Omim Entry – # 139090-GRAY PLATELET SYNDROME; GPS

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post eftersom gray platelet syndrome (GPS) orsakas av homozygot eller sammansatt heterozygot mutation i nbeal2-genen (614169) på kromosom 3p21.

Gray platelet syndrome (GPS) är en sällsynt ärftlig sjukdom som kännetecknas av mild till måttlig blödningstendens, måttlig trombocytopeni och en markant minskning eller frånvaro av trombocyter alfa-granulat och av proteinerna i alfa-granulat. Blodplättarna är förstorade, men inte jätte, och har ett grått utseende på ljusmikroskopi av Wright-färgade perifera blodutstryk på grund av minskade granuler. Många patienter med grå trombocytsyndrom utvecklar en stabil myelofibros (sammanfattning av Nurden och Nurden, 2007).

fall som tyder på autosomalt dominerande och autosomalt recessivt arv har beskrivits, vilket indikerar att GPS förmodligen är en genetiskt heterogen störning med mer än en molekylär orsak.

Raccuglia (1971) gav den första rapporten om grå trombocytsyndrom, som de beskrev som en kvalitativ defekt i blodplättar (Gerrard et al., 1980). Pojken hade petechiae och ekchymoser som nyfödd och en blåmärken under hela barndomen. Trombocytantalet minskade något jämfört med normalt, men ökade efter splenektomi vid 9 års ålder. Perifera blodplättar var relativt stora, vakuolerade och nästan saknade cytoplasmatisk granulering. Genom elektronmikroskopi av patientens blodplättar visade White (1979) att de innehöll normala antal mitokondrier, täta kroppar, peroxisomer och lysosomer, men saknade specifikt alfa-granuler.

Gerrard et al. (1980) rapporterade en flicka med grå trombocytsyndrom som också hade Goldenhar syndrom (164210), en sannolik tillfällighet. Hon utvecklade en återkommande petechial utslag och blåmärken tendens vid ca 8 månaders ålder i samband med en låg-normal trombocytantal. Ultrastrukturell analys av blodplättarna från flickan och patienten rapporterad av Raccuglia (1971) visade minskade alfa-granuler (mindre än 15% av kontrollerna) samt brister i alfa-granulproteiner, inklusive beta-tromboglobulin (se PPBP, 121010), trombocyt-härledd tillväxtfaktor (PDGFB; 190040), fibrinogen (FGA; 134820), trombocytfaktor-4 (PF4; 173460) och trombospondin (thbs1; 188060). Funktionella studier visade en brist på trombocytaggregation som svar på kollagen och trombin, men normalt svar på arakidonsyra och ristocetin. Alfa-granuler skilde sig från täta granuler och lysosomer. Gerrard et al. (1980) postulerade en defekt i montering eller bindning av vissa proteiner i alfa-granulerna.

Berrebi et al. (1988) rapporterade en 68-årig man av Ashkenazi judiskt ursprung med en 18-årig historia av trombocytopeni och mild splenomegali. Blödningsepisoder bestod av ekchymoser och postkirurgisk blödning. Perifert blodutstryk visade stora agranulära grå blodplättar, och elektronmikroskopi visade frånvaro av alfa-granuler. Benmärgsbiopsi visade normalt antal små megakaryocyter. Trombocyter-härledd trombospondin och fibronektin (FN1; 135600) var frånvarande. En 4-årig uppföljning visade inga förändringar och inga tecken på en myeloproliferativ sjukdom, vilket tyder på att patienter med GPS kan ha lång överlevnad.

Lutz et al. (1992) uppskattade att 40 fall av GPS hade rapporterats. De rapporterade en 4-årig pojke som presenterade frekventa ekchymoser. Blödningstiden var lång och blodplättar på blodutstryk verkade grå. Stimulerade blodplättar frisatte inte faktor – 4 eller beta-tromboglobulin.

Jantunen et al. (1994) rapporterade en patient med GPS och splenomegali, vilket indikerar extramedullär hematopoiesis, som utvecklade myelofibros. Han hade normalisering av trombocytantalet efter splenektomi, men blödningstendensen fortsatte. Myelofibrosen förblev icke-progressiv efter mer än 15 års uppföljning.

