Omim Entry – # 236670 – muskeldystrofi-DYSTROGLYKANOPATI (medfödd med hjärn-och ÖGONANOMALIER), typ A, 1; MDDGA1

TEXT

ett siffertecken (#) används med denna post eftersom denna form av medfödd muskeldystrofi-dystroglykanopati med hjärn-och ögonanomalier (Typ A1; MDDGA1), tidigare betecknat Walker-Warburg syndrom (WWS) eller muskel-ögon-hjärna sjukdom (Meb), orsakas av homozygot eller förening heterozygot mutation i genen som kodar protein O-MANNOSYLTRANSFERAS-1 (POMT1; 607423) på kromosom 9Q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

medfödd muskeldystrofi-dystroglykanopati med hjärn-och ögonavvikelser (Typ A), som inkluderar både det allvarligare Walker-Warburg-syndromet (WWS) och den något mindre allvarliga muskel-ögon-hjärnsjukdomen (MEB), är en genetiskt heterogen autosomal recessiv sjukdom med karakteristiska hjärn-och ögonmissbildningar, djup mental retardation, medfödd muskeldystrofi och tidig död. Fenotypen inkluderar vanligtvis kullersten (typ II) lissencephaly, cerebellära missbildningar och retinala missbildningar. Mer variabla funktioner inkluderar makrocefali eller mikrocefali, hypoplasi av hjärnstrukturer i mittlinjen, ventrikulär dilatation, mikroftalmi, kluven läpp/gom och medfödda kontrakturer (Dobyns et al., 1989). De med en mer allvarlig fenotyp som karakteriseras som Walker-Warburg syndrom dör ofta inom det första leveåret, medan de som kännetecknas av muskel-ögon-hjärnsjukdom sällan får förmågan att gå och tala några ord. Dessa är en del av en grupp störningar till följd av defekt glykosylering av DAG1 (128239), kollektivt känd som ’dystroglykanopatier’ (Godfrey et al., 2007).

genetisk heterogenitet av medfödd muskeldystrofi-Dystroglykanopati med hjärn-och ögonavvikelser (Typ A)

muskeldystrofi-dystroglykanopati med hjärn-och ögonavvikelser (Typ A) är genetiskt heterogen och kan orsakas av mutation i andra gener som är involverade i DAG1-glykosylering: se MDDGA2( 613150), orsakad av mutation i POMT2-genen (607439); MDDGA3 (253280), orsakad av mutation i POMGNT1-genen (606822); MDDGA4 (253800), orsakad av mutation i fktn-genen (607440); MDDGA5 (613153), orsakad av mutation i FKRP-genen (606596); MDDGA6 (613154), orsakad av mutation i den stora genen (603590); MDDGA7 (614643), orsakad av mutation i ispd-genen (crppa; 614631); MDDGA8 (614830) orsakad av mutation i gtdc2-genen (pomgnt2; 614828); mddga9 (616538), orsakad av mutation i dag1-genen (128239); mddga10 (615041), orsakad av mutation i genen TMEM5-gen (rxylt1; 605862); MDDGA11 (615181), orsakad av mutation i b3galnt2-genen (610194); MDDGA12 (615249), orsakad av mutation i sgk196-genen (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), orsakad av mutation i b3gnt1-genen (B4GAT1; 605517); och MDDGA14 (615350), orsakad av mutation i gmppb-genen (615320).

den fenotypiska variationen av dystroglykanopatier täcker ett brett spektrum, och mutationer i olika kända gener är involverade i glykosyleringsprocessen har rapporterats. Dessa fenotyper, här kallad ’MDDG’ – serien, sträcker sig från svår MDDGA till mildare former av medfödd muskeldystrofi (se t.ex. MDDGB1, 613155), till ännu mildare muskeldystrofi i extremiteterna (se t. ex. MDDGC1, 609308). Den avgörande aspekten vid bestämning av fenotypisk svårighetsgrad hos patienter med dystroglykanopati är inte nödvändigtvis vilken gen som är involverad, men i vilken utsträckning mutationen påverkar glykosylering av DAG1 (granskad av Muntoni och Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

Walker-Warburg syndrom var den allmänt använda beteckningen för MDDGA, och på lämpligt sätt, eftersom Walker (1942) förmodligen först rapporterade ett syndrom av lissencephaly, hydrocephalus, mikroftalmi och retinal dysplasi. Även om andra, särskilt Krause (1946) och Chemke et al. (1975), rapporterade fall, Warburgs skrifter (1971, 1976, 1978) har gjort syndromet särskilt välkänt.

