Un garçon atteint du syndrome de Down, l’un des troubles génétiques les plus courants
Génétique médicale
Un trouble génétique est un problème de santé causé par une ou plusieurs anomalies du génome. Elle peut être causée par une mutation d’un seul gène (monogène) ou de plusieurs gènes (polygéniques) ou par une anomalie chromosomique. Bien que les troubles polygéniques soient les plus courants, le terme est principalement utilisé pour parler de troubles ayant une seule cause génétique, que ce soit dans un gène ou un chromosome. La mutation responsable peut survenir spontanément avant le développement embryonnaire (mutation de novo), ou elle peut être héritée de deux parents porteurs d’un gène défectueux (héritage autosomique récessif) ou d’un parent atteint du trouble (héritage autosomique dominant). Lorsque le trouble génétique est hérité d’un ou des deux parents, il est également classé comme une maladie héréditaire. Certains troubles sont causés par une mutation sur le chromosome X et ont une hérédité liée à l’X. Très peu de troubles sont hérités du chromosome Y ou de l’ADN mitochondrial.
Il existe bien plus de 6 000 troubles génétiques connus, et de nouveaux troubles génétiques sont constamment décrits dans la littérature médicale. Plus de 600 de ces troubles peuvent être traités. Environ 1 personne sur 50 est atteinte d’un trouble monogénique connu, tandis qu’environ 1 personne sur 263 est atteinte d’un trouble chromosomique. Environ 65% des personnes ont une sorte de problème de santé à la suite de mutations génétiques congénitales. En raison du nombre significativement élevé de troubles génétiques, environ 1 personne sur 21 est touchée par une maladie génétique classée comme « rare » (généralement définie comme touchant moins de 1 personne sur 2 000). La plupart des troubles génétiques sont rares en eux-mêmes.
Tous les troubles génétiques sont présents avant la naissance, et certains troubles génétiques produisent des malformations congénitales, mais de nombreuses malformations congénitales sont développementales plutôt qu’héréditaires. Le contraire d’une maladie héréditaire est une maladie acquise. La plupart des cancers, bien qu’ils impliquent des mutations génétiques sur une faible proportion de cellules dans le corps, sont des maladies acquises. Certains syndromes de cancer de la famille, tels que les mutations BRCA, sont des troubles génétiques héréditaires.
Prévalence de certains troubles d’un seul gène
| Prévalence du trouble (approximative) | |
|---|---|
| Autosomique dominante | |
| hypercholestérolémie familiale | 1 po 500 |
| Maladie polykystique des reins | 1 po 750 |
| Neurofibromatose de type I | 1 po 2,500 |
| Sphérocytose héréditaire | 1 sur 5 000 |
| Syndrome de Marfan | 1 po 4,000 |
| Maladie de Huntington | 1 po 15,000 |
| Autosomique récessive | |
| Anémie falciforme | 1 po 625 |
| Fibrose kystique | 1 po 2,000 |
| Maladie de Tay-Sachs | 1 po 3,000 |
| Phénylcétonurie | 1 po 12,000 |
| Mucopolysaccharidoses | 1 po 25,000 |
| Déficit en lipase acide lysosomale | 1 po 40,000 |
| Maladies du stockage du glycogène | 1 po 50,000 |
| Galactosémie | 1 po 57,000 |
| X-lié | |
| Dystrophie musculaire de Duchenne | 1 po 5,000 |
| Hémophilie | 1 po 10,000 |
| Les valeurs sont pour les nourrissons nés vivants | |
Un trouble monogénique (ou trouble monogénique) est le résultat d’un seul gène muté. Les troubles d’un seul gène peuvent être transmis aux générations suivantes de plusieurs manières. L’empreinte génomique et la disomie uniparentale peuvent cependant affecter les modèles d’héritage. Les divisions entre les types récessifs et dominants ne sont pas « dures et rapides », bien que les divisions entre les types autosomiques et liés à l’X le soient (puisque ces derniers types sont distingués uniquement en fonction de la localisation chromosomique du gène). Par exemple, la forme commune du nanisme, l’achondroplasie, est généralement considérée comme un trouble dominant, mais les enfants atteints de deux gènes d’achondroplasie présentent un trouble squelettique grave et généralement mortel, pour lequel les achondroplasiques pourraient être considérés comme porteurs. L’anémie falciforme est également considérée comme une affection récessive, mais les porteurs hétérozygotes ont une résistance accrue au paludisme dans la petite enfance, ce qui pourrait être décrit comme une affection dominante connexe. Lorsqu’un couple dont l’un des partenaires ou les deux sont atteints ou porteurs d’un trouble d’un seul gène souhaite avoir un enfant, il peut le faire par fécondation in vitro, ce qui permet de réaliser un diagnostic génétique préimplantatoire pour vérifier si l’embryon est atteint du trouble génétique.
