La sindrome di Cohen (Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) entry number 216550) è causata da una mutazione autosomica recessiva (AR) del gene vacuolar protein sorting 13 homolog B (VPS13B, noto anche come COH1) sul cromosoma 8q22.2. VPS13B è una proteina transmembrana che si pensa funzioni nel trasporto mediato dalla vescicola e nell’ordinamento delle proteine all’interno della cellula e svolge un ruolo nello sviluppo e nella funzione dell’occhio, del sistema ematologico e del sistema nervoso centrale. Le caratteristiche cliniche caratteristiche della sindrome di Cohen sono ben descritte e coinvolgono più sistemi come discusso di seguito .
Perinatale
Nel primo rapporto di Cohen et al., due dei tre pazienti avevano diminuito l’attività fetale . Questo è stato un risultato coerente con ben il 50% dei pazienti che hanno diminuito l’attività fetale . La maggior parte dei bambini sono nati a termine, ma il peso alla nascita e la lunghezza sono spesso nel 10-25 percentile . L’ipotonia può essere una caratteristica apparente nell’infanzia e può causare notevoli difficoltà respiratorie e di alimentazione . Alcuni autori hanno riportato un grido acuto forse secondario alle anomalie laringee, come quello visto nella sindrome della delezione 5p (Cri-du-chat).
Crescita
Mentre il basso peso alla nascita e bassa statura possono essere presenti, non sono caratteristiche essenziali. L’obesità troncale può svilupparsi nell’adolescenza. È stato suggerito che il termine “obesità” sia sostituito con “distribuzione anormale del grasso troncale” in quanto questi pazienti spesso presentano una circonferenza della vita aumentata ma un indice di massa corporea normale (BMI) . Gli studi funzionali hanno indicato che l’accumulazione grassa aumentata in pazienti con la sindrome di Cohen è dovuto una propensione aumentata dei pre-adipocytes che mancano di VPS13B per differenziarsi nelle cellule grasso-immagazzinanti . Una maggiore risposta delle cellule all’insulina nelle fasi precedenti di differenziazione porta ad un’espressione accelerata di specifici geni adipogeni .
Sviluppo
C’è un ritardo significativo nel raggiungimento delle pietre miliari del motore con la capacità di camminare indipendentemente che si verifica tra due e cinque anni di età . Inoltre, potrebbe esserci un ritardo linguistico con le prime parole pronunciate tra uno e cinque anni di età. Molti non possono parlare in frasi complete all’età di sei anni . Tutti i pazienti con sindrome di Cohen hanno un certo livello di disabilità intellettiva, con un ritardo profondo fino al 22%. Interazioni sociali disordinati, tra cui difficoltà a fare amicizia, utilizzando la comunicazione non verbale, comprensione dei sentimenti degli altri, e la condivisione sono comuni . I pazienti possono avere difficoltà con l’indipendenza e l’auto-aiuto, anche se le persone colpite sono solitamente in grado di mangiare e usare il bagno in modo indipendente . Queste anomalie sembrano avere una preponderanza uguale nei maschi e nelle femmine . Sono stati riportati anche un carattere allegro, una personalità amichevole e una voce acuta . Il comportamento antisociale, violento, distruttivo, ribelle o inaffidabile è raro . Alcuni bambini con sindrome di Cohen possono anche essere trovati per soddisfare i criteri diagnostici per un disturbo dello spettro autistico . L’avvio di programmi di intervento precoce in terapia fisica e terapia occupazionale per affrontare i ritardi motori e l’ipotonia, così come la terapia del linguaggio/linguaggio, è imperativo . Molti casi possono comunicare con successo attraverso il linguaggio dei segni .
anomalie Cranio-facciali
Uno dei criteri di inclusione per la diagnosi di sindrome di Cohen è il “tipico di caratteristiche del viso,” tra cui microcefalia, giù inclinato palpebrale fessure, a forma di onda palpebrale fessure, ipertelorismo, sopracciglia folte, folti folti capelli, bassa attaccatura dei capelli, le ciglia lunghe e spesse, molto breve philtrum, prominente incisivi centrali superiori, la bocca aperta, aspetto a causa di un corto labbro superiore, ipoplasia mascellare, micrognazia, alte e strette palato, prominente radice del naso, bulbo nasale punta, e spesso e mal ripiegate i lobi delle orecchie o piccolo o lobuli assenti di orecchie .