Alkhairy (1995) beskrev det grå blodplättssyndromet hos en tonåring med menorragi och trombocytopeni från menarche vid 11 år. Hon hade en historia av lätt blåmärken och epistaxis sedan barndomen. Tre av hennes 5 sibs, alla manliga, hade en blödningstendens. Alla 3 blödde i 24 timmar efter sjukhusbaserad omskärelse och krävde flera ligationer för att uppnå hemostas. Alla 4 drabbade sibs visade typisk morfologi av grå blodplättssyndrom. Föräldrarna var kusiner av palestinskt ursprung med normala hematologiska parametrar. Denna familj höjde möjligheten till en recessiv form av sjukdomen, även om gonadal mosaicism för en dominerande genfel inte kunde uteslutas.

Gunay-Aygun et al. (2010) rapporterade 21 patienter med GPS från 14 familjer. Diagnosen baserades på elektronmikroskopiska bevis på bristen på Alfa-granuler i blodplättar. Perifera utstryk visade typiska stora, ljusgråa blodplättar med normala granulocyter. De flesta patienter hade blödningssymtom från tidig barndom, med en medelålder på 2, 6 år (intervall, födelse till 6 år). Av 19 patienter var blödningsgraden varierande: 7 (37%) hade mild, 4 (21%) måttlig och 8 (42%) svår blödning. Av 8 patienter med svår blödning, 7 var kvinnor i vilka menorragi och resulterande svår anemi krävde upprepade blodtransfusioner, vilket resulterade i dödsfall i 2. Två män hade inga blödningssymtom. Fem patienter hade milda symtom i form av blåmärken och epistaxis. De flesta patienter krävde kompletterande järn, perioperativ och peripartum DDVAP eller trombocyttransfusioner. Trombocytopeni var varierande men ökade med åldern, och 7 av 8 patienter visade varierande grader av myelofibros på benmärgsbiopsi, som också utvecklades med åldern. Trombocytaggregationssvar på de flesta medel var normala. Tolv av 13 studerade patienter visade markant ökat serumvitamin B12.

klinisk variabilitet

Drouin et al. (2001) beskrev 3 sibs från normala föräldrar med klassiska blodplättavvikelser hos GPS. Förutom grå blodplättar på blodutstryk fanns det också grå polymorfonukleära neutrofiler med minskade eller onormalt fördelade komponenter i sekretoriska fack. Sekundära granuler minskade också i antal som analyserats av immunoelektronmikroskopi, vilket bekräftar att sekretoriska fack i neutrofiler också var bristfälliga i denna familj.

Nurden et al. (2004) rapporterade en 55-årig kvinna, född av konsanguineous föräldrar, med en livslång blödningsstörning manifest som epistaxis, blödning vid menarche och under förlossningen och blödning under operationen. Hon hade en förstorad mjälte och hade också utvecklat en djup venetrombos. Laboratoriestudier visade trombocytopeni och förstorade grå blodplättar. Hon hade 2 opåverkade söner, vilket indikerar ett autosomalt recessivt tillstånd. Funktionella studier visade normal agglutination med arakidonsyra och ristocetin, men ingen aggregering med olika former av kollagen. Flödescytometri, immunfärgning och Western blot-analys visade en brist på blodplättglykoprotein VI (GP6; 605546). Återstående GP6-protein verkade normalt och det fanns inga mutationer i GP6-genen, vilket tyder på normal syntes. Uttrycket av Fc-receptor gamma-kedjan (FCER1G; 147139) minskade, men nedströms signalering verkade normal. Nurden et al. (2004) föreslog att GPS är ett heterogent syndrom och att GP6-brist kan representera en specifik undergrupp av störningen. Hos patienten rapporterad av Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) fann också minskade nivåer av blodplättmembran TLT1 (TREML1; 609714), som ligger i membranet av alfa-granuler, och minskade nivåer av P-selektin (SELP; 173610). Författarna postulerade att överskottsaktivitet av metalloproteaser kan ha orsakat minskningen av utvalda proteiner. Däremot hade en orelaterad patient med GPS som hade relativt normal kollageninducerad trombocytaggregation normala nivåer av GP6, TLT1 och P-selektin, vilket tyder på biokemisk, fenotypisk och molekylär heterogenitet i GPS. Den andra patienten var från Manouche Gypsy-stammen i Frankrike, och störningen överensstämde med autosomalt dominerande arv.

Nurden et al. (1982) studerade en bror och syster med GPS. Detaljerad analys av blodplättar visade minskade koncentrationer av alfa-granulproteiner.