La plupart des troubles métaboliques congénitaux connus sous le nom d’erreurs innées du métabolisme résultent de défauts d’un seul gène. Beaucoup de ces défauts à gène unique peuvent diminuer la fitness des personnes touchées et sont donc présents dans la population à des fréquences plus faibles par rapport à ce qui serait attendu sur la base de simples calculs probabilistes.
Autosomique dominante
Une seule copie mutée du gène sera nécessaire pour qu’une personne soit affectée par un trouble autosomique dominante. Chaque personne touchée a généralement un parent affecté.: 57 La chance qu’un enfant hérite du gène muté est de 50%. Les conditions autosomiques dominantes ont parfois une pénétrance réduite, ce qui signifie que bien qu’une seule copie mutée soit nécessaire, toutes les personnes qui héritent de cette mutation ne développent pas la maladie. Des exemples de ce type de trouble sont la maladie de Huntington: 58 neurofibromatose de type 1, neurofibromatose de type 2, syndrome de Marfan, cancer colorectal héréditaire non polypolyose, exostoses multiples héréditaires (un trouble autosomique dominant très pénétrant), sclérose tubéreuse, maladie de Von Willebrand et porphyrie intermittente aiguë. Les malformations congénitales sont également appelées anomalies congénitales.
Autosomique récessive
Deux copies du gène doivent être mutées pour qu’une personne soit affectée par un trouble autosomique récessif. Une personne affectée a généralement des parents non affectés qui portent chacun une seule copie du gène muté et sont appelés porteurs génétiques. Chaque parent avec un gène défectueux n’a normalement pas de symptômes. Deux personnes non affectées qui portent chacune une copie du gène muté ont un risque de 25% à chaque grossesse d’avoir un enfant affecté par le trouble. Des exemples de ce type de trouble sont l’albinisme, le déficit en acyl-COA déshydrogénase à chaîne moyenne, la fibrose kystique, la drépanocytose, la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Niemann–Pick, l’amyotrophie spinale et le syndrome de Roberts. Certains autres phénotypes, tels que le cérumen humide par rapport au cérumen sec, sont également déterminés de manière autosomique récessive. Certains troubles autosomiques récessifs sont fréquents car, dans le passé, le port de l’un des gènes défectueux entraînait une légère protection contre une maladie infectieuse ou une toxine telle que la tuberculose ou le paludisme. Ces troubles comprennent la fibrose kystique, la drépanocytose, la phénylcétonurie et la thalassémie.
Dominante liée à l’X
Les troubles dominants liés à l’X sont causés par des mutations dans les gènes du chromosome X. Seuls quelques troubles ont ce schéma d’hérédité, avec un excellent exemple étant le rachitisme hypophosphatémique lié à l’X. Les hommes et les femmes sont tous deux touchés par ces troubles, les hommes étant généralement plus gravement touchés que les femmes. Certaines affections dominantes liées à l’X, telles que le syndrome de Rett, l’incontinentia pigmenti de type 2 et le syndrome d’Aicardi, sont généralement fatales chez les mâles in utero ou peu de temps après la naissance, et sont donc principalement observées chez les femelles. Les exceptions à cette découverte sont des cas extrêmement rares dans lesquels les garçons atteints du syndrome de Klinefelter (44 + xxy) héritent également d’une affection dominante liée à l’X et présentent des symptômes plus similaires à ceux d’une femme en termes de gravité de la maladie. Les chances de transmettre un trouble dominant lié à l’X diffèrent entre les hommes et les femmes. Les fils d’un homme atteint d’un trouble dominant lié à l’X ne seront pas affectés (puisqu’ils reçoivent le chromosome Y de leur père), mais ses filles hériteront toutes de la maladie. Une femme atteinte d’un trouble dominant lié à l’X a 50% de chances d’avoir un fœtus affecté à chaque grossesse, bien que dans des cas tels que incontinentia pigmenti, seule la progéniture féminine soit généralement viable.
récessif lié à l’X
Les conditions récessives liées à l’X sont également causées par des mutations dans les gènes du chromosome X. Les mâles sont beaucoup plus fréquemment touchés que les femelles, car ils n’ont qu’un seul chromosome X nécessaire à la présentation de la maladie. La chance de transmettre le trouble diffère entre les hommes et les femmes. Les fils d’un homme atteint d’un trouble récessif lié à l’X ne seront pas affectés (puisqu’ils reçoivent le chromosome Y de leur père), mais ses filles seront porteuses d’une copie du gène muté. Une femme porteuse d’un trouble récessif lié à l’X (XRXr) a 50% de chances d’avoir des fils touchés et 50% de chances d’avoir des filles porteuses d’une copie du gène muté. Les affections récessives liées à l’X comprennent les maladies graves hémophilie A, la dystrophie musculaire de Duchenne et le syndrome de Lesch–Nyhan, ainsi que des affections courantes et moins graves telles que la calvitie masculine et le daltonisme rouge–vert. Des affections récessives liées à l’X peuvent parfois se manifester chez les femelles en raison d’une inactivation biaisée de l’X ou d’une monosomie X (syndrome de Turner).
Lien Y
Les troubles liés Y sont causés par des mutations sur le chromosome Y. Ces conditions ne peuvent être transmises que du sexe hétérogamétique (par exemple, les hommes mâles) à la progéniture du même sexe. Plus simplement, cela signifie que les troubles liés au Y chez l’homme ne peuvent être transmis que des hommes à leurs fils; les femelles ne peuvent jamais être affectées car elles ne possèdent pas d’allosomes Y.
Les troubles liés au Y sont extrêmement rares, mais les exemples les plus connus provoquent généralement l’infertilité. La reproduction dans de telles conditions n’est possible que par le contournement de l’infertilité par une intervention médicale.
Mitochondrial
Ce type d’héritage, également appelé héritage maternel, est le plus rare et s’applique aux 13 gènes codés par l’ADN mitochondrial. Étant donné que seules les ovules contribuent aux mitochondries de l’embryon en développement, seules les mères (qui sont touchées) peuvent transmettre les conditions de l’ADN mitochondrial à leurs enfants. Un exemple de ce type de trouble est la neuropathie optique héréditaire de Leber.
Il est important de souligner que la grande majorité des maladies mitochondriales (en particulier lorsque les symptômes se développent au début de la vie) sont en fait causées par un défaut génétique nucléaire, car les mitochondries sont principalement développées par de l’ADN non mitochondrial. Ces maladies suivent le plus souvent un héritage autosomique récessif.
Trouble multifactoriel
Les troubles génétiques peuvent également être complexes, multifactoriels ou polygéniques, ce qui signifie qu’ils sont probablement associés aux effets de plusieurs gènes en combinaison avec des modes de vie et des facteurs environnementaux. Les troubles multifactoriels comprennent les maladies cardiaques et le diabète. Bien que les troubles complexes se regroupent souvent dans les familles, ils n’ont pas de modèle d’héritage clair. Il est donc difficile de déterminer le risque d’une personne d’hériter ou de transmettre ces troubles. Les troubles complexes sont également difficiles à étudier et à traiter car les facteurs spécifiques à l’origine de la plupart de ces troubles n’ont pas encore été identifiés. Les études visant à identifier la cause de troubles complexes peuvent utiliser plusieurs approches méthodologiques pour déterminer les associations génotype–phénotype. Une méthode, l’approche du génotype d’abord, commence par identifier des variantes génétiques chez les patients, puis déterminer les manifestations cliniques associées. Ceci s’oppose à l’approche plus traditionnelle du phénotype d’abord, et peut identifier des facteurs causaux qui ont déjà été obscurcis par l’hétérogénéité clinique, la pénétrance et l’expressivité.
