există o creștere a altor enzime NOS, în special nos inductibil (iNOS). Astfel, se pare că organismul poate încerca să compenseze remodelarea constrictivă observată în PASMCs ca răspuns la hipoxia cronică prin inducerea eliberării mediatorilor dilatatori, cum ar fi NO de la PAECs prin iNOS.

în ceea ce privește proliferarea PAEC-urilor, spre deosebire de Pasmc-urile care s-au dovedit a prolifera în perioade prelungite de hipoxie (2-7 zile), Yu și Hales au arătat că PAEC-urile umane nu proliferează în condiții hipoxice . Aceasta implică faptul că Pasmc-urile umane pot prospera sub stimuli hipoxici, spre deosebire de PAEC-urile umane care cedează fragilității lor în condiții similare.

studiile au demonstrat, de asemenea, că PAEC-urile, în condiții hipoxice, își cresc permeabilitatea . Edemul Perivascular poate contribui la modificarea rezistenței vasculare pulmonare, dar acest lucru s-ar datora mai degrabă compresiei pasive decât vasoconstricției hipoxice active.

Figurile 1 și 2 oferă o imagine de ansamblu asupra mecanismelor prin care hipoxia acută și cronică afectează celulele pulmonare umane.

Figura 1

mecanisme de vasoconstricție pulmonară hipoxică acută în celulele musculare netede ale arterei pulmonare umane.

Figura 2

remodelarea vasculară ca răspuns la hipoxia cronică în celulele netede ale arterei pulmonare umane și celulele endoteliale.

4. Inelele și benzile arterei pulmonare umane

studiile privind benzile arterei pulmonare umane (HPASs) și inelele (Hpar) au fost mai puțin consistente decât studiile privind celulele izolate. Majoritatea țesuturilor au fost prelevate din secțiuni sănătoase ale plămânilor de la pacienții care au suferit lobectomii pentru cancer pulmonar.

Hoshino și colab. s-a demonstrat că în HPASs a apărut un răspuns foarte mic la stimularea hipoxică acută (<5 minute) atunci când arterele (<5 mm diametru) au fost lăsate să se odihnească în mod natural cu o tensiune de 2 g . Cu toate acestea, atunci când arterele au fost prestimulate cu histamină, acestea s-au restrâns la hipoxie. Răspunsul a fost atenuat semnificativ de compuși precum HA 1004, care este un inhibitor al protein kinazelor ciclice dependente de nucleotide și calmodulină, precum și atenuarea prin epuizarea calciului intracelular.

această necesitate pentru prestimulare pare a fi o temă comună și cu Hpar-urile. Demiryurek și colab. au arătat că inelele precontractate se contractă la hipoxie acută într-un mod care depinde de prezența endoteliului, deoarece denudarea endoteliului a dus la un răspuns vasoconstrictiv hipoxic semnificativ redus .

cu toate acestea, Ohe și colab. au arătat că Hpar-urile mai mici (<2 mm) nu trebuie să aibă niciun grad de prestimulare și au fost capabile să se constrângă la hipoxie în starea lor naturală de repaus într-un mod dependent de calciu .

am arătat că HPAR mai mare nestimulat (diametrul mediu 4 mm) se dilată până la hipoxie (0% ) într-o manieră independentă de oxidul Nitric și se constrânge la hiperoxie (95% ) Într-o manieră dependentă de calciu .

nu este clar de ce, prin urmare, un anumit grad de prestimulare este justificat în unele studii și nu în altele, mai ales că tocmai am văzut că Pasmc-urile umane au modificări ale calciului intracelular și ale altor componente ale mesagerului 2, fără a recurge la prestimulare.

un motiv pentru variabilitatea rezultatelor ar putea fi din cauza pacienților de la care sunt prelevate probele. Aceștia sunt pacienți cu cancer pulmonar cu diferite grade de alte tulburări pulmonare și sistemice. Studiile au arătat că există diferențe considerabile în ceea ce privește capacitatea de reacție a Hpar la pacienții cu tulburări pulmonare diferite. De exemplu, cazuri și colab. a arătat că pacienții tratați cu terapii bronhodilatatoare au avut o contracție mai mare la noradrenalină și o relaxare mai mare la acetilcolină comparativ cu pacienții fără cerințe de bronhodilatator .

