Genetická porucha

chlapec s Downovým syndromem, jednou z nejčastějších genetických poruch

Lékařské genetiky

genetická porucha je zdravotní problém způsobený tím, že jeden nebo více abnormality v genomu. To může být způsobeno mutací v jednom genu (monogenní) nebo více genů (polygenní) nebo chromozomální abnormalitou. Ačkoli polygenní poruchy jsou nejčastější, termín se většinou používá při diskusi o poruchách s jedinou genetickou příčinou, buď v genu nebo chromozomu. Mutace zodpovědná může nastat spontánně před embryonálního vývoje (de novo mutace), nebo to může být zděděné od obou rodičů, kteří jsou nositeli vadného genu (autosomálně recesivní dědičnost), nebo od rodičů s poruchou (autozomálně dominantní dědičnost). Pokud je genetická porucha zděděna od jednoho nebo obou rodičů, je také klasifikována jako dědičné onemocnění. Některé poruchy jsou způsobeny mutací na chromozomu X a X-vázaná dědičnost. Velmi málo poruch je zděděno na chromozomu Y nebo mitochondriální DNA.

existuje více než 6 000 známých genetických poruch a v lékařské literatuře jsou neustále popsány nové genetické poruchy. Více než 600 těchto poruch je léčitelných. Přibližně 1 z 50 lidí je postiženo známou poruchou jednoho genu, zatímco přibližně 1 z 263 je postiženo chromozomální poruchou. Přibližně 65% lidí má nějaký zdravotní problém v důsledku vrozených genetických mutací. Vzhledem k významně velkému počtu genetických poruch je přibližně 1 z 21 lidí postiženo genetickou poruchou klasifikovanou jako „vzácná“ (obvykle definovaná jako postihující méně než 1 z 2 000 lidí). Většina genetických poruch je sama o sobě vzácná.

Všechny genetické poruchy jsou přítomny před narozením, a některé genetické poruchy produkovat vrozené vady, ale mnoho vrozené vady jsou vývojové spíše než dědičná. Opakem dědičného onemocnění je získané onemocnění. Většina rakovin, i když zahrnují genetické mutace na malou část buněk v těle, jsou získaná onemocnění. Některé syndromy rakoviny rodiny, jako jsou mutace BRCA, jsou dědičné genetické poruchy.

Schéma s příklady onemocnění, která se nachází na každém chromozomu

Single-gene

single-gene disorder (nebo monogenních onemocnění) je výsledek jednoho mutovaného genu. Poruchy jednoho genu mohou být předány dalším generacím několika způsoby. Genomický imprinting a uniparentální disomie však mohou ovlivnit dědičné vzorce. Rozdíly mezi recesivní a dominantní typy nejsou „tvrdě a rychle“, i když rozdíly mezi autosomální i X-vázané typy jsou (protože tyto typy se vyznačují čistě na základě chromozomální umístění genů). Například, nejčastější forma trpaslictví, achondroplazie, je obvykle považován za dominantní porucha, ale děti s dva geny pro achondroplazie mít závažné a obvykle letální skeletální poruchy, které achondroplasics by mohl být považován za dopravce. Srpkovitá anémie je také považována za recesivní stav, ale heterozygotní nosiče mají zvýšenou odolnost vůči malárii v raném dětství, což lze popsat jako související dominantní stav. Když se pár, kde jeden partner nebo oba jsou nemocní nebo přenašeči single-gene disorder chtějí mít dítě, mohou tak učinit prostřednictvím oplodnění in vitro, která umožňuje preimplantační genetická diagnostika dochází ke kontrole, zda má embryo genetická porucha.

většina vrozených metabolických poruch známých jako vrozené chyby metabolismu je důsledkem defektů jednoho genu. Mnoho takových single-gene vady může snížit fitness postižených lidí, a proto jsou přítomna v populaci v nižších frekvencí ve srovnání s tím, co bychom očekávali na základě jednoduché pravděpodobnostní výpočty.

