Roll östrogen i sköldkörtelfunktion och tillväxtreglering

Abstrakt

sköldkörtelsjukdomar är vanligare hos kvinnor, särskilt mellan puberteten och klimakteriet. Det är välkänt att östrogen (E) har indirekta effekter på sköldkörtelekonomin. Direkta effekter av detta steroidhormon på sköldkörtelceller har beskrivits mer nyligen; så syftet med detta dokument var att granska bevisen på dessa effekter på sköldkörtelfunktion och tillväxtreglering och dess mekanismer. Uttrycket och förhållandena för de två e-receptorerna, bisexuell och bisexuell, som förmedlar de genomiska effekterna av E på normal och onormal sköldkörtelvävnad granskades också, såväl som icke-genomiska, distinkta molekylära vägar. Flera bevis stöder hypotesen att E har en direkt roll i sköldkörtelfollikulära celler; att förstå dess inflytande på sköldkörtelns tillväxt och funktion under normala och onormala förhållanden kan potentiellt ge nya mål för behandling av sköldkörtelsjukdomar.

1. Inledning

sköldkörtelsjukdomar är vanligare hos kvinnor, särskilt mellan puberteten och klimakteriet , och kvinnor är mer mottagliga för den goitrogena effekten av jodbrist . Karcinom i sköldkörteln är tre gånger vanligare hos kvinnor än hos män, och toppräntorna förekommer tidigare hos kvinnor . Dessa epidemiologiska data tyder på en roll av östrogen i patogenesen av sköldkörtelsjukdomar.

östrogen har en välkänd indirekt effekt på sköldkörtelekonomin, vilket ökar tyroxinbindande globulin och behovet av sköldkörtelhormon hos hypotyroid kvinnor . Direkta effekter av östrogen på sköldkörtelceller har beskrivits mer nyligen, så syftet med detta dokument var att granska bevisen på dessa effekter på sköldkörtelfunktion och tillväxtreglering och dess mekanismer.

2. Östrogen och dess receptorer

17-AUC-estradiol (E2) är ett lipofilt hormon med låg molekylvikt som förekommer naturligt. Cellulär signalering av östrogen medieras klassiskt vid bindningen på två lösliga intracellulära kärnreceptorer, östrogenreceptor (er) alfa och er beta . Isoformen är mindre än isoformen, och de DNA-bindande domänerna för båda subtyperna är mycket konserverade. Efter bindning av E2 bildar ER en stabil dimer som interagerar med specifika sekvenser som kallas östrogenresponselement (EREs) för att initiera transkriptionen av målgener. Ligandbundna ERs kan också interagera med andra transkriptionsfaktorkomplex och påverka transkription av gener som inte har EREs. Tredje och fjärde mekanismer för ers-regleringsåtgärder är respektive icke-genomiska och ligandoberoende vägen. En mängd snabba signalhändelser såsom aktivering av kinaser och fosfataser och ökningar i jonflöden över membran har beskrivits. Dessa och andra aspekter av signalering och mål för ERs har nyligen granskats .

nyligen beskrevs en transmembran intracellulär icke-klassisk ER-medierande snabbcellssignalering, en g-proteinkopplad receptor (GPCR), benämnd GPR30 .

2.1. Expression av ERs i Human sköldkörtelvävnad

Klassiskt är närvaron av ER grundläggande för en direkt verkan av östrogen i en given cell. ER har beskrivits i både neoplastiska och nonneoplastiska humana sköldkörtelvävnader, men resultaten är diskordanta. Immunohistokemiska analyser, med monoklonala antikroppar, är de vanligaste metoderna för att fastställa receptorstatus. Som kan ses i Tabell 1 har vissa studier funnit ER-positivitet i normal och onormal sköldkörtelvävnad medan andra inte har upptäckt ER-protein i någon vävnad som studerats. Denna skillnad kan bero på metodologiska problem; utvecklingen av monoklonala antikroppar mot ER med hög känslighet och specificitet, och andra faktorer såsom vävnadsfixering, vävnadsbehandling, tolkning av immunhistokemi, och cutoffs för positiva resultat, kunde ha bidragit till känsligheten hos de tekniker som används .

2.2. Expression av ERa och er Macau i Human sköldkörtelvävnad

er expression i human sköldkörtel rapporterades först 1981 . ERa beskrevs första gången 1973, och er 2996 identifierades, så det var bara från och med nu möjligt att utvärdera förhållandet mellan isoformer av ERs i sköldkörtelvävnad. En viktig roll för olika distributionsmönster och uttryck av subtyper i sköldkörtelkarcinom har föreslagits: östrogenbindning till ERa skulle främja cellproliferation och tillväxt, och, i kontrast, er Xiaomi skulle främja apoptotiska åtgärder och andra undertryckande funktioner i sköldkörteltumörer, som granskats av Chen et al. . Sedan, ERa : Det kan ha en roll i patofysiologin för sköldkörtelcancer, liknande den som postuleras för bröstcancer .

i differentierade sköldkörtelfollikulära tumörer har uttrycket av ERa associerats med väl differentierade tumörer och minskad förekomst av sjukdomsåterfall . ERa protein och ERa mRNA uttrycks i normala och neoplastiska follikulära celler i sköldkörteln. Även uttrycket av ERa och er Macau detekterades i human medullär sköldkörtelcancer med ett ökat förhållande av ERa/er-Macau, vilket tyder på en möjlig roll i tumörtillväxt och progression. Några studier utvärderade ERa-och er-uttrycket i normal och onormal sköldkörtelvävnad, som visas i Tabell 2.

effekterna av agonisterna av ERa respektive er-Bronkiol, propyl-pyrazoltriol (PPT) och diarylpropionitril (DPN), i proliferationen av sköldkörtelcancercellinjer har studerats: PPT hade en stimulerande effekt, medan hämning av proliferation och DNA-fragmentering observerades efter DPN . I samma studie visade liten interferensribonukleinsyra (siRNA) blockerande ERa eller er 2cori att knockdown av ERa dämpade E2-medierat B-celllymfom 2 (Bcl-2) uttryck, ett viktigt antiapoptotiskt protein, medan knockdown av er 2cori förbättrade E2-inducerat Bcl-2-uttryck .