acest lucru pare să fie susținut de faptul că Pienado și colab. au descoperit că la pacienții cu BPOC (adică cei aflați în terapie bronhodilatatoare pe termen lung), există o creștere a expresiei anumitor canale de potasiu, cum ar fi BKCa în cadrul Hpar, care a fost corelată pozitiv cu un grad mai mare de constricție ca răspuns la hipoxie (din nou în prezența preconstricției) .

prin urmare, este evident că trebuie efectuate lucrări suplimentare asupra inelelor arterei pulmonare umane pentru a elucida dacă alte afecțiuni decât prestimularea sau boala pulmonară preexistentă (și agenții farmacologici asociați) joacă un rol în variația răspunsului la hipoxie.

5. Modele pulmonare izolate

o modalitate prin care problemele locului HPV și răspunsurile izolate ale circulației pulmonare pot fi depășite ar fi cu modele pulmonare umane izolate perfuzate și ventilate. Deși sunt cercetate pe scară largă la animale, modelele pulmonare izolate nu au fost încă dovedite la om. Prin ventilarea căilor respiratorii cu concentrații diferite de oxigen și monitorizarea presiunilor căilor respiratorii și ale arterei pulmonare, se poate investiga răspunsul arterial pulmonar general în arborele vascular fără interferențe sistemice ale debitului cardiac și contribuția efectelor hormonale sistemice.

o contribuție curioasă la creșterea presiunii arteriale pulmonare poate fi comprimarea țesutului parenchimat din jur ca răspuns la hipoxie, care a fost demonstrată în studiile la animale și la om . Prin măsurarea modificărilor de greutate în dilatarea pulmonară și bronșică izolată, s-ar putea evalua teoretic cât de mult efect compresiv joacă edemul și presiunile bronșice, respectiv, asupra vasculaturii pulmonare înconjurătoare.

o evaluare indirectă a reacției la modificările oxigenului în plămânul izolat a venit ca un produs secundar al strategiilor de perfuzie pulmonară ex vivo (EVLP) pentru optimizarea plămânilor donatori înainte de transplantul la pacienți. EVLP permite îmbunătățirea fiziologiei pulmonare în plămâni, care altfel nu ar fi luată în considerare pentru transplant într-o epocă de aprovizionare limitată a donatorilor. George și colab. au arătat că presiunile arterei pulmonare cresc la reperfuzia plămânilor explantați de la pacienții cu EVLP și că această creștere este cea mai mare atunci când perioada inițială de ischemie a fost cea mai mare . Cu toate acestea, există încă puține date despre efectul reoxigenării hipoxiei prin ventilarea plămânului explantat cu diferite grade de oxigen, iar acest lucru ar fi interesant de analizat pentru a evalua efectul ulterior asupra presiunilor arterei pulmonare.

6. Provocări hipoxice Acute la pacienții

măsurarea modificărilor presiunilor arterei pulmonare ca răspuns la variația concentrației de oxigen inspirat () la pacienții ventilați a dat rezultate valoroase în efectul cumulativ al reoxigenării hipoxiei atât asupra circulației pulmonare, cât și asupra circulației sistemice.

din punct de vedere istoric, în anii 1950 și 1960, când o mare parte a interesului a decolat, au existat de fapt o mulțime de dovezi contradictorii care reglementează efectele hipoxiei unilaterale (ventilarea unui plămân cu hipoxie și celălalt cu normoxie sau hiperoxie) asupra circulației pulmonare. Fishman și colab. de la New York a dezvoltat o metodă în 1955 care combină bronhospirometria, fiecare plămân respirând un amestec de oxigen selectat în mod specific, cateterism cardiac și canulare arterială pentru a aplica principiul Fick pentru a măsura fluxul sanguin în fiecare plămân, precum și fluxul sanguin total în plus față de presiunea arterei pulmonare la 6 pacienți de sex masculin anesteziați supuși rezecției pulmonare . Ei au descoperit că prin controlul unui plămân cu un hiperoxic (25-33%) și supunerea altuia la normoxie urmată de hipoxie (10-12%) timp de 25 de minute, nu a existat nicio modificare a fluxului sanguin la plămâni sau orice modificări ale presiunilor vasculare pulmonare.