WWS har också kallats HARD+/-e-syndromet, för hydrocephalus (H), agyria (a), retinal dysplasi (RD), med eller utan encefalocele (+/- E) (Dobyns et al., 1989).

historiskt har de allvarligaste formerna av dystroglykanopatier beskrivits som Walker-Warburg syndrom och muskel-ögon-hjärnsjukdom; dessa beteckningar har behållits här när de används i litteraturen.

tidiga beskrivningar av Walker-Warburg syndrom

det första fallet av Walker-Warburg syndrom sägs vara det som rapporterats av Walker (1942) och märkt lissencephaly (grekisk, ’slät hjärna’). I en drabbad bror och syster, båda avlidna, Pagon et al. (1978) identifierade onormal cerebrokortisk cytoarkitektur utan organisation i de vanliga 6 laminationerna som det histologiska fyndet vid obduktion.

Whitley et al. (1983) rapporterade 2 fall med WWS. I det första diagnostiserades hydrocephalus antenatalt genom ultraljud. Katarakt och retinalavskiljningar hittades i mikroftalmiska ögon med normala irider. Barnet dog på den tionde dagen. Hjärnan visade fullständig brist på gyral utveckling och massivt distenderade laterala och tredje ventriklar. Mikroskopisk analys visade markant oorganiserad cytoarkitektur med fullständig brist på laminering och många gliala heterotopier. Whitley et al. (1983) granskade 10 fall. Occipital encephalocele var närvarande i 4. Akveduktal stenos var oftast orsaken till hydrocephalus.

Burton et al. (1987) rapporterade drabbade sibs med ytterligare funktioner i klyftläpp, klyftgom och intrauterin tillväxtnedgång, fynd som inte tidigare noterats i denna störning.

Gershoni-Baruch et al. (1990) rapporterade 2 sibs med Walker-Warburg syndrom. Systern hade medfödd glaukom och hydrocephalus; broren hade hydrocephalus, mikrotia, frånvarande hörselkanaler och bleka retinas.

Dobyns et al. (1986) betonade medfödd muskeldystrofi som ett inslag i Walker-Warburg syndrom. På grundval av 17 patienter drog författarna slutsatsen att konstanta manifestationer inkluderar typ II lissencephaly, retinala abnormiteter och medfödd muskeldystrofi. Leopard spot retinopati var ett nyligen rapporterat fynd.

Towfighi et al. (1984) beskrev 7 barn från 4 familjer med ett missbildningskomplex som kännetecknas av en triad av hjärn -, ögon-och muskelavvikelser. De kallade entity cerebro-okulär dysplasi / muskeldystrofi (COD-MD) syndrom. Heggie et al. (1987) rapporterade en bror och syster med COD-MD-syndrom, som var och en dog vid en ålder av cirka 1 år. Huvudfunktionerna i centrala nervsystemet (CNS) var cerebral och cerebellär agyria-mikropolygyria, kortikal desorganisation, glial-mesodermal proliferation i leptomeninges, neuronala heterotopier, hypoplasi i nervkanalerna och hydrocephalus. Okulära abnormiteter inkluderade mikroftalmi, grå starr, omogen främre kammarvinkel, retinal dysplasi med eller utan retinalavlossning, ihållande hyperplastisk primär glaskropp, optisk nervhypoplasi och kolobom. Skelettmuskler visade fiberuppdelning, variabel fiberstorlek och endomysial fibros. Heggie et al. (1987) föreslog att COD-MD-syndrom kan vara identiskt med Walker-Warburg-syndrom. Dobyns et al. (1989) föreslog också att Walker-Warburg syndrom liknar, om inte identiskt med, cerebrookulomuskulärt syndrom (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) rapporterade 7 patienter och 8 foster från 8 familjer som klassificerades som WWS baserat huvudsakligen på MR-studier. Alla liveborn-probanderna hade kullerstenskomplex; 3 patienter och 2 foster hade encefaloceler. I 1 familj avbröts 3 foster med hydrocephalus, svårt kullerstenskomplex och retinal dysplasi vid 20 till 27 veckors graviditet. Bland alla patienter inkluderade okulära förändringar mikroftalmi, buftalmos, medfödd glaukom, medfödd katarakt, hornhinnedysning, främre kammardysgenes och retinal dysplasi. Serumkreatinkinas var förhöjt och muskelbiopsier tillgängliga hos 3 spädbarn visade myopatiska förändringar. Hos 1 patient kunde närvaron av en kullerstenscortex inte utvärderas på grund av svår hydrocephalus. Men andra fynd inklusive vermis hypoplasi, platta pons, cerebellär hypoplasi och en Dandy-Walker missbildning tillsammans med döden i tidig spädbarn och högt serumkreatinkinas ansågs tillräckliga för en WWS-diagnos. Av de levande barnen med WWS bodde 1 i åldern 6 månader, 2 dog vid 3 år och 4 dog före ålder 9 månader.

