Cohen syndrom (on-Line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) číslo položky 216550) je způsobena tím, autosomálně recesivní (AR) mutace vakuolární třídění bílkovin 13 homolog B (VPS13B, také odkazoval se na jako COH1) genu na chromozomu 8q22.2. VPS13B je transmembránový protein, který je myšlenka k funkci ve váčku-zprostředkovaný transport a třídění proteinů v buňce a hraje roli ve vývoji a funkci oka, hematologických systému, a centrální nervový systém. Charakteristické klinické rysy Cohenova syndromu jsou dobře popsány a zahrnují více systémů, jak je popsáno níže .
perinatální
v první zprávě Cohen et al., dva ze tří pacientů měli sníženou aktivitu plodu . Toto bylo konzistentní zjištění až u 50% pacientů se sníženou aktivitou plodu . Většina dětí se rodí v termínu, ale porodní hmotnost a délka jsou často v 10. až 25. percentilu . Hypotonie může být zjevným rysem v dětství a může způsobit značné potíže s dýcháním a krmením . Někteří autoři hlásili vysoký výkřik, který je možná sekundární k abnormalitám hrtanu, jako je tomu u syndromu delece 5p (Cri-du-chat).
růst
i když může být přítomna nízká porodní hmotnost a krátká postava, nejsou to základní rysy. Truncal obezita se může vyvinout v dospívání. To bylo navrhl, že termín „obezita“ nahrazuje „abnormální truncal rozložení tuku“, jak se u těchto pacientů často přítomny zvýšený obvod pasu, ale normální index tělesné hmotnosti (BMI) . Funkční studie ukázaly, že zvýšené hromadění tuku u pacientů s Cohenem syndrom je vzhledem k zvýšené náchylnosti pre-adipocytů chybí VPS13B diferencovat do tuk-ukládání buněk . Zvýšená reakce buněk na inzulín v dřívějších stádiích diferenciace vede ke zrychlené expresi specifických adipogenních genů .
vývoj
dochází k významnému zpoždění při dosahování motorických milníků se schopností samostatně chodit mezi dvěma až pěti lety věku . Kromě toho může dojít k jazykovému zpoždění s prvními slovy vyslovenými ve věku od jednoho do pěti let. Mnozí nemohou mluvit v celých větách podle věku šesti let . Všichni pacienti s Cohenovým syndromem mají určitou úroveň mentálního postižení, přičemž až 22% má hluboké zpoždění . Neuspořádané sociální interakce, včetně potíží s navazováním přátel, pomocí neverbální komunikace, porozumění pocitům druhých, a sdílení jsou běžné . Pacienti mohou mít potíže s nezávislostí a svépomocí, i když postižení jedinci jsou obvykle schopni jíst a používat toaletu nezávisle . Zdá se, že tyto abnormality mají stejnou převahu u mužů a žen . Veselá dispozice, přátelská osobnost, a vysoký hlas byly také hlášeny . Antisociální, násilné, destruktivní, vzpurné nebo nedůvěryhodné chování je vzácné . U některých dětí s Cohenovým syndromem lze také zjistit, že splňují diagnostická kritéria pro poruchu autistického spektra . Zahájení programů včasné intervence ve fyzikální terapii a ergoterapii k řešení motorických zpoždění a hypotonie, stejně jako logopedie/jazyková terapie, je nezbytné . Mnoho případů může úspěšně komunikovat prostřednictvím znakového jazyka .
Kraniofaciální abnormality
Jedním z kritérií pro diagnózu Cohen syndrom je „typické rysy“, včetně mikrocefalie, dolů-šikmé oční trhliny, vlna ve tvaru oční trhliny, hypertelorismus, husté obočí, silné husté vlasy, nízké čelo, dlouhé a husté řasy, velmi krátké philtrum, prominentní horní centrální řezáky, otevřená ústa vzhled díky krátkým horním rtem, maxilární hypoplazii, mikrognacie, vysoký a úzký patra, přední kořen nosu, baňatý nosní tip, a husté a špatně složené uši, malá nebo chybějící lalůčky uší .
Chrupu
kromě charakteristické prominentní horní řezáky, pacienti mohou mít brzy periodontální členění, rozsáhlý úbytek alveolární kosti, a často harbor předpokládané patogeny více pravděpodobné, že být spojena s paradentózy . Zásadní znepokojení u pacientů s Cohenem syndrom je možnost obtížných dýchacích cest způsobené charakteristické kraniofaciální deformity a výrazné horní řezáky. Během procedurální anestézie může být rozumné mít k dispozici zařízení pro správu obtížných dýchacích cest a otolaryngologa, který v případě potřeby poskytne chirurgické dýchací cesty .