acest lucru este în contrast cu Defares și colab. din Suedia, care în 1958 a folosit o tehnică similară, dar de data aceasta la 12 subiecți normali, și au descoperit că fluxul sanguin către plămânul hipoxic a scăzut de la 55% la 33% într-o perioadă similară și că concentrația de hipoxie din studiul lui Fishman, de asemenea . Ei au argumentat că această discrepanță între rezultate ar putea fi atribuită faptului că Fishman a utilizat pacienți diagnosticați cu tuberculoză sau carcinoame bronhogene suspectate, în timp ce pacienții lui Defares erau voluntari sănătoși.

grupul lui Defares a repetat ulterior experimentul în poziția de decubit lateral, spre deosebire de subiectul în poziția în sus (ca în cazul experimentelor anterioare). Ei au arătat că această redistribuire hipoxică a fluxului sanguin nu este puternică pentru a depăși efectele gravitaționale ale devierii sângelui de la plămânul superior la plămânul inferior în poziția toracotomiei laterale .

unul dintre liderii acestui domeniu experimental, Hedenstierna, a comparat fluxurile din plămânul hipoxic ( = 8% -12%) cu plămânul hiperoxic contralateral ( = 100%) la pacienți și a constatat că, deși a existat o reducere semnificativă a fluxului sanguin relativ la plămânul hipoxic (fără o modificare a debitului cardiac total), nu a existat nicio modificare a presiunii arterei pulmonare . Interesant, au descoperit că administrarea unei hiperoxii pulmonare și a unei alte normoxii nu a făcut nicio diferență în ceea ce privește fluxurile pulmonare relative și presiunile arterei pulmonare, ceea ce contrazice unele modele animale care demonstrează vasodilatația hiperoxică și altele care implică eliberarea radicalilor fără oxigen din hiperoxie poate stimula vasoconstricția .

rezultatele redistribuirii fluxului sanguin regional au fost repetate de Morrell și colab. Fără studii privind debitul cardiac și fără a recurge la anestezie generală, dar folosind izotopi marcați radioactiv și imagistică pulmonară scintigrafică în condiții anestezice locale prin utilizarea tehnicilor bronhoscopice de scurtă durată de ocluzie lobară selectivă . Rezultatele au fost similare studiilor anestezice generale. Cu toate acestea, un factor potențial de confuzie este că presiunea parțială a dioxidului de carbon a crescut în lobul/segmentul ocluzat, iar acest lucru poate contribui la un răspuns vasoconstrictiv în plus față de hipoxia regională.

din experimentele menționate mai sus, există o implicație evidentă că perfuzia regională redusă în hipoxie echivalează cu o vasoconstricție hipoxică, deși acest lucru nu a fost demonstrat direct în aceste studii.

în ceea ce privește modulatorii acestui răspuns hipoxic, deoarece majoritatea acestor studii au fost efectuate de anesteziști, aceștia au avut o dispoziție precondiționată de a investiga efectul reactivilor anestezici asupra acestui efect de redistribuire. Grupul lui Hedenstierna a măsurat fluxul sanguin pulmonar regional ca răspuns la hipoxia unilaterală în prezența dozelor clinice ale agentului anestezic de întreținere izofluoran (1% și 1,5%) și a constatat că nu a avut niciun efect asupra redistribuirii hipoxice a fluxului sanguin .

nu putem decât să fim sceptici față de datele anterioare cu privire la o modulare locală a HPV. Dacă fluxul sanguin este într-adevăr redistribuit ca răspuns la hipoxie cu segmente hipoxice și segmente normoxice/relativ hiperoxice dilatante, atunci trebuie să existe un anumit grad de control central fie în circulația pulmonară, fie în interiorul corpului în general. Cu toate acestea, contrar acestei teorii a unui răspuns compensator de vasodilatație în plămânul ventilat/hiperoxic ar fi noțiunea că plămânul uman normal sănătos are un ton de repaus neglijabil și, prin urmare, nu ar putea să se dilate în continuare, așa cum este evident prin lipsa răspunsului vasodilatator la oxidul Nitric inhalat la acei subiecți care respiră aer .

