Ca-DTPA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

General

Ca-DTPA (inyección trisódica de pentetato de calcio) forma quelatos estables con iones metálicos intercambiando calcio por un metal de mayor capacidad de unión. Los quelatos radiactivos se excretan por filtración glomerular en la orina. En estudios con animales, el Ca – DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) forma quelatos menos estables con uranio y neptunio in vivo, lo que da lugar a la deposición de estos elementos en tejidos, incluido el hueso. No se espera que los tratamientos con Ca-DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) sean eficaces para el uranio y el neptunio. El yodo radiactivo no está unido al DTPA.

Farmacodinámica

En un estudio de roedores contaminados internamente con plutonio, se midió la tasa de eliminación de plutonio después del tratamiento con Ca-DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) y Zn-DTPA administrados por vía intravenosa en una dosis única de 10 a 1.000 µmol/kg (0,54 -54 x dosis máxima en humanos, MHD). Cuando se trató dentro de una hora de contaminación interna, el Ca-DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) produjo una tasa de eliminación de plutonio en la orina 10 veces superior a la del Zn-DTPA. La capacidad quelante del Ca – DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) es mayor inmediatamente y hasta aproximadamente 24 horas después de la contaminación interna, cuando el radiocontaminante sigue circulando y está fácilmente disponible para la quelación. Después de la primera dosis de Ca-DTPA (pentetate cálcico trisódico inj) , el tratamiento de mantenimiento con Ca-DTPA (pentetate cálcico trisódico inj) o Zn-DTPA resultó en tasas similares de la eliminación de la radiactividad. Sin embargo, a dosis comparables, el Ca-DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) presentó más toxicidad (por ejemplo, mayor agotamiento de metales traza, mayor tasa de mortalidad, presencia de vacuolización renal e hepática y lesiones hemorrágicas del intestino delgado).

En otro estudio, los roedores contaminados con plutonio y americio en aerosol fueron tratados con Ca-DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) y Zn-DTPA. El programa de tratamiento incluyó la inhalación de Ca-DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) 2 µmol/kg (0,11 MHD) 30 minutos después de la contaminación, seguida de la inhalación de Zn-DTPA 2 µmol/kg aproximadamente 6 horas, 1, 2, 3 y 6 días, luego dos veces por semana hasta el día 26 o el día 27. El régimen de tratamiento redujo el depósito pulmonar de plutonio y americio a un 1-2% del de los animales no tratados. Los depósitos sistémicos en el hígado y el esqueleto se redujeron a la mitad.

La literatura y los datos del Registro de los Estados Unidos en seres humanos indican que la administración intravenosa de Ca-DTPA (pentetato de calcio en inyección trisódica) forma quelatos con contaminantes radiactivos que se encuentran en la circulación, el líquido intersticial y los tejidos. Cuando el Ca – DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) se administra por inhalación dentro de las 24 horas de la contaminación radiactiva interna, puede quelar elementos transuránicos. Se espera que la expectoración disminuya la cantidad de contaminante radiactivo disponible para la absorción sistémica.

La eficacia de la quelación disminuye con el tiempo después de la contaminación interna debido a que los elementos transuránicos se incorporan a los tejidos. El tratamiento quelante debe administrarse lo antes posible después de que se haya producido una contaminación interna conocida o sospechada con elementos transuránicos. (Ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN)

Farmacocinética

Se obtuvieron datos de retención plasmática y excreción urinaria en 2 sujetos que recibieron 750 kBq de 14C-DTPA. Como se muestra en la Figura 1, el DTPA radiomarcado se distribuyó rápidamente por todo el espacio del fluido extracelular y se eliminó mediante filtración glomerular. La retención plasmática hasta 7 horas después de la administración se expresó mediante la suma de tres componentes exponenciales con semividas medias de 1,4 min, 14,5 min y 94,4 min. El nivel de actividad plasmática estaba por debajo del límite de detección 24 horas después de la inyección. Durante el estudio, no se exhaló ni excretó actividad detectable en las heces. A las 24 horas, la excreción urinaria acumulada fue superior al 99% de la dosis inyectada.

Figura 1: Porcentaje de la distribución 14C-DTPA

Absorción

El Ca-DTPA (pentetato de calcio en forma de inyección trisódica) se absorbe poco en el tracto gastrointestinal. En estudios en animales, tras la administración oral, la absorción fue de aproximadamente el 5%. En un registro estadounidense de 18 pacientes que recibieron una sola dosis inhalada o intravenosa de 1 gramo, los datos de orina indican que el producto inhalado se absorbió y dio lugar a una eliminación comparable del radiocontaminante. Un estudio de 2 sujetos humanos que recibieron Ca-DTPA (inyección trisódica de pentetato de calcio) con 14C-DTPA por inhalación reveló una absorción de aproximadamente el 20% de los pulmones. No se dispone de comparaciones de biodisponibilidad en humanos o animales para Ca-DTPA (pentetato cálcico trisódico inyectable) después de la administración por inhalación e inyección intravenosa. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Ensayos Clínicos)

Distribución

Después de la administración intravenosa, el Ca-DTPA (pentetato cálcico trisódico inyectable) se distribuye rápidamente por todo el espacio del fluido extracelular. Ninguna cantidad significativa de Ca – DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) penetra en los eritrocitos u otras células. No se ha observado acumulación de Ca-DTPA (pentetato cálcico trisódico inyectable) en órganos específicos. Hay poca o ninguna unión del agente quelante por el parénquima renal.