POMT1-relaterat Walker-Warburg-syndrom

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) tillhandahöll uppföljning av 1 av de familjer som rapporterats av Cormand et al. (2001), som befanns ha en homozygot mutation i POMT1-genen (G76R; 607423.0001). Föräldrarna var kusiner av turkiskt ursprung. Efter 3 spontana aborter föddes en man med svår hydrocephalus med dilatation av den tredje och fjärde ventrikeln och minimal kortikal utveckling, ingen synlig gyri, bifid cerebellum och hypoplasi av vermis och cerebellära hemisfärer. Han hade också en cerebellär cyste. Mikroftalmi till vänster och exoftalmi till höger noterades. Könsorganen var hypoplastiska. Serumkreatinkinasnivåerna var högt förhöjda vid mer än 2000 U/l. patienten dog vid 7 års ålder. Ett annat drabbat barn, vars DNA användes för genetisk analys, dog 15 minuter efter födseln. Hon presenterade med svår hydrocefali, encefalocele och bilateral klyvläpp.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identifierade också en homozygot trunkerande POMT1-mutation (G76R; 607423.0001) hos drabbade individer från 2 konsanguineous turkiska familjer som tidigare rapporterats av Cormand et al. (2001). I 1 familj hade 3 sibs WWS: en tjej som dog vid 3 års ålder och 2 foster. Den avlidne flickan hade kullersten lissencephaly, mikroftalmi, buphthalmos, megalocornea, glaukom och retinal dysplasi. Ett foster hade en encefalocele. I den andra familjen var det 1 drabbad tjej som dog vid 2 års ålder. Hon presenterade med svår hydrocefalisk ventrikulär dilatation, hypoplasi av cerebellär vermis, cystbildning i den bakre Fossen och en Dandy-Walker-liknande missbildning. Ögonmissbildningar inkluderade bilaterala buftalmos, bilateral glaukom och hypertelorism. Serumkreatinkinasnivåerna ökade signifikant hos alla drabbade patienter. Ytterligare patienter med POMT1-relaterade WWS hade liknande egenskaper, inklusive hydrocephalus, frontal bossing, ventriculomegali, kullersten lissencephaly med agyria och agenes av corpus callosum, hypoplasi av cerebellar vermis, encephalocele och pachygyria/agyria. Okulära fynd inkluderade mikroftalmi, buftalmos, retinal dysplasi och linsopacitet. Ett barn hade mikroti. Serumkreatinkinasnivåerna ökade alltid signifikant.

Kim et al. (2004) rapporterade en japansk pojke med Walker-Warburg syndrom. Prenatala studier visade en meningoencefalocele. Vid födseln visade han hypotoni, hydrocephalus, mild mikroftalmi och hornhinnans grumling. Serumkreatinkinasnivåerna var markant förhöjda. Han hade markant försenade milstolpar, med oförmåga att kontrollera huvudet, rulla över eller sitta. Hjärn MR visade agyriska frontala och temporooccipitala lober blandade med pachygyrisk parietal cortex, liksom hypoplasi i hjärnstammen och cerebellum. Muskelbiopsi visade markant ökning av fettvävnad med tecken på nekros och regenerering, hypoglykosylering av alfa-dystroglykan och defekt lamininbindning. Kim et al. (2004) noterade att patienten visade exceptionellt lång överlevnad för WWS, upp till 3, 5 år, och därmed kunde anses ha en mellanliggande fenotyp mellan WWS och muskel-ögon-hjärnsjukdom (MDDGB1; 613155), men närvaron av en meningoencefalocele var mer konsekvent med WWS. Genetisk analys identifierade en homozygot deletion i POMT1-genen (1260delcct; 607423.0004).