în ceea ce privește hipoxia globală, un studiu realizat de Talbot și colab. a arătat că, dacă pacienții au primit hipoxie globală timp de 4 ore printr-o cameră hiperbară fără anestezie, a existat o creștere a gradientului de presiune tricuspidă, măsurată prin ecocardiografie . Gradientul de presiune tricuspidă este o măsură validată a tonusului vascular pulmonar, deși depinde de numeroși factori, nu în ultimul rând de cerința unui anumit grad de regurgitare tricuspidă. Cu toate acestea, acest mic studiu format din 9 pacienți pare să demonstreze că hipoxia globală, spre deosebire de hipoxia regională, ar determina o creștere netă a tonusului vascular pulmonar.

Cargill și Lipworth, folosind o metodă similară de măsurare a modificărilor tonusului vascular pulmonar, au constatat că, făcând voluntarii sănătoși hipoxici la nivel global pentru perioade scurte (30 de minute) prin inhalarea amestecurilor de gaze hipoxice, gradientul de presiune tricuspidă a crescut . Această creștere a fost atenuată semnificativ prin perfuzarea pacienților cu peptidă natriuretică cerebrală, dar nu peptidă natriuretică atrială înainte de provocarea hipoxică.

această creștere a PVR ca răspuns la hipoxia globală pare să fie susținută de un studiu similar realizat de Dorrington și colab. în care 6 voluntari sănătoși au primit o perioadă mai prelungită de hipoxie globală 5-8 ore într-o cameră hiperbară, măsurând rezistența vasculară pulmonară (RVP) într-un mod mai invaziv folosind un cateter de arteră pulmonară . Ei au descoperit că PVR a crescut de mai mult de două ori în câteva ore de la expunerea hipoxică, iar acest lucru a fost inversat la normoxie.

Frostell și colab., la subiecții sănătoși treji, a demonstrat că inhalarea globală a unui amestec de gaze hipoxice timp de numai 6 minute a dus la o creștere a presiunii medii a arterei pulmonare . Important, totuși, acest lucru a fost însoțit de o creștere semnificativă a debitului cardiac, ceea ce înseamnă că HPV poate să nu fie singurul răspuns la hipoxie, dar există un răspuns cardiac sistemic care contribuie, de asemenea, la creșterea presiunilor arterei pulmonare (Pap) ca o consecință a hipoxiei. Frostell a constatat, de asemenea, că această creștere a PAPs a fost atenuată de oxidul Nitric, deși rămâne de elucidat dacă acesta antagonizează HPV sau doar vasodilatează independent.

hipoxia globală pare, prin urmare, să aibă un impact asupra presiunilor arterei pulmonare într-o măsură mai mare decât hipoxia regională și districtele oxigenate ale plămânului pot compensa și HPV suspectat, în timp ce hipoxia globală, se pare, printr-un amestec de debit cardiac crescut (control sistemic) și tonus pulmonar crescut (control pulmonar) schimbă echilibrul către hipertensiune pulmonară reversibilă.

7. Studii asupra pacienților cu afecțiuni cronice ale căilor respiratorii

se crede că hipertensiunea pulmonară asociată cu hipoxia cronică se datorează mai degrabă remodelării vasculare, hipervolemiei, policitemiei și vâscozității crescute a sângelui decât HPV în sine. Observațiile celebre inițiale documentate de Penaloza și Arias-Stella au demonstrat că, deși peruanii, în general, se nasc cu hipertrofie ventriculară dreaptă și presiuni arteriale pulmonare de repaus ridicate, cei care rămân la nivelul mării demonstrează o inversare rapidă a acestor fenomene, în timp ce cei rămași la altitudini mari prezintă o regresie redusă a acestor caracteristici . Autopsia acestor indivizi a arătat că acest Hap s-a datorat probabil îngroșării straturilor musculare ale arborelui arterial pulmonar. Ei au măsurat presiunile și saturațiile parțiale la acești locuitori și au concluzionat că există o relație cauzală directă între hipoxie și HAP.