Dentizione
Oltre ai caratteristici incisivi superiori prominenti, i pazienti possono avere una rottura parodontale precoce, un’estesa perdita ossea alveolare e spesso ospitare patogeni putativi più probabilità di essere associati alla parodontite . Una preoccupazione critica nei pazienti con sindrome di Cohen è la possibilità di una difficile via aerea causata da deformità craniofacciali caratteristiche e incisivi superiori prominenti. Durante l’anestesia procedurale, può essere prudente avere l’attrezzatura per gestire una via aerea difficile e un otorinolaringoiatra disponibile per fornire una via aerea chirurgica, se necessario .
Oftalmologico
Vi è un progressivo deterioramento della vista per tutta la vita, con insorgenza precoce di miopia progressiva di alto grado, che spesso richiede lenti correttive già a due anni di età. La progressiva costrizione dei campi visivi peggiora la funzione visiva entro la seconda decade di vita . Molti adulti affetti hanno una significativa disabilità visiva all’età di 40 anni, sebbene la cecità totale non sia comune . La miopia è principalmente di tipo refrattivo a causa dell’elevato potere corneale e lenticolare, a causa della disgenesi e dell’atrofia della cornea, del corpo ciliare e dell’iride, causando lassità iridiale e zonulare e sferofachia . I sintomi e i risultati nella sindrome di Cohen assomigliano alla retinite pigmentosa . Altri risultati includono pigmentazione della retina, microftalmia, microcornea, strabismo, astigmatismo, poco profondo, camera anteriore, lenta reazione pupillare, degenerazione della retina, occhio di bue maculopatia, atrofia ottica, distrofia corioretinica, peripapillary atrofia corticale opacità del cristallino, la lente sublussazione, ristretto campo visivo, esoftalmo, cheratocono, nyctalopia, giù inclinato palpebrale fessure, ptosi, e coloboma . Sebbene raro, è stato riportato anche glaucoma ad angolo chiuso acuto . I cambiamenti distrofici della retina sono progressivi e, in definitiva, la visione può essere limitata al conteggio delle dita e alla percezione della luce . Gli elettroretinogrammi mostrano spesso risposte attenuate o estinte . La correzione precoce dei difetti visivi, come gli occhiali per correggere gli errori di rifrazione o lo strabismo, ha un effetto positivo sullo sviluppo . Tuttavia, non esiste un trattamento efficace disponibile per arrestare la progressione della retinopatia pigmentaria. I pazienti devono sottoporsi a esami oftalmologici periodici e dettagliati per valutare errori di rifrazione o distrofia retinica.
Ematologico
La leucopenia, in particolare la neutropenia, è una caratteristica comune della sindrome di Cohen. La neutropenia congenita grave (SCN) è spesso presente dalla nascita ed è da lieve a moderata, non ciclica e non fatale . I pazienti possono rispondere a infezioni batteriche con leucocitosi neutrofila . Anche se SCN può essere senza gravi infezioni batteriche, altri pazienti possono avere infezioni ricorrenti, ulcere aftose, e gengivite cronica o ricorrente . La cellularità del midollo osseo è solitamente normale o aumentata. De Ravel et al. descritto un paziente con presunta sindrome di Cohen e trombocitopenia persistente asintomatica; tuttavia, questo risultato non è stato descritto altrove in letteratura . L’ipercoagulabilità con proteina C carente, proteina S e anti-trombina III complicata da trombosi grave è stata descritta in due fratelli; tuttavia, la diagnosi della sindrome di Cohen non è stata stabilita saldamente dai test molecolari in questo rapporto . La neutropenia è correggibile utilizzando il fattore stimolante le colonie di granulociti umani ricombinanti (rHG-CSF). L’uso di rHG-CSF sarebbe giustificato in pazienti con SCN e infezioni ricorrenti e / o ulcere aftose ricorrenti. Questi individui inoltre hanno bisogno delle determinazioni assolute di serie di conteggio dei neutrofili (ANC) di controllare per neutropenia .