Oftalmologické
Tam je progresivní zhoršení zraku v průběhu života, s časným nástupem progresivní high-grade krátkozrakost, často vyžadují korekční čočky již dva roky věku. Progresivní zúžení zorných polí zhoršuje vizuální funkci ve druhé dekádě života . Mnoho postižených dospělých má významné zhoršení zraku ve věku 40 let, i když úplná slepota není běžná . Krátkozrakost je většinou z lomu-typ vzhledem k vysoké rohovky a lentikulární energie, jako výsledek dysgenezí a atrofie rohovky, řasnatého tělesa a duhovky, což způsobuje iridial a závěsná laxnost a spherophakia . Příznaky a nálezy u Cohenova syndromu připomínají retinitis pigmentosa . Jiné nálezy zahrnují skvrnité pigmentace sítnice, mikroftalmie, microcornea, strabismus, astigmatismus, mělké přední komory, pomalý reakce zornic, degenerace sítnice, býčí oko makulopatie, oční atrofie, chorioretinální dystrofie, peripapillary atrofie kortikální zákaly čočky, čočky subluxace, zúžené zorné pole, exophthalmos, keratokonus, nyctalopia, dolů-šikmé oční trhliny, ptóza, a kolobom . Ačkoli vzácný, byl také hlášen glaukom s uzavřeným ostrým úhlem . Retinální dystrofické změny jsou progresivní a nakonec může být vidění omezeno na počítání prstů a vnímání světla . Elektroretinogramy často vykazují oslabené nebo uhasené reakce . Včasná korekce zrakových vad, jako jsou brýle pro korekci refrakčních chyb nebo strabismus, má pozitivní vliv na vývoj . Neexistuje však žádná účinná léčba k zastavení progrese pigmentové retinopatie. Pacienti by měli mít pravidelné a podrobné oftalmologické vyšetření k vyhodnocení refrakčních chyb nebo retinální dystrofie.
Hematologická
leukopenie, zejména neutropenie, je společným rysem Cohenova syndromu. Těžká vrozená neutropenie (SCN) je často přítomna od narození a je mírná až středně závažná, necyklická a nefatální . Pacienti mohou reagovat na bakteriální infekce neutrofilní leukocytózou . I když SCN může být bez závažných bakteriálních infekcí, ostatní pacienti mohou mít opakující se infekce, aftózní vředy, chronické nebo opakující se zánět dásní . Celularita kostní dřeně je obvykle normální nebo zvýšená. De Ravel et al. popsal jednoho pacienta s předpokládaným cohenovým syndromem a asymptomatickou přetrvávající trombocytopenií; toto zjištění však nebylo popsáno jinde v literatuře . Hyperkoagulační s deficitem proteinu C, proteinu S, a anti-trombin III komplikována těžkou trombózu byly popsány ve dvou sourozenců; nicméně, diagnóza Cohen syndrom byl není pevně stanovena molekulární testování v této zprávě . Neutropenie je korigovatelná pomocí rekombinantního faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů (rHG-CSF). Použití rHG-CSF by bylo oprávněné u pacientů s SCN a rekurentními infekcemi a / nebo rekurentními aftózními vředy. Tito jedinci také potřebují stanovení sériového absolutního počtu neutrofilů (ANC), aby mohli sledovat neutropenii .
gastrointestinální
potíže s krmením, protože novorozenci byli hlášeni až u 75% pacientů .
muskuloskeletální
většina pacientů s Cohenovým syndromem má štíhlé ruce a nohy. Hypotonie je často poprvé zaznamenána v novorozeneckém období, ale je zřejmá do jednoho roku věku. Spasticita se může vyvinout v pozdější fázi . Různé jiné muskuloskeletální deformity může být viděn, včetně lokte valgus, genu valgum, pes planovalgus, kyfóza, skolióza, laxnost vazivového a kloubní hypermobility, mnoho druhořadý základní svalové hypotonie. U těchto pacientů může také mít jeden příčné palmární rýhy, thenar a hypothenar hypoplazie, mírné syndactyly, široká propast mezi první a druhou prsty, a bederní lordóza . V souvislosti s Cohenovým syndromem byla také hlášena juvenilní revmatoidní artritida .
neurologické
relativně konzistentní rysy u pacientů zahrnují motorickou nekoordinovanost nebo „nemotornost“, svižné šlachové reflexy a svalovou hypotonii . Byla také hlášena cerebelární hypoplazie . Studie zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) provedená k vyloučení dalších příčin mentální retardace může ukázat zvětšený corpus callosum, který podporuje diagnózu . Záchvaty a elektroencefalografické (EEG) abnormality nejsou typickými rysy Cohenova syndromu, i když byly v některých případech popsány . Pacienti mohou mít nízkonapěťové, nedráždivé EEG .