deși aceasta este o constatare importantă, poate fi mai degrabă un fenomen Asociativ decât unul cauzal. De exemplu, nu este la fel de simplu ca aceasta, deoarece concentrația de oxigen nu este singura schimbare la trecerea la altitudini mai mari, există schimbări în alți factori atmosferici și ecologici. În plus, alți oameni care trăiesc la altitudini mari, cum ar fi tibetanii, nu demonstrează nici presiuni crescute ale arterei pulmonare, nici anomalii structurale ale arborelui arterial pulmonar . Această diferență se poate datora factorilor evolutivi, deoarece tibetanii au populat altitudinile mari pentru o perioadă mult mai lungă de timp și, prin urmare, sunt mult mai bine adaptați la condițiile hipoxice rezultate, în comparație cu peruanii. Cu toate acestea, această explicație rămâne încă ipotetică.

studiile la pacienți cu boală pulmonară cronică au demonstrat existența posibilă a HPV care controlează fluxul sanguin pulmonar regional. De exemplu, Santos și colab. au arătat că la pacienții cu tulburare pulmonară obstructivă cronică (BPOC) dispersia fluxului sanguin s-a îmbunătățit dramatic la administrarea de oxigen 100%, autorii stipulând astfel că HPV preexistent la acești pacienți a fost atenuat . Deși aceasta este o constatare derivată că HPV există la acești pacienți, este interesant de observat că, chiar și în stadiile cronice ale hipoxiei, HPV pare să fie cel puțin parțial reversibil.

un alt grup interesant de pacienți sunt cei cu apnee obstructivă de somn (OSA). Boyson și colab. s-a demonstrat că pacienții care au episoade de apnee în timpul nopții au asociat creșteri ale presiunilor arterei pulmonare, iar acest lucru s-a datorat fluctuațiilor mici ale saturațiilor de oxigen . Cu toate acestea , pacienții cu ASO au hipertensiune pulmonară și în timpul zilei, atunci când nu sunt apnoeici, sugerând că hipoxia asociată cu perioadele de apnee nu este un răspuns simplu la creșterea Papanicolau, dar pot fi implicați și alți factori fiziologici și structurali complexi.

8. Concluzii și direcții viitoare

vasoconstricția pulmonară hipoxică este un fenomen particular în care, mai degrabă decât mecanismele standard de feedback negativ existente în circulația sistemică pentru a îmbunătăți furnizarea de oxigen în perioadele de deficit, plămânul încearcă mai degrabă să închidă lucrurile complet. Studiile pe animale au oferit baza pentru a investiga căile de bază și complexe care pot explica această entitate.

cu toate acestea, există inconsecvențe emergente. De exemplu, a existat o preocupare cu mecanismul de detectare a oxigenului care locuiește în artera pulmonară normal hipoxică atunci când este de fapt la kilometri distanță (relativ) de alveol unde are loc schimbul de gaze. Studiile recente pe animale au oferit informații despre aparatul senzorial care trăiește în rețeaua capilară-alveolară, ceea ce ar avea un sens mai logic, iar acest lucru ar trebui să stimuleze cercetarea umană în acest domeniu .

în plus, deoarece există diferențe semnificative între specii în răspunsurile arborelui arterial pulmonar la hipoxie și unele specii contrazic complet HPV , trebuie să existe un impuls mai mare pentru a se baza pe datele valoroase existente la om pentru a identifica răspunsul exact al arterelor pulmonare umane la hipoxie și în ce condiții.

cele două probleme principale cu acest lucru sunt în primul rând există un deficit de țesut uman și centrele care pot obține țesut de chirurgie nu sunt neapărat centrele cu tehnologie de ultimă oră pentru a investiga probele. În al doilea rând, am văzut că variația răspunsului la oxigen chiar și la om se poate datora diferențelor dintre pacienții „sănătoși” și cei cu boli pulmonare semnificative; investigațiile invazive ale subiecților sănătoși ar prezenta multe considerente etice și logistice . Prin urmare, acelor cercetători exemplari cu experiență valoroasă în modelele animale de HPV și metode tehnologice trebuie să li se permită să colaboreze cu clinicienii care au acces la eșantioanele primare de pacienți.

în concluzie, în ciuda progreselor făcute în discernerea HPV în natură, mecanismele din spatele răspunsului celular, țesut, organ și întregul corp la hipoxie la om rămân în fază incipientă.

Conflict de interese

autorii nu declară niciun conflict de interese.

recunoaștere

autorii mulțumesc Jia Yueh Wong pentru a ajuta cu diagrame.