2.3. Uttryck av GPR30 i sköldkörtelceller linjer

växande bevis tyder på att östrogener också kan utöva icke-genomiska händelser medierade av GPR30 . Vivacqua och kollegor analyserade effekterna av E2 och fytoöstrogengenistein i humana follikulära sköldkörtelkarcinomcellinjer, WRO och FRO, och ARO, en human anaplastisk sköldkörtelkarcinomcellinje . Båda hormonerna stimulerade in vitro proliferation av dessa cellinjer genom gpr30 och mitogenaktiverad proteinkinassignaleringskaskad . I annan Human godartad och malign sköldkörtelvävnad har uttrycket av GPR30 inte studerats.

3. Svar på E2-stimulering in Vitro

3.1. Proliferation

baserat på dessa studier ökar E2 proliferationen av sköldkörtelceller.

3.2. ER-beroende effekter på Sköldkörteldifferentieringsproteiner

få studier utvärderade E2-effekt på gentranskription av differentieringsproteiner i sköldkörtelceller. I Fischer råtta härledd sköldkörtelcellinje, FRTL-5 , minskade E2-behandlingen natriumjodid symporter (NIS) genuttryck och jodidupptaget . E2 ökade thyroglobulingenuttrycket i suspensionskulturer av humana sköldkörtelfolliklar av adenom och karcinom . Dessa data visas i tabell 3. De motsatta effekterna av E2 på Nis-genuttrycket och jodidupptaget, i FRTL-5-celler, och tyroglobulingenuttrycket, i suspensionskultur av sköldkörtelceller, kan bero på de olika systemen som studerats; det kan inte uteslutas att östradiol påverkar dessa gener genom olika intracellulära vägar. Dessa resultat, tillsammans med ökningen av celltillväxt orsakad av östrogen, kan implicera detta hormon i patogenesen av goiter och sköldkörtelkarcinom; ändå, som bara en studie utvärderade effekten av östrogen på sköldkörteldifferentierade proteiner i mänsklig sköldkörtelvävnad, bör fler studier göras för att bättre förstå östrogenens roll i sköldkörteldifferentierat proteinuttryck.

3.3. Icke-genomiska effekter av E2

några av E2: s åtgärder vid proliferation av sköldkörtelceller medieras genom aktivering av signaltransduktionsvägar, som visas i Tabell 4. E2 kan inducera aktivering av fosfatidylinositol 3-Kinas (PI3K) och fosforylering av extracellulärt signalreglerat Kinas 1/2 (ERK1/2) i follikulära sköldkörtelkarcinomceller, främst på grund av interaktion via membranassocierad ER . PI3K-och erk1 / 2-signalering kan spela en kritisk roll för att förhindra apoptos och inducera cellcykelprogression genom induktion av nyckelgeneruttryck .

uttryck av tidiga responsgener och regulatoriska gener i cellcykeln är nödvändiga för proliferation av celler. Eftersom E2 har visats stimulera tillväxten av sköldkörtelceller är det viktigt att studera uttrycket av nyckelcellcykelgener såsom cyklin D1 efter stimulering med E2. Cyclin D1 reglerar cellprogressionscykeln som underlättar G1 till s-fasövergången och har också en östrogenresponsiv regleringsregion , som sannolikt skiljer sig från de kanoniska Ererna. Överuttryck av cyklin D1 i sköldkörtelmaligniteter har rapporterats, dessutom har dess uttryck associerats med ett aggressivt beteende i papillära sköldkörtelmikrokarcinom, eftersom över 90% av de metastaserande mikrokarcinomerna uttryckte cyklin D1 .

E2 ökade signifikant uttrycket av cyklin D1 i en human sköldkörtelkarcinomcellinje som saknade endogen TSH-receptor (HTC-TSHr-celler) och i en sköldkörtelcancercellinje av Hurthle-cellens ursprung (XTC-133), som avskaffades av PD.098059 som blockerade G0 / G1 till s faser . E2 uppreglerade cykliner A och D1, liksom proto-onkogen c-fos, i WRO -, FRO-och ARO-celler . Cyklin D1 visade sig också uppregleras av E2 i KAT5, en papillär sköldkörtelcancercellinje och WRO-celler .

tillsammans är dessa resultat mycket övertygande och pekar på en förmåga hos E2 att reglera gener som medierar cellcykelprogression i sköldkörtelceller och potentiellt bidrar till patogenesen av sköldkörtelcancer eller sköldkörtelhyperplasi.

4. Slutsatser

det finns bevis för att östrogen kan ha direkta åtgärder i humana sköldkörtelceller genom ER-beroende mekanismer eller inte, modulerande proliferation och funktion. Olika mönster för distribution, uttryck, och förhållanden mellan ERa och er Macau kan ha en roll i spridningen av sköldkörtelcancerceller, liksom i resultatet av sköldkörtelcancer. Att studera östrogeneffekter på sköldkörtelceller är ett potentiellt verktyg för att bättre förstå patogenesen av sköldkörtelsjukdomar och att utveckla mål för dess behandling. Ytterligare studier om påverkan av E2 på sköldkörtelns tillväxt och funktion behövs, helst i primärkultur av normala och onormala humana sköldkörtelceller.

intressekonflikt

författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt.