Das Cohen-Syndrom (Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) entry number 216550) wird durch eine autosomal-rezessive (AR) Mutation des vakuolären Protein Sorting 13 Homolog B (VPS13B, auch als COH1 bezeichnet) Gens auf Chromosom 8q22.2 verursacht. VPS13B ist ein Transmembranprotein, von dem angenommen wird, dass es beim vesikelvermittelten Transport und der Sortierung von Proteinen innerhalb der Zelle wirkt und eine Rolle bei der Entwicklung und Funktion des Auges, des hämatologischen Systems und des Zentralnervensystems spielt. Charakteristische klinische Merkmale des Cohen-Syndroms sind gut beschrieben und umfassen mehrere Systeme, wie nachstehend erörtert .
Perinatal
Im ersten Bericht von Cohen et al., zwei der drei Patienten hatten fötale Tätigkeit vermindert . Dies war ein konsistenter Befund mit bis zu 50% der Patienten mit verminderter fetaler Aktivität . Die meisten Kinder werden zum Zeitpunkt der Geburt geboren, aber das Geburtsgewicht und die Länge liegen oft im 10. bis 25. Hypotonie kann im Säuglingsalter ein offensichtliches Merkmal sein und erhebliche Atem- und Fütterungsschwierigkeiten verursachen . Einige Autoren haben über einen hohen Schrei berichtet, der möglicherweise sekundär zu Kehlkopfanomalien ist, wie er beim 5p-Deletionssyndrom (Cri-du-chat) auftritt .
Wachstum
Während niedriges Geburtsgewicht und Kleinwuchs vorhanden sein können, sind sie keine wesentlichen Merkmale. Trunkale Fettleibigkeit kann sich im Teenageralter entwickeln. Es wurde vorgeschlagen, dass der Begriff „Fettleibigkeit“ durch „abnormale trunkale Fettverteilung“ ersetzt wird, da diese Patienten häufig einen erhöhten Taillenumfang, aber einen normalen Body-Mass-Index (BMI) aufweisen . Funktionelle Studien haben gezeigt, dass die erhöhte Fettansammlung bei Patienten mit Cohen-Syndrom auf eine erhöhte Neigung von Prä-Adipozyten ohne VPS13B zurückzuführen ist, sich in fettspeichernde Zellen zu differenzieren . Eine erhöhte Reaktion der Zellen auf Insulin in früheren Stadien der Differenzierung führt zu einer beschleunigten Expression spezifischer adipogener Gene .
Entwicklung
Es gibt eine signifikante Verzögerung bei der Erreichung motorischer Meilensteine mit der Fähigkeit, unabhängig zu gehen, zwischen zwei und fünf Jahren . Darüber hinaus kann es zu einer Sprachverzögerung kommen, wenn die ersten Wörter zwischen einem und fünf Jahren ausgesprochen werden. Viele können im Alter von sechs Jahren nicht in ganzen Sätzen sprechen . Alle Patienten mit Cohen-Syndrom haben ein gewisses Maß an geistiger Behinderung, wobei bis zu 22% eine tiefgreifende Verzögerung aufweisen . Gestörte soziale Interaktionen, einschließlich Schwierigkeiten, Freunde zu finden, nonverbale Kommunikation zu nutzen, Gefühle anderer zu verstehen und zu teilen, sind häufig . Patienten können Schwierigkeiten mit Unabhängigkeit und Selbsthilfe haben, obwohl betroffene Personen in der Regel in der Lage sind, unabhängig zu essen und die Toilette zu benutzen . Diese Anomalien scheinen bei Männern und Frauen gleichermaßen zu überwiegen . Eine fröhliche Stimmung, freundliche Persönlichkeit und eine hohe Stimme wurden ebenfalls berichtet . Antisoziales, gewalttätiges, destruktives, rebellisches oder nicht vertrauenswürdiges Verhalten ist selten . Einige Kinder mit Cohen-Syndrom können auch diagnostische Kriterien für eine Autismus-Spektrum-Störung erfüllen . Die Einleitung von Frühinterventionsprogrammen in der Physiotherapie und Ergotherapie zur Behandlung von motorischen Verzögerungen und Hypotonie sowie Sprach- / Sprachtherapie ist unerlässlich . Viele Fälle können erfolgreich durch Gebärdensprache kommunizieren .
Kraniofaziale Anomalien
Eines der Einschlusskriterien für die Diagnose des Cohen-Syndroms sind die „typischen Gesichtsmerkmale“, einschließlich Mikrozephalie, nach unten geneigte Palpebralfissuren, wellenförmige Palpebralfissuren, Hypertelorismus, dicke Augenbrauen, dickes buschiges Haar, niedriger Haaransatz, lange und dicke Wimpern, sehr kurzes Philtrum, hervorstehende obere mittlere Schneidezähne, offenes Mundbild aufgrund einer kurzen Oberlippe, Oberkieferhypoplasie, Mikrognathie , hoher und schmaler Gaumen, prominente Nasenwurzel, bauchige Nasenspitze und dicke und schlecht gefaltete Ohrläppchen oder kleine oder abwesende Läppchen der Ohren .
Gebiss
Zusätzlich zu den charakteristischen hervorstehenden oberen Schneidezähnen können Patienten einen frühen Parodontalabbau, einen ausgedehnten Alveolarknochenverlust und häufig mutmaßliche Krankheitserreger aufweisen, die eher mit Parodontitis in Verbindung gebracht werden . Ein kritisches Problem bei Patienten mit Cohen-Syndrom ist die Möglichkeit eines schwierigen Atemwegs, der durch charakteristische kraniofaziale Deformitäten und hervorstehende obere Schneidezähne verursacht wird. Während der prozeduralen Anästhesie kann es ratsam sein, die Ausrüstung zu haben, um einen schwierigen Atemweg und einen HNO-Arzt zur Verfügung zu stellen, um bei Bedarf einen chirurgischen Atemweg zur Verfügung zu stellen .
Ophthalmologisch
Während des gesamten Lebens kommt es zu einer fortschreitenden Verschlechterung des Sehvermögens mit frühem Einsetzen einer progressiven hochgradigen Myopie, die häufig bereits im Alter von zwei Jahren Korrekturlinsen erfordert. Die fortschreitende Verengung der Gesichtsfelder verschlechtert die Sehfunktion um das zweite Lebensjahrzehnt . Viele betroffene Erwachsene haben im Alter von 40 Jahren eine signifikante Sehbehinderung, obwohl völlige Erblindung nicht üblich ist . Myopie ist hauptsächlich vom refraktiven Typ aufgrund der hohen Hornhaut- und Linsenstärke als Folge von Dysgenese und Atrophie der Hornhaut, des Ziliarkörpers und der Iris, was zu Iridium- und Zonularlaxität und Sphärophakie führt . Symptome und Befunde beim Cohen-Syndrom ähneln der Retinitis pigmentosa . Weitere Befunde sind fleckige Pigmentierung der Netzhaut, Mikrophthalmie, Mikrocornea, Strabismus, Astigmatismus, flache Vorderkammer, träge Pupillenreaktion, Netzhautdegeneration, Bullaugenmakulopathie, Optikusatrophie, chorioretinale Dystrophie, peripapilläre Atrophie, kortikale Linsentrübungen, Linsensubluxation, verengte Gesichtsfelder, Exophthalmus, Keratokonus, Nyktalopie, nach unten geneigte Palpebralfissuren, Ptosis und Kolobom . Obwohl selten, wurde auch über ein akutes Winkelverschlussglaukom berichtet . Netzhautdystrophische Veränderungen sind progressiv, und letztendlich kann das Sehen auf das Zählen der Finger und die Lichtwahrnehmung beschränkt sein . Elektroretinogramme zeigen oft abgeschwächte oder erloschene Reaktionen . Eine frühzeitige Korrektur von Sehfehlern wie Brillen zur Korrektur von Brechungsfehlern oder Strabismus wirkt sich positiv auf die Entwicklung aus . Es gibt jedoch keine wirksame Behandlung, um das Fortschreiten der Pigmentretinopathie zu stoppen. Patienten sollten regelmäßige und detaillierte ophthalmologische Untersuchungen durchführen lassen, um Refraktionsfehler oder Netzhautdystrophie festzustellen.
Hämatologisch
Leukopenie, insbesondere Neutropenie, ist ein häufiges Merkmal des Cohen-Syndroms. Schwere kongenitale Neutropenie (SCN) tritt häufig von Geburt an auf und ist leicht bis mittelschwer, nicht zyklisch und nicht tödlich . Patienten können auf bakterielle Infektionen mit neutrophiler Leukozytose ansprechen . Obwohl SCN ohne schwere bakterielle Infektionen sein kann, können andere Patienten wiederkehrende Infektionen, aphthöse Geschwüre und chronische oder rezidivierende Gingivitis haben . Die Zellularität des Knochenmarks ist normalerweise normal oder erhöht. De Ravel et al. beschrieben einen Patienten mit vermutetem Cohen-Syndrom und asymptomatischer persistierender Thrombozytopenie; Dieser Befund wurde jedoch an anderer Stelle in der Literatur nicht beschrieben . Hyperkoagulabilität mit mangelhaftem Protein C, Protein S und Antithrombin III, das durch schwere Thrombose kompliziert ist, wurde bei zwei Geschwistern beschrieben; Die Diagnose des Cohen-Syndroms wurde jedoch in diesem Bericht durch molekulare Tests nicht fest festgestellt . Die Neutropenie kann mit dem rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (rHG-CSF) korrigiert werden. Die Anwendung von rHG-CSF wäre bei Patienten mit SCN und rezidivierenden Infektionen und / oder rezidivierenden aphthösen Geschwüren gerechtfertigt. Diese Personen benötigen auch serielle absolute Neutrophilenzahl (ANC) Bestimmungen zur Überwachung auf Neutropenie .
Fütterungsschwierigkeiten bei Neugeborenen wurden bei bis zu 75% der Patienten berichtet .
Die meisten Patienten mit Cohen-Syndrom haben schlanke Hände und Füße. Hypotonie wird oft zuerst in der Neugeborenenperiode bemerkt, wird aber im Alter von einem Jahr offensichtlich. Spastik kann sich zu einem späteren Zeitpunkt entwickeln . Verschiedene andere muskuloskelettale Deformitäten können beobachtet werden, einschließlich Cubitus valgus, Genu valgum, Pes planovalgus, Kyphose, Skoliose, Bandlaxität und Gelenkhypermobilität, von denen viele sekundär zu einer zugrunde liegenden Muskelhypotonie sind. Diese Patienten können auch einzelne transversale Palmarfalten, Thenar- und Hypothenarhypoplasie, leichte Syndaktylie, eine große Lücke zwischen erster und zweiter Zehe und Lendenlordose aufweisen . Juvenile rheumatoide Arthritis wurde auch in Verbindung mit dem Cohen-Syndrom berichtet .
Neurologisch
Relativ konsistente Merkmale bei Patienten sind motorische Koordinationsstörungen oder „Ungeschicklichkeit“, lebhafte Sehnenreflexe und Muskelhypotonie . Kleinhirnhypoplasie wurde ebenfalls berichtet . Eine Magnetresonanztomographie-Studie (MRT), die durchgeführt wird, um andere Ursachen für geistige Behinderung auszuschließen, kann einen vergrößerten Corpus callosum zeigen, was die Diagnose unterstützt . Krampfanfälle und elektroenzephalographische (EEG) Anomalien sind keine typischen Merkmale des Cohen-Syndroms, obwohl diese in einigen Fällen beschrieben wurden . Patienten können Niederspannungs-, nicht-irritative EEGs haben .
Herz
Herzfehler, die beim Cohen-Syndrom gemeldet wurden, umfassen eine verminderte linksventrikuläre Funktion mit fortschreitendem Alter, Klappendefekte (wie eine schlaffe Mitralklappe und Mitralinsuffizienz), Gefäßdefekte einschließlich einer erweiterten absteigenden Aorta, systolisches Herzgeräusch, ST-Segment-Anomalien (ST-Segment-Depression, T-Wellen-Inversion), essentielle Hypertonie und pulmonale Hypertonie . Patienten neigen auch dazu, einen verringerten HDL-Spiegel (High Density Lipoprotein) zu haben und erfüllen häufig mehrere Kriterien für das metabolische Syndrom .
Endokrine
Verzögerter Beginn der Pubertät ist typisch . Nord et al. beschriebene eineiige Zwillingsmädchen mit Cohen-Syndrom mit vorzeitiger Pubertät, obwohl dies nicht typisch ist . Gonadotropinmangel, Wachstumshormonmangel, Insulinresistenz, nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus und Kryptorchismus wurden beschrieben . Nach erhöhter Fettansammlung in VPS13B-defizienten Zellen wird eine Insulinresistenz durch eine Verringerung der Phosphorylierung von AKT (einer Proteinkinase) beobachtet, was die beeinträchtigte Glukosetoleranz bei einigen Patienten mit Cohen-Syndrom erklären kann . Daher kann es wichtig sein, den Blutdruck, die Fettstoffwechselparameter, den Nüchternblutzuckerspiegel und das glykierte Hämoglobin (A1C) jährlich zu überwachen. Darüber hinaus können ältere Patienten trotz relativ normaler Nüchternblutglukosespiegel eine abnormale Glukosetoleranz aufweisen. Es kann daher ratsam sein, orale Glukosetoleranztests im Jugendalter und alle fünf Jahre danach durchzuführen.
Genetik
Das Cohen-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Störung, die zuerst auf den Chediak-Higashi-Syndrom-Gen (CHS1) -Locus von Chromosom 8 von Tahvanainen et al. im Jahr 1994 . COH1 (ein Ortholog des VPS13B-Proteins in Saccharomyces cerevisiae) wird aus 62 Exons transkribiert, die eine genomische Region von 864 kb überspannen, und kodiert für ein Transmembranprotein, das vacuolar Protein sorting 13 Homolog B (VPS13B, COH1) -Gen auf Chromosom 8q22.2 . Das translatierte Protein VPS13B hat ein Molekulargewicht von 44,8 Kilodalton (kDa) und besteht aus 4.022 Aminosäuren. VPS13B ist ein Transmembranprotein, von dem angenommen wird, dass es beim vesikelvermittelten Transport und der Sortierung von Proteinen innerhalb der Zelle wirkt und eine Rolle bei der Entwicklung und Funktion des Auges, des hämatologischen Systems und des Zentralnervensystems spielt. Durch die Bildung eines physikalischen und funktionellen Komplexes mit der kleinen GTPase RAB6 am Golgi-Komplex lokalisiert sich VPS13B mit dem cis-Golgi-Matrixprotein GM130 und ist integral für die Aufrechterhaltung der strukturellen und funktionellen Integrität des Golgi-Komplexes . Es wurde auch gezeigt, dass VPS13B eine entscheidende Rolle bei der Glykosylierung des Golgi-Proteins und beim endosomal-lysosomalen Handel spielt . Der Mechanismus, durch den Anomalien in diesem Protein zum Phänotyp des Cohen-Syndroms führen, ist derzeit unbekannt.
Das Cohen-Syndrom ist weltweit ein seltenes Syndrom, aber eine höhere Konzentration wurde in der finnischen, japanischen, kaukasischen, Ohio Amish, libanesischen und jüdischen Bevölkerung beschrieben. In der letzteren Gruppe war die Diagnose umstritten. Eine „Belutschen“ -Variante wurde in drei großen blutsverwandten pakistanischen Familien beschrieben . Eine breite phänotypische Variabilität hat die Diagnose des Cohen-Syndroms schwierig gemacht. Es gibt keinen allgemeinen Konsens über diagnostische Kriterien für das Cohen-Syndrom. In: Horn et al. vorgeschlagen das Vorhandensein von mindestens drei Hauptkriterien (geistige Behinderung, Kleinwuchs, Hypotonie, Mikrozephalie, chorioretinale Dystrophie und schmale Hände und Füße) und ein Nebenkriterium (verkürzte Fettleibigkeit, Neutropenie, Myopie oder Gesichtsanomalien), um die Diagnose des Cohen-Syndroms zu stellen . Die klinische Erkennung des ausgeprägten Gesichtsdysmorphismus ist vor dem Alter von sechs Jahren schwierig . Daher ist es schwierig, das Cohen-Syndrom bei jüngeren Kindern zu diagnostizieren. Um dieses Hindernis zu überwinden, Chandler et al. vorgeschlagen, dass ein Kind mit Cohen-Syndrom zusätzlich zu signifikanten Lernschwierigkeiten mindestens zwei der folgenden Merkmale aufweisen muss: Gesichtsgestalt, Pigmentretinopathie oder Neutropenie (< 2 x 10-9 / mm3) . Kolehmainen et al. vorgeschlagen, dass Patienten mit sechs von acht klinischen Kriterien (Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie, typisches Cohen-Syndrom) Gesichtsgestalt, verkürzte Fettleibigkeit mit schlanken Extremitäten, übermäßig geselliges Verhalten, Gelenkhypermobilität, hohe Myopie und / oder Netzhautdystrophie und Neutropenie) könnte als echtes Cohen-Syndrom angesehen werden . Patienten, die fünf oder weniger Kriterien erfüllten, hatten ein „Cohen-ähnliches Syndrom“.
Während bei Patienten mit „Cohen-Syndrom“ 22 verschiedene VPS13B-pathogene genetische Varianten identifiziert wurden, wurden bei Patienten mit nur „Cohen-ähnlichem Syndrom“ keine VPS13B-pathogenen Varianten identifiziert. In: Falk et al. zeigte, dass „Gesichtsgestalt“ allein ein unzuverlässiger Indikator für das Cohen-Syndrom ist, da es signifikante Unterschiede zwischen den ethnischen Populationen geben kann . Im Gegensatz dazu Merkmale (wie Netzhautdystrophie, progressive hochgradige Myopie, Mikrozephalie, Hypotonie, Gelenkhypermobilität, geistige Behinderung und globale Entwicklungsverzögerung) sind bei Patienten mit Cohen-Syndrom über Ethnien hinweg konsistent und sind starke klinische Indikatoren für die Diagnosestellung . In einer Studie von El Chehadeh et al. alle Patienten mit VPS13B-Mutationen hatten entweder chorioretinale Dystrophie oder Neutropenie . Diese Studie schätzte auch, dass die Kolehmainen-Kriterien 100% Sensitivität und 77% Spezifität bei der Identifizierung des Cohen-Syndroms aufwiesen.