Srdeční
Srdeční vady hlášené v Cohen syndrom patří snížení funkce levé komory s postupujícím věkem, chlopenní vady (jako jsou diskety mitrální chlopně a mitrální regurgitace), cévní vady, včetně rozšířené sestupné aorty, srdeční systolický šelest, abnormality ST segmentu (ST-segmentu deprese, inverze T-vlny), esenciální hypertenze a plicní hypertenze . Pacienti mají také tendenci mít snížené hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a často splňují několik kritérií pro metabolický syndrom .
endokrinní
je typický opožděný nástup puberty . Severní et al. popsané identické dvojčata s Cohenovým syndromem s předčasnou pubertou, i když to není typické . Byl popsán nedostatek gonadotropinu, nedostatek růstového hormonu, inzulínová rezistence, diabetes mellitus nezávislý na inzulínu a kryptorchidismus . Po zvýšené akumulaci tuku v buňkách s deficitem VPS13B je inzulínová rezistence pozorována snížením fosforylace AKT (proteinkinázy), což může vysvětlit zhoršenou glukózovou toleranci u některých pacientů s Cohenovým syndromem . Proto může být důležité každoročně sledovat krevní tlak, parametry metabolismu lipidů, hladiny glukózy v krvi nalačno a glykovaný hemoglobin (A1C). Kromě toho mohou mít starší pacienti abnormální glukózovou toleranci navzdory relativně normálním hladinám glukózy v krvi nalačno. Proto může být rozumné provádět perorální testy tolerance glukózy v dospívání a každých pět let.
Genetiky
Cohen syndrom je autozomálně recesivní porucha poprvé mapovány na Chediak-Higashi syndrom gen (CHS1) lokus chromozomu 8 Tahvanainen et al. v roce 1994 . COH1 (ortholog z VPS13B bílkovin v Saccharomyces cerevisiae) je přepisována od 62 exons klenout genomické oblasti 864 kb a kóduje transmembránový protein, vakuolární třídění bílkovin 13 homolog B (VPS13B, COH1) genu na chromozomu 8q22.2 . Přeložený protein VPS13B má molekulovou hmotnost 44,8 kilodaltonů (kDa) složených z 4 022 aminokyselin. VPS13B je transmembránový protein, který je myšlenka k funkci ve váčku-zprostředkovaný transport a třídění proteinů v buňce a hraje roli ve vývoji a funkci oka, hematologických systému, a centrální nervový systém. Tím, že tvoří fyzické a funkční komplex s malým GTPase RAB6 v Golgiho komplex, VPS13B co-lokalizuje s cis-Golgi protein matrix GM130 a je nedílnou součástí pro zachování strukturální a funkční integrity Golgiho komplex . Bylo také prokázáno, že VPS13B hraje klíčovou roli při glykosylaci Golgiho proteinu a při endosomálně-lysozomálním obchodování . Mechanismus, kterým abnormality v tomto proteinu vedou k fenotypu Cohenova syndromu, není v současné době znám.
Cohenův syndrom je celosvětově vzácný syndrom, ale vyšší koncentrace byla popsána ve finské, japonské, kavkazské, Ohio Amish, Libanonské a židovské populaci. Ve druhé skupině byla diagnóza kontroverzní. Varianta „Baloch“ byla popsána ve třech velkých příbuzenských pákistánských rodinách . Široká fenotypová variabilita učinila diagnózu Cohenova syndromu náročnou. Neexistuje všeobecná shoda ohledně diagnostických kritérií pro Cohenův syndrom. Horn et al. navrhovaná přítomnost alespoň tří hlavních kritérií (intelektuální postižení, malý vzrůst, hypotonie, mikrocefalie, chorioretinální dystrofie, a úzké ruce a nohy) a jedno malé kritérium (truncal obesity, neutropenie, krátkozrakost, nebo abnormalitami obličeje), aby stanovení diagnózy Cohen syndrom . Klinické rozpoznání výrazného dysmorfismu obličeje je obtížné před dosažením věku šesti let . Proto je obtížné diagnostikovat Cohenův syndrom u mladších dětí. K překonání této překážky Chandler et al. navrhla, že kromě významných poruchami učení, dítě s Cohen syndrom musel mít alespoň dvě z následujících funkcí: obličeje gestalt, pigmentového retinopatie, nebo neutropenie (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. navrhla, že u pacientů s šesti z osmi klinických kritérií (vývojové retardace, mikrocefalie, typická Cohen syndrom obličeje gestalt, truncal obesity s štíhlé končetiny, příliš společenský chování, joint hypermobility, vysoké myopie a/nebo sítnice dystrofie, a neutropenie) může být považován za pravdivý Cohen syndrom . Pacienti splňující pět nebo méně kritérií byli považováni za pacienty s „cohenovým syndromem“.
Zatímco 22 různých VPS13B patogenní genetické varianty byly identifikovány u pacientů s „Cohen syndrom“, ne VPS13B patogenní varianty byly identifikovány u pacientů, kteří měli jen „Cohen-like syndrom“. Falk et al. ukázalo se, že samotný „facial gestalt“ je nespolehlivým ukazatelem Cohenova syndromu, protože mezi etnickými populacemi může existovat významná variabilita . V kontrastu, funkce (jako je sítnice dystrofie, progresivní high-grade krátkozrakost, mikrocefalie, hypotonie, joint hypermobility, mentálním postižením, a globální vývojové zpoždění) jsou konzistentní u pacientů s Cohenem syndrom napříč etniky, a je silné klinické ukazatele pro stanovení diagnózy . Ve studii El Chehadeh et al., všichni pacienti s mutacemi VPS13B měli buď chorioretinální dystrofii nebo neutropenii . Tato studie také odhaduje, že Kolehmainen kritéria měla 100% citlivost a 77% specificitu při identifikaci Cohen syndrom.