Autosomálně dominantní

Pouze jedna mutovaná kopie genu budou nezbytné pro osobu, aby být ovlivněna autosomálně dominantní porucha. Každá postižená osoba má obvykle jednoho postiženého rodiče.: 57 pravděpodobnost, že dítě zdědí mutovaný gen, je 50%. Autozomálně dominantní onemocnění, někdy mají sníženou penetrancí, což znamená, i když jen jednu mutovanou kopii je potřeba, ne všichni jedinci, kteří zdědí to, že mutace k rozvoji onemocnění. Příklady tohoto typu jsou poruchy Huntingtonovy nemoci:58 neurofibromatózy typu 1, neurofibromatóza typ 2, Marfanův syndrom, dědičné nonpolyposis kolorektální karcinom, dědičné multiple exostoses (vysoce kapilární autozomálně dominantní porucha), tuberózní skleróza, Von Willebrandova choroba, akutní intermitentní porfyrie. Vrozené vady se také nazývají vrozené anomálie.

Autosomálně recesivní

Dvě kopie mutovaného genu musí být pro člověka být ovlivněna tím, autosomálně recesivní porucha. Postižená osoba má obvykle neovlivněné rodiče, z nichž každý nese jednu kopii mutovaného genu a jsou označováni jako genetičtí nositelé. Každý rodič s defektním genem obvykle nemá příznaky. Dva neovlivnění lidé, z nichž každý nese jednu kopii mutovaného genu, mají 25% riziko, že při každém těhotenství bude mít dítě postižené poruchou. Příklady tohoto typu poruchy jsou albinismus, medium-chain acyl-CoA dehydrogenázy, cystická fibróza, srpkovitá anémie, Tay–Sachs nemoc, Niemann–pickova choroba, spinální muskulární atrofie, a Roberts syndrom. Některé další fenotypy, jako je mokrý versus suchý ušní vosk, jsou také stanoveny autozomálně recesivním způsobem. Některé autosomálně recesivní poruchy jsou běžné, protože v minulosti, nesoucí jeden z vadné geny vedlo k mírnému ochranu proti infekční nemoci nebo toxinu, jako je tuberkulóza nebo malárie. Takové poruchy zahrnují cystickou fibrózu, srpkovité onemocnění, fenylketonurii a talasemii.

X-vázaná dominantní

X-vázané dominantní poruchy jsou způsobeny mutací genů na chromozomu X. Pouze několik poruch má tento dědičný vzorec, přičemž hlavním příkladem jsou Hypofosfatemické křivice spojené s X. U těchto poruch jsou postiženi muži i ženy, přičemž muži jsou obvykle postiženi závažněji než ženy. Některé X-vázané dominantní podmínek, jako je Rettův syndrom, incontinentia pigmenti typu 2, a Aicardi syndrom, jsou obvykle fatální u mužů buď v děloze nebo krátce po narození, a jsou proto převážně viděn v žen. Výjimkou z tohoto zjištění jsou extrémně vzácné případy, kdy chlapci s Klinefelterovým syndromem (44 + xxy) také dědí dominantní stav spojený s X a vykazují příznaky podobné příznakům ženy z hlediska závažnosti onemocnění. Šance na přenos dominantní poruchy spojené s X se u mužů a žen liší. Synové muže s X-vázané dominantní poruchy bude nedotčena (vzhledem k tomu, že příjem jejich otce chromozom Y), ale jeho dcery zdědí stavu. Žena s X-spojený dominantní porucha má 50% šanci, že postiženého plodu s každým těhotenství, i když v takových případech, jako incontinentia pigmenti, pouze samice, mláďata jsou obvykle životaschopné.

X-vázaná recesivní

X-vázaná recesivní onemocnění jsou také způsobeny mutacemi v genech na chromozomu X. Muži jsou mnohem častěji postiženi než ženy, protože mají pouze jeden chromozom X nezbytný pro přítomnost stavu. Šance na předání poruchy se u mužů a žen liší. Synové muže s recesivní poruchou spojenou s X nebudou ovlivněni (protože dostávají chromozom Y svého otce), ale jeho dcery budou nositeli jedné kopie mutovaného genu. Žena, která je přenašečka X-vázanou recesivní onemocnění (XRXr) má 50% šanci mít syny, kteří jsou postiženi a 50% šanci, že dcery, které jsou nositeli jedné kopie mutovaného genu. X-vázaná recesivní podmínky zahrnují závažné onemocnění, hemofilie A, Duchennova svalová dystrofie, a Lesch–Nyhan, stejně jako časté a méně závažné podmínky, jako mužský vzor plešatost a červená–zelená barevná slepota. Recesivní stavy spojené s X se někdy mohou projevit u žen v důsledku zkosené X-inaktivace nebo monosomie X (Turnerův syndrom).

y-vázané

poruchy spojené s Y jsou způsobeny mutacemi na chromozomu Y. Tyto stavy mohou být přenášeny pouze z heterogametického pohlaví (např. mužského pohlaví) na potomky stejného pohlaví. Jednodušeji to znamená, že poruchy spojené s Y u lidí mohou být přenášeny pouze z mužů na jejich syny; ženy nemohou být nikdy ovlivněny, protože nemají y-allosomy.

poruchy spojené s Y jsou mimořádně vzácné, ale nejznámější příklady obvykle způsobují neplodnost. Reprodukce v takových podmínkách je možná pouze obcházením neplodnosti lékařským zákrokem.

Mitochondriální

Tento typ dědičnosti, také známý jako maternální dědičnost, je nejvzácnější a platí do 13 geny kódované mitochondriální DNA. Protože k vyvíjejícímu se embryu přispívají mitochondrie pouze vaječné buňky, mohou mitochondriální DNA předat svým dětem pouze matky (postižené). Příkladem tohoto typu poruchy je Leberova dědičná optická neuropatie.

je důležité zdůraznit, že drtivá většina mitochondriální onemocnění (zvláště když příznaky rozvíjet v raném věku), jsou ve skutečnosti způsobeny jaderného genu vady, jako mitochondrie jsou většinou vyvíjeny non-mitochondriální DNA. Tato onemocnění nejčastěji následují autosomálně recesivní dědičnost.

Multifaktoriální porucha

Genetické poruchy může také být komplexní, multifaktoriální, nebo polygenní, což znamená, že jsou pravděpodobně spojeny s vlivy více genů v kombinaci s životním stylem a environmentálními faktory. Multifaktoriální poruchy zahrnují srdeční onemocnění a diabetes. Ačkoli složité poruchy se často shlukují v rodinách, nemají jasný vzorec dědičnosti. To ztěžuje určení rizika, že osoba zdědí nebo předá tyto poruchy. Komplexní poruchy je také obtížné studovat a léčit, protože specifické faktory, které způsobují většinu těchto poruch, dosud nebyly identifikovány. Studie, jejichž cílem je identifikovat příčinu komplexních poruch, mohou použít několik metodických přístupů k určení asociací genotyp-fenotyp. Jedna metoda, genotyp-první přístup, začíná identifikací genetických variant u pacientů a poté určením souvisejících klinických projevů. To je v rozporu s tradičnějším přístupem fenotypu, a může identifikovat kauzální faktory, které byly dříve zakryty klinickou heterogenitou, pronikavost, a expresivita.

na rodokmenu mají polygenní nemoci tendenci „běžet v rodinách“, ale dědičnost neodpovídá jednoduchým vzorcům jako u Mendelovských chorob. To neznamená, že geny nemohou být nakonec lokalizovány a studovány. Mnoho z nich má také silnou environmentální složku (např. Mezi další faktory patří:

• astma
• autoimunitních onemocnění, jako je roztroušená skleróza
• rakoviny
• ciliopathies
• rozštěp patra
• diabetes
• onemocnění srdce
• hypertenze
• zánětlivé onemocnění střev
• mentálním postižením
• porucha nálady
• obezita
• refrakční chyba
• neplodnosti

Chromozomální porucha

chromozomy u Downova syndromu, nejčastější lidský stav způsobený aneuploidií. Existují tři chromozomy 21 (v posledním řádku).

chromozomální porucha je chybějící, extra nebo nepravidelná část chromozomální DNA. Může to být z atypického počtu chromozomů nebo strukturální abnormality v jednom nebo více chromozomech. Příkladem těchto poruch je trizomie 21 (Downův syndrom), ve které je další kopie chromozomu 21.

diagnóza

vzhledem k široké škále genetických poruch, které jsou známy, je diagnóza velmi různorodá a závislá na poruše. Většina genetických poruch je diagnostikována při narození nebo v raném dětství, ale některé, jako je Huntingtonova choroba, může uniknout detekci, dokud pacient není v dospělosti.

základní aspekty genetické poruchy spočívají na dědičnosti genetického materiálu. S hluboké rodinné historii, je možné předvídat možné poruchy u dětí, které přímé lékařské profesionály konkrétní testy, v závislosti na onemocnění a umožnit rodičům možnost připravit se na potenciální změny životního stylu, předvídat možnost, narození mrtvého dítěte, nebo uvažovat o ukončení. Prenatální diagnostika může odhalit přítomnost charakteristických abnormalit ve vývoji plodu pomocí ultrazvuku, nebo detekovat přítomnost charakteristických látek přes invazivní postupy, které zahrnují vložení sondy nebo jehly do dělohy jako u amniocentézy.

Prognóza

Ne všechny genetické poruchy přímo za následek smrt; nicméně, nejsou tam žádné známé léky pro genetické poruchy. Mnoho genetických poruch ovlivňuje stadia vývoje, jako je Downův syndrom, zatímco jiné vedou k čistě fyzickým příznakům, jako je svalová dystrofie. Jiné poruchy, jako je Huntingtonova choroba, nevykazují žádné známky až do dospělosti. Během aktivní doby genetické poruchy se pacienti většinou spoléhají na udržení nebo zpomalení degradace kvality života a udržení autonomie pacienta. To zahrnuje fyzikální terapii, léčbu bolesti a může zahrnovat výběr programů alternativní medicíny.

Léčba

Z osobní genomiky, genové terapie

léčba genetické poruchy je neustálý boj, s více než 1800 genová terapie klinické studie, které byly dokončeny, probíhají, nebo byly schváleny po celém světě. Navzdory tomu se většina možností léčby točí kolem léčby příznaků poruch ve snaze zlepšit kvalitu života pacienta.

genová terapie označuje formu léčby, kdy je pacientovi zaveden zdravý gen. To by mělo zmírnit vadu způsobenou vadným genem nebo zpomalit progresi onemocnění. Hlavní překážkou bylo dodávání genů do příslušné buňky, tkáně a orgánu postiženého poruchou. Vědci zkoumali, jak mohou zavést gen do potenciálně bilionů buněk, které nesou vadnou kopii. Nalezení odpovědi na tuto otázku bylo překážkou mezi porozuměním genetické poruchy a opravou genetické poruchy.

epidemiologie

přibližně 1 z 50 lidí je postiženo známou poruchou jednoho genu, zatímco přibližně 1 z 263 je postiženo chromozomální poruchou. Přibližně 65% lidí má nějaký zdravotní problém v důsledku vrozených genetických mutací. Vzhledem k významně velkému počtu genetických poruch je přibližně 1 z 21 lidí postiženo genetickou poruchou klasifikovanou jako „vzácná“ (obvykle definovaná jako postihující méně než 1 z 2 000 lidí). Většina genetických poruch je sama o sobě vzácná. Existuje více než 6 000 známých genetických poruch a v lékařské literatuře jsou neustále popsány nové genetické poruchy.

Historie

nejstarší známé genetické onemocnění, v hominida byl ve fosilním druhem Paranthropus robustus, s více než třetina jednotlivců zobrazení amelogenesis imperfecta.

Viz také

• FINDbase (Četnost Dědičných Poruch, databáze)
• Genetické epidemiologie
• Seznam genetických poruch
• skupiny Obyvatel v biomedicíně
• Mendelovy chyba

• Veřejné Zdraví Genomika v CDC
• OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man, katalog lidských genů a genetických poruch
• Genetické a Vzácná Onemocnění Informační Centrum (GARD) Úřad pro Vzácná Onemocnění (ORD), Národních Institutů Zdraví (NIH)
• CDC Národní Centrum na vrozené Vady a Vývojové zdravotním Postižením
• Nemoci Genetické Informace z Lidského Genomu Projekt
• Globální Geny Projektu, Genetické a Vzácná Onemocnění Organizace
• Seznam Genetických Poruch Genomu.gov