POMT1-relaterad muskel-Ögon-hjärnsjukdom

Godfrey et al. (2007) rapporterade en patient med POMT1-relaterad MEB. Även om kliniska detaljer var begränsade hade patienten prenatal debut, ökat serumkreatinkinas, kontrakturer, medfödd glaukom, mikrocefali och låg IQ. Mr i hjärnan visade hydrocephalus, hjärnstammens engagemang, avvikelser i vit materia, cerebellär hypoplasi och cerebellära cyster. Som en del av en större studie med 92 proband med muskeldystrofi och bevis på dystroglykanopati, Godfrey et al. (2007) definierade MEB som medfödd muskeldystrofi med hjärnavvikelser mindre allvarliga än de som ses i WWS. Mr-fynd i MEB inkluderade pachygyria med preferentiell frontoparietal involvering, polymicrogyria, cerebellär hypoplasi, cerebellär dysplasi och frekvent utplattning av pons och hjärnstammen. Ögonavvikelser, såsom medfödd glaukom, progressiv myopi, retinalatrofi och juvenil grå starr, sågs ofta. Sällan förvärvade individer förmågan att gå, även om detta var försenat, och några sällsynta patienter lärde sig några talade ord. Författarna noterade fenotypisk överlappning mellan MEB och Fukuyama medfödd muskeldystrofi (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) rapporterade 2 italienska patienter med POMT1-relaterad MEB. Även om kliniska detaljer var begränsade hade patienterna mikrocefali, mental retardation och ökat serumkreatinkinas och uppnådde bara sittande. En patient hade också myopi och anfall. Mercuri et al. (2009) definierade hjärnfynden av MEB som inklusive pachygyria med preferentiell frontoparietal involvering, polymikrogyria, cerebellär hypoplasi eller dysplasi och utplattning av pons och hjärnstammen, associerad med ögonavvikelser.

Crowe et al. (1985) gjorde diagnosen Warburg syndrom på grundval av fysiska egenskaper och obduktionsfynd: medfödd hydrocephalus, bilaterala mikroftalmos, svår utvecklingsstörning och flera missbildningar i hjärnan. Dobyns et al. (1989) granskade de diagnostiska kriterierna för Walker-Warburg syndrom baserat på 21 av sina egna patienter och ytterligare 42 patienter från litteraturen. Alla patienter som undersöktes för typ II lissencephaly, cerebellär missbildning, retinal missbildning och medfödd muskeldystrofi visade dessa avvikelser. Två andra avvikelser, dilatation av hjärnventriklarna med eller utan hydrocephalus och missbildning av ögans främre kammare, var användbara men inte nödvändiga diagnostiska kriterier.

Greenberg et al. (1992) rapporterade att Walker-Warburg syndrom kan ge ett falskt positivt test för Duchenne muskeldystrofi (DMD; 310200)/Becker muskeldystrofi (BMD; 300376) vid administrering av neonataltestet av torkade filterpappersblodfläckar för att kontrollera kreatinkinas. Denna erfarenhet betonade vikten av myopati som finns i detta syndrom.

Prenatal diagnos

med hjälp av ultraljud, Crowe et al. (1985) prenatalt diagnostiserad WWS i en efterföljande graviditet. Farrell et al. (1987) gjorde den prenatala ultraljudsdiagnosen av detta syndrom i en familj som inte är känd för att riskera att få ett drabbat barn: ultraljud vid 28 veckor föreslog fosterhydrocephalus; vid 30 veckor demonstrerades markant dilatation av båda laterala ventriklarna och en liten encefalocele såväl som abnormitet i den bakre fossa; vid 35 veckor demonstrerades retinala abnormiteter. Prenatala ultraljudsfynd av hydrocephalus och occipital encephalocele var närvarande i ett andra drabbat foster vid 18 veckors graviditet.