Weibel-Palade-kropparna (WPB) av endotelceller, som alfa-granulat av megakaryocyter och blodplättar, innehåller von Willebrand-faktor (VWF; 613160) och P-selektin (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) genomförde en ultrastrukturell studie av endotelceller i dermiskapillärnätverket genom transmissionselektronmikroskopi hos 2 patienter med grå blodplättssyndrom. De visade normal WPB innehållande både VWF och P-selektin med en normal intracellulär fördelning i endotelceller. Författarna drog slutsatsen att dessa proteiner normalt syntetiseras, men felaktigt riktade mot alfa-granulerna. Den grundläggande inriktningsdefekten i det grå trombocytsyndromet verkade vara specifikt för den megakaryocytiska cellinjen.

i Japan, Mori et al. (1984) hittade 24 drabbade patienter i en enda familj. Det fanns minst 1 instans av överföring mellan man och man, i överensstämmelse med autosomalt dominerande arv. Mori et al. (1984) föreslog att familjerna rapporterade av Crowell och Eisner (1972) och Chesney et al. (1974) kan ha samma störning. Arv var autosomalt dominerande i båda familjerna.

Alkhairy (1995) rapporterade det grå blodplättssyndromet hos 4 sibs från en konsanguineous palestinsk arabisk familj, vilket tyder på möjlig autosomal recessiv arv.

Gunay-Aygun et al. (2010) rapporterade 14 familjer med GPS, inklusive 11 med tydlig autosomal recessiv arv, vilket framgår av konsanguinitet eller flera drabbade sibs med opåverkade föräldrar. Familjerna hade olika bakgrunder, inklusive beduin, Turkiska, Mennonite, franska, tyska, Somaliska, afroamerikanska och blandade norra och sydeuropeiska.

genom genomomfattande kopplingsanalys av 6 familjer med autosomal recessiv GPS, följt av fin kartläggning i 12 familjer, Gunay-Aygun et al. (2010) förfinade GPS-platsen till en 9,4-Mb-region på kromosom 3p22.1-3p21.1 (chr3:42,663,630 till 52,036,954, NCBI36) med en kombinerad lod-poäng på 11,3. Exome-sekvensering av 1 423 (69%) av de 2 075 exonerna i kandidatregionen identifierade inga patogena varianter, och de återstående 652 exonerna kunde inte förstärkas eller sekvenseras trots flera försök.

samtidigt och oberoende, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), och Kahr et al. (2011) identifierade bialleliska mutationer i nbeal2-genen hos patienter med grå blodplättssyndrom. Använda exome sekvensering av 3p21 locus, Gunay-Aygun et al. (2011) identifierade homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i nbeal2-genen (se t.ex. 614169.0001-614169.0003) hos 15 orelaterade patienter med sjukdomen som hade kopplats till 3p21 locus (Gunay-Aygun et al., 2010). Det fanns 5 missense, 3 nonsens, 4 frameshift och 3 skarvplatsmutationer. Mutationerna hittades inte i 629 kontrollgenom eller 100 kontrollindivider. Det fanns inga uppenbara korrelationer mellan genotyp och fenotyp. Albers et al. (2011) använde också exome-sekvensering av 3p21-lokusen för att identifiera homozygota eller sammansatta heterozygota nbeal2-mutationer (se t.ex. 614169.0003-614169.0005) i drabbade medlemmar av 4 familjer med GPS. Mutationerna inträffade genom hela genen. Kahr et al. (2011) använde blodplätt-härledd mRNA för att identifiera nbeal2-genen som mutant hos en patient med GPS. Sekvensering av genen identifierade bialleliska mutationer (se t.ex. 614169.0006 och 614169.0007) hos drabbade individer av 3 familjer med sjukdomen. En familj var Pakistansk, 1 var indianer och en tredje var indianer/mexikaner. Alla författare noterade att NBEAL2 tillhör en familj av proteiner som är involverade i membrandynamik och intracellulär vesikelhandel. Ett sådant protein, LYST (606897), är mutant i Chediak-Higashi syndrom (CHS; 214500), som kännetecknas av defekter i trombocytgranuler och andra lysosomrelaterade organeller. Resultaten indikerade att NBEAL2 är kritisk för utvecklingen av blodplättalfa-granuler.

Albers et al. (2011) fann att knockout av zebrafisk Nbeal2 via morfolino oligonukleotider resulterade i spontan svansblödning hos 41% av embryona. Morpholino knockdown resulterade i fullständig upphävande av trombocyter, zebrafiskekvivalenten av blodplättar, medan mogna erytrocyter inte påverkades.