Metabolismo

Ca-DTPA (inyección trisódica de pentetato de calcio) experimenta una cantidad mínima de cambios metabólicos en el cuerpo.

Efectos metabólicos adversos: Estudios en animales y seres humanos mostraron que el Ca – DTPA (pentetato de calcio en forma de inyección trisódica) se une a metales endógenos del cuerpo (p. ej. zinc (Zn), magnesio (Mg) y manganeso (Mn)). En un estudio en animales, altas dosis de Ca-DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) provocaron la pérdida de zinc y manganeso, principalmente en el intestino delgado, el esqueleto, el páncreas y los testículos. La dosificación durante varios días dio lugar a la movilización o unión de metales endógenos a cambio de calcio, con el consiguiente deterioro de los sistemas controlados por metales o activados. La velocidad y la cantidad de agotamiento endógeno de metales aumentaron con la dosificación diaria dividida y con la duración del tratamiento. El agotamiento de estos metales endógenos puede interferir con los procesos celulares mitóticos necesarios. Durante períodos de tiempo más largos, el agotamiento del zinc debido a la terapia con Ca-DTPA (pentetato de calcio por inyección trisódica) puede provocar una inhibición transitoria de una deshidrasa de ácido loenzima-aminolevulínico metálico (ALAD) en la sangre y hematopoyesis suprimida.

Eliminación

Ca-DTPA (pentetato cálcico trisódico inyectable) se elimina del plasma en las primeras horas después de la administración a través de la excreción urinaria por filtración glomerular. No se ha documentado la excreción tubular renal. En las muestras de heces analizadas, solo se detectó una cantidad muy pequeña de radiactividad ( < 3%).

Pacientes con insuficiencia renal y/o Función Hepática comprometida

En la bibliografía no se identificaron estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos adecuados y bien controlados en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Tanto el Ca – DTPA (pentetato de calcio trisódico inyectable) como sus quelatos radiactivos se excretan por filtración glomerular. La insuficiencia renal puede disminuir sus tasas de eliminación e incrementar la semivida sérica de Ca-DTPA (pentetato cálcico trisódico inyectable) .

Ensayos clínicos

Todos los datos clínicos proceden del tratamiento de personas contaminadas accidentalmente. Los datos de observación se mantuvieron en un Registro estadounidense de individuos con contaminación radiactiva interna, principalmente por contaminación ocupacional aguda con plutonio, americio y curio.

En 286 individuos, se dispuso de bioensayos para medir la eliminación de la radioactividad urinaria después de la terapia de quelación. De estos 286 individuos, 18 tenían resultados de bioensayo de radiactividad en orina coincidentes antes y después de los quelantes disponibles.

Diecisiete de estos individuos recibieron 1 gramo de Ca – DTPA (inyección trisódica de pentetato de calcio) como primera dosis. De estos, 9 personas recibieron la primera dosis de nebulización (1:1 Ca-DTPA (pentetate cálcico trisódico inj) y solución salina) y 8 recibieron Ca-DTPA (pentetate cálcico trisódico inj) por vía intravenosa. La eliminación de contaminantes radioactivos se midió utilizando la relación entre la radiactividad en la orina antes del tratamiento y la radiactividad máxima en la orina después del tratamiento (factor de mejora de la excreción, FEE). Como se muestra en la Tabla 1, después de una dosis, la media de la FE fue de 25,7. Los resultados descriptivos y la variabilidad para las vías intravenosa, inhalada y combinada se consideran similares.

Cuadro 1 : La Excreción de orina Factor de Mejora (EEF) de los Elementos Transuránicos después de una Dosis Inicial de 1 g de Ca-DTPA (pentetate cálcico trisódico inj) , N=17

Después del tratamiento inicial con Ca-DTPA (pentetato cálcico trisódico inyectable) , se continuó el tratamiento de mantenimiento con dosis de 1 gramo de Zn-DTPA durante un período de días, meses o años, dependiendo del grado de contaminación interna y de la respuesta individual al tratamiento. La mayoría de los pacientes recibieron una dosis única de Ca – DTPA (inyección trisódica de pentetato cálcico) . La duración más larga del tratamiento fue de aproximadamente 6,5 años. Aumentos similares en la eliminación de la radioactividad urinaria después de la administración de quelantes fueron respaldados por los datos de los 268 individuos restantes en el Registro de los Estados Unidos y de la literatura.