Gastrointestinale
Sono state riportate difficoltà di alimentazione nei neonati fino al 75% dei pazienti .
Muscoloscheletrico
La maggior parte dei pazienti con sindrome di Cohen ha mani e piedi snelli. Ipotonia è spesso prima notato nel periodo neonatale, ma diventa evidente da un anno di età. La spasticità può svilupparsi in una fase successiva . Possono essere osservate varie altre deformità muscoloscheletriche, tra cui cubito valgo, genu valgo, pes planovalgus, cifosi, scoliosi, lassità legamentosa e ipermobilità articolare, molte delle quali secondarie all’ipotonia muscolare sottostante. Questi pazienti possono anche avere singole pieghe palmari trasversali, ipoplasia thenar e hypothenar, sindattilia lieve, un ampio spazio tra il primo e il secondo dito del piede e lordosi lombare . L’artrite reumatoide giovanile inoltre è stata riferita in associazione con la sindrome di Cohen .
Neurologico
Le caratteristiche relativamente coerenti tra i pazienti includono incoordinazione motoria o “goffaggine”, riflessi tendinei vivaci e ipotonia muscolare . È stata riportata anche ipoplasia cerebellare . Uno studio di risonanza magnetica (MRI) fatto per escludere altre cause di ritardo mentale può mostrare un corpo calloso allargato, che supporta la diagnosi . Le convulsioni e le anomalie elettroencefalografiche (EEG) non sono caratteristiche tipiche della sindrome di Cohen, sebbene queste siano state descritte in alcuni casi . I pazienti possono avere EEG a bassa tensione, non irritativi .
Cardiaca
difetti Cardiaci riportati nella sindrome di Cohen sono: diminuzione della funzione ventricolare sinistra con l’avanzare dell’età, valvolare, difetti (ad esempio un floppy valvola mitrale e rigurgito mitralico), malformazioni vascolari tra cui una cardiomiopatia aorta discendente, cardiaca sistolica soffi, segmento ST anomalie (ST-segmento depressione, inversione dell’onda T), ipertensione e ipertensione polmonare . I pazienti tendono anche ad avere una diminuzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) e spesso soddisfano diversi criteri per la sindrome metabolica .
Endocrino
L’inizio ritardato della pubertà è tipico . North et al. descritte ragazze gemelle identiche con sindrome di Cohen con pubertà precoce, anche se questo non è tipico . Sono stati descritti deficit di gonadotropina, deficit di ormone della crescita, insulino-resistenza, diabete mellito non insulino-dipendente e criptorchidismo . Dopo un elevato accumulo di grasso nelle cellule carenti di VPS13B, si osserva insulino-resistenza attraverso una riduzione della fosforilazione di AKT (una protein chinasi), che può spiegare la ridotta tolleranza al glucosio in alcuni pazienti con sindrome di Cohen . Pertanto, può essere importante monitorare annualmente la pressione sanguigna, i parametri del metabolismo lipidico, i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e l’emoglobina glicata (A1C). Inoltre, i pazienti più anziani possono avere una tolleranza al glucosio anormale nonostante i livelli di glucosio nel sangue a digiuno relativamente normali. Può, quindi, essere prudente per eseguire test di tolleranza al glucosio orale in adolescenza, e ogni cinque anni su di esso.
Genetica
La sindrome di Cohen è una malattia autosomica recessiva mappata per la prima volta sul gene della sindrome di Chediak-Higashi (CHS1) locus del cromosoma 8 da Tahvanainen et al. nel 1994 . COH1 (un ortholog della proteina VPS13B in Saccharomyces cerevisiae) è trascritto da 62 esoni che coprono una regione genomica di 864 kb e codifica una proteina transmembrana la vacuolar protein sorting 13 homolog B (VPS13B, COH1) gene sul cromosoma 8q22.2 . La proteina tradotta VPS13B ha un peso molecolare di 44,8 kilodaltons (kDa) compreso 4.022 aminoacidi. VPS13B è una proteina transmembrana che si pensa funzioni nel trasporto mediato dalla vescicola e nell’ordinamento delle proteine all’interno della cellula e svolge un ruolo nello sviluppo e nella funzione dell’occhio, del sistema ematologico e del sistema nervoso centrale. Formando un complesso fisico e funzionale con la piccola GTPase RAB6 al complesso di Golgi, VPS13B co-localizza con la proteina GM130 della matrice cis-Golgi ed è integrale per il mantenimento dell’integrità strutturale e funzionale del complesso di Golgi . VPS13B ha anche dimostrato di svolgere un ruolo cruciale nella glicosilazione delle proteine del Golgi e nel traffico endosomiale-lisosomiale . Il meccanismo con cui le anomalie in questa proteina portano al fenotipo della sindrome di Cohen è attualmente sconosciuto.
La sindrome di Cohen è una sindrome rara in tutto il mondo, ma una concentrazione più elevata è stata descritta nelle popolazioni finlandesi, giapponesi, caucasiche, amish dell’Ohio, libanesi ed ebraiche. In quest’ultimo gruppo, la diagnosi è stata controversa. Una variante “Baloch” è stata descritta in tre grandi famiglie pakistane consanguinee . Un’ampia variabilità fenotipica ha reso difficile la diagnosi della sindrome di Cohen. Non esiste un consenso generalizzato sui criteri diagnostici per la sindrome di Cohen. Horn et al. ha proposto la presenza di almeno tre criteri principali (disabilità intellettiva, bassa statura, ipotonia, microcefalia, distrofia corioretinica e mani e piedi stretti) e un criterio minore (obesità troncale, neutropenia, miopia o anomalie facciali) per stabilire la diagnosi della sindrome di Cohen . Il riconoscimento clinico del dismorfismo facciale distintivo è difficile prima dell’età di sei anni . Pertanto, è difficile diagnosticare la sindrome di Cohen nei bambini più piccoli. Per superare questo ostacolo, Chandler et al. ha proposto che oltre a significative difficoltà di apprendimento, un bambino con sindrome di Cohen doveva avere almeno due delle seguenti caratteristiche: gestalt facciale, retinopatia pigmentaria o neutropenia (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. ha proposto che i pazienti con sei degli otto criteri clinici (ritardo dello sviluppo, microcefalia, tipica sindrome di Cohen gestalt facciale, obesità troncale con estremità snelle, comportamento eccessivamente socievole, ipermobilità articolare, alta miopia e/o distrofia retinica e neutropenia) potrebbero essere considerati come veri sindrome di Cohen . I pazienti che soddisfano cinque o meno criteri sono stati considerati come “sindrome di Cohen-like”.
Mentre 22 diverse varianti genetiche patogene VPS13B sono state identificate in pazienti con “sindrome di Cohen”, nessuna variante patogena VPS13B è stata identificata in pazienti che avevano solo “sindrome di Cohen-like”. Falk et al. ha dimostrato che la” gestalt facciale ” da sola è un indicatore inaffidabile della sindrome di Cohen in quanto può esserci una significativa variabilità tra le popolazioni etniche . Al contrario, le caratteristiche (come la distrofia retinica, la miopia progressiva di alto grado, la microcefalia, l’ipotonia, l’ipermobilità articolare, la disabilità intellettiva e il ritardo dello sviluppo globale) sono coerenti nei pazienti con sindrome di Cohen tra le etnie e sono forti indicatori clinici per stabilire una diagnosi . In uno studio di El Chehadeh et al., tutti i pazienti con mutazioni VPS13B hanno avuto distrofia corioretinica o neutropenia . Questo studio ha anche stimato che i criteri di Kolehmainen avevano una sensibilità del 100% e una specificità del 77% nell’identificazione della sindrome di Cohen.