Rodgers et al. (1994) rapporterade 3 drabbade sibs vars föräldrar var andra kusiner en gång borttagna. Prenatal diagnos gjordes i 2 senare födda sibs. I den första sib visade kliniska och avbildningsstudier hydrocephalus, mikroftalmi i vänster öga, hornhinnans opacitet i höger öga, Dandy-Walker missbildning, svår hypoplasi eller frånvaro av cerebellär vermis och svår hypotoni. Det andra drabbade fostret diagnostiserades vid 20 veckors graviditet genom att hitta hydrocephalus. I det tredje drabbade fostret upptäcktes hydrocephalus, cerebellarcyst och en liten occipital meningocele genom ultraljud vid 19 veckors graviditet. Typ II lissencephaly demonstrerades vid obduktion.

genom prenatal ultraljud, Chitayat et al. (1995) upptäckte hydrocephalus och retinal nonattachment i överensstämmelse med Walker-Warburg syndrom vid 37 veckors graviditet. Chitayat et al. (1995) tillhandahöll en tabell över tillstånd som är förknippade med medfödd icke-fastsättning/avlägsnande av näthinnan.

Gasser et al. (1998) gjorde prenatal diagnos av Walker-Warburg syndrom i 3 sibs. I var och en av 3 på varandra följande graviditeter befanns fostret ha hydrocephalus genom ultraljud. Obduktion av det andra spädbarnet, en hane, visade dilaterade ventriklar, tunn cortex och typ II lissencephaly med mikroskopiska bevis på kaotisk arkitektur. Ögonundersökning visade retinal dysplasi. Det fanns ingen påvisbar muskelförändring. Ett tredje Foster, en kvinna, befanns ha hydrocephalus vid 13 veckors graviditet. Avbrytande av graviditet utfördes vid 20 veckor, och obduktion visade hjärn -, ögon-och muskelfynd som liknar de i föregående fall. Dessutom hittades cystiska förändringar och stenos av pyeloureteralkorsningen i höger njure. Även om muskeldystrofi är en ytterligare abnormitet i postnatala fall, måste en brist på påvisbara muskelförändringar under fosterperioden betonas.

den första familjära förekomsten av WWS var den som rapporterades av Chemke et al. (1975); 3 av 7 avkommor från tredje kusinföräldrar påverkades, vilket indikerar autosomalt recessivt arv.

Warburg (1976) hittade rapporter om 15 fall av sambandet mellan hydrocephalus och medfödd retinalavlossning, och hon (Warburg, 1978) observerade denna förening i sonen till kusinföräldrar. Warburg (1976, 1978) föreslog således autosomalt recessivt arv.

Pagon et al. (1978) rapporterade en drabbad bror och syster med WWS, och Ayme och Mattei (1983) rapporterade 2 drabbade sibs.

genom att studera 17 patienter, Dobyns et al. (1986) fann föräldrakonsanguinitet i 1 instans samt 6 drabbade sibs bland de 19 totala sibsna i probanderna. Författarna drog slutsatsen att deras resultat stödde recessiv arv av WWS.

genom genomomfattande länkanalys av 15 konsanguineous WWS-familjer. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) fann att 5 visade homozygositet för markörer, såsom D9S64, vid POMT1-platsen på kromosom 9q34. Ytterligare studier på de återstående 10 familjerna indikerade förekomsten av minst 3 olika WWS-loci, vilket indikerar genetisk heterogenitet.

genetisk heterogenitet

Currier et al. (2005) uteslutna mutationer i POMT1-genen som orsak till WWS hos 28 av 30 orelaterade patienter med olika etniska och geografiska ursprung. Koppling till POMT1-locus uteslöts i 6 konsanguineous familjer, vilket indikerar genetisk heterogenitet.

Gelot et al. (1995) rapporterade detaljerade neuropatologiska studier av 5 orelaterade fall av kullerstenslissencefali (typ II) från 3 foster och 2 spädbarn i ett försök att bestämma utvecklingsförloppet för hjärnskadorna. Författarna trodde att alla funktioner kunde relateras till en primitiv meningeal patologi, en typ av neurokristopati. De fann bevis för 2 distinkta utvecklingshändelser: först, en tidig störning i cortexbildning till följd av en störning av radiell migration och från störning av pialbarriären; och för det andra, en senare störning av organisationen av hjärnytan. Muskelpatologi undersöktes inte i något av dessa 5 fall och ögonen undersöktes endast i 1, där det fanns bevis på mikroftalmi och abnormiteter i den främre kammaren.

Voit et al. (1995) demonstrerade bevarad merosin M-kedja (se LAMA2, 156225) uttryck i skelettmuskelprover från 5 patienter med Walker-Warburg syndrom. Detta bevarande utmärkte Walker-Warburg syndrom från medfödd muskeldystrofi med central hypomyelinering (MDC1A; 607855) där merosin är helt frånvarande. I 2 orelaterade barn med WWS, Wewer et al. (1995) fann minskat uttryck av laminin-2 i skelettmuskelmembran, med normalt uttryck i glatt muskulatur och perifer nerv. De fann också kraftigt reducerad alfa-sarkoglykan (sgca; 600119) immunreaktivitet. Båda bristerna ansågs vara sekundära.

i en recension noterade Muntoni och Voit (2004) att dystroglykan är ett viktigt strukturellt protein som länkar celler till den extracellulära matrisen och är en väsentlig del av källarmembranet. Hypoglykosylering av alfa-dystroglykan resulterar i störning av dystrofin (DMD; 300377)-glykoproteinkomplexet i skelettmuskulaturen och kan störa glial-och neuronala interaktioner, vilket resulterar i onormal migration av neuroner i hjärnan.

genom kandidatgenanalys i kombination med homozygositetsmappning i 15 konsanguineous familjer med WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identifierade homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i POMT1-genen i 6 av 30 probands (se t.ex. 607423.0001-607423.0003). Tre av familjerna hade rapporterats av Cormand et al. (2001). Immunohistokemisk analys av muskler från patienter med POMT1-mutationer bekräftade o-mannosyleringsdefekten, som bedömdes av frånvaron av glykosylering av DAG1. Resultaten föreslog att mutationer i POMT1-genen står för cirka 20% av fallen av WWS.

i en japansk pojke med Walker-Warburg syndrom, Kim et al. (2004) identifierade en homozygot 3-bp-deletion i POMT1-genen (607423.0004).

Currier et al. (2005) identifierade heterozygota POMT1-mutationer hos 2 av 30 orelaterade patienter med WWS, men en andra POMT1-mutation identifierades inte hos någon av patienterna. Författarna drog slutsatsen att mutationer i POMT1-genen är en ovanlig orsak till WWS, identifierade i endast 7% av deras patientprov.

i en stor studie av 92 proband med muskeldystrofi och bevis på dystroglykanopati, Godfrey et al. (2007) fann att 1 patient med en MEB-liknande fenotyp hade en homozygot 2-bp-deletion i POMT1-genen (2179deltc; 607423.0015).

i en stor studie av 81 italienska patienter med dystroglykanopati, Mercuri et al. (2009) fann att 2 med MEB hade mutationer i POMT1-genen (607423.0016-607423.0018).

Williams et al. (1984) rapporterade en drabbad bror och syster som dog på postnatal dag 53 och i den tredje månaden. Histologiska studier visade en myopati, och hjärnfynd föreslog en skleroserande meningoencefalit aktiv genom andra och tredje trimestern. Faktum är att författarna gynnade en nongenetic orsak ,dvs ’ en förvärvad agent…överförs transplacentalt genom på varandra följande graviditeter.’

Karadeniz et al. (2002) rapporterade ett spädbarn som hade kliniska tecken på Walker-Warburgs syndrom, inklusive medfödd muskeldystrofi, lissencephaly, ventrikulär dilatation och hydrocephalus, hypoplasi av cerebellar vermis, bilateral megalocornea och optisk atrofi med buphthalmos och hornhinnedolkning. En till synes balanserad de novo ömsesidig translokation, t(5;6)(q35;q21), detekterades. Men eftersom Walker-Warburg syndrom är ett recessivt tillstånd, skulle det vara nödvändigt att ha en separat mutation på den andra allelen om genen för denna störning ligger vid 1 av de 2 brytpunkterna. Författarna påpekade att lamininkedjan alfa – 4 (LAMA4; 600133) ligger på 6q21.