Sur un pedigree, les maladies polygéniques ont tendance à « courir dans les familles », mais l’héritage ne correspond pas à des modèles simples comme pour les maladies mendéliennes. Cela ne signifie pas que les gènes ne peuvent finalement pas être localisés et étudiés. Il y a aussi une forte composante environnementale pour beaucoup d’entre eux (par exemple, la pression artérielle). D’autres facteurs incluent:
- asthme
- maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques
- cancers
- ciliopathies
- fente palatine
- diabète
- maladies cardiaques
- hypertension
- maladie inflammatoire de l’intestin
- déficience intellectuelle
- trouble de l’humeur
- obésité
- erreur de réfraction
- infertilité
Trouble chromosomique
Un trouble chromosomique est une partie manquante, supplémentaire ou irrégulière de l’ADN chromosomique. Cela peut provenir d’un nombre atypique de chromosomes ou d’une anomalie structurelle dans un ou plusieurs chromosomes. Un exemple de ces troubles est la trisomie 21 (syndrome de Down), dans laquelle il existe une copie supplémentaire du chromosome 21.
Diagnostic
En raison du large éventail de troubles génétiques connus, le diagnostic est très varié et dépend du trouble. La plupart des troubles génétiques sont diagnostiqués à la naissance ou pendant la petite enfance, mais certains, comme la maladie de Huntington, peuvent échapper à la détection jusqu’à ce que le patient soit bien à l’âge adulte.
Les aspects fondamentaux d’une maladie génétique reposent sur l’héritage du matériel génétique. Avec des antécédents familiaux approfondis, il est possible d’anticiper d’éventuels troubles chez les enfants qui orientent les professionnels de la santé vers des tests spécifiques en fonction du trouble et permettent aux parents de se préparer à d’éventuels changements de mode de vie, d’anticiper la possibilité d’une mortinaissance ou d’envisager une interruption. Le diagnostic prénatal peut détecter la présence d’anomalies caractéristiques du développement fœtal par échographie ou détecter la présence de substances caractéristiques par des procédures invasives qui impliquent l’insertion de sondes ou d’aiguilles dans l’utérus, comme lors de l’amniocentèse.
Pronostic
Tous les troubles génétiques n’entraînent pas directement la mort; cependant, il n’existe aucun remède connu pour les troubles génétiques. De nombreux troubles génétiques affectent les stades de développement, tels que le syndrome de Down, tandis que d’autres entraînent des symptômes purement physiques tels que la dystrophie musculaire. D’autres troubles, tels que la maladie de Huntington, ne montrent aucun signe avant l’âge adulte. Pendant la période active d’une maladie génétique, les patients comptent principalement sur le maintien ou le ralentissement de la dégradation de la qualité de vie et le maintien de l’autonomie du patient. Cela comprend la thérapie physique, la gestion de la douleur et peut inclure une sélection de programmes de médecine alternative.
Traitement
Le traitement des troubles génétiques est une bataille continue, avec plus de 1 800 essais cliniques de thérapie génique ayant été achevés, en cours ou approuvés dans le monde entier. Malgré cela, la plupart des options de traitement tournent autour du traitement des symptômes des troubles dans le but d’améliorer la qualité de vie des patients.
La thérapie génique désigne une forme de traitement par laquelle un gène sain est introduit chez un patient. Cela devrait atténuer le défaut causé par un gène défectueux ou ralentir la progression de la maladie. Un obstacle majeur a été la livraison de gènes à la cellule, au tissu et à l’organe appropriés affectés par le trouble. Les chercheurs ont étudié comment ils peuvent introduire un gène dans les milliards de cellules potentiellement porteuses de la copie défectueuse. Trouver une réponse à cela a été un obstacle entre la compréhension de la maladie génétique et la correction de la maladie génétique.
Épidémiologie
Environ 1 personne sur 50 est atteinte d’un trouble monogénique connu, tandis qu’environ 1 personne sur 263 est atteinte d’un trouble chromosomique. Environ 65% des personnes ont une sorte de problème de santé à la suite de mutations génétiques congénitales. En raison du nombre significativement élevé de troubles génétiques, environ 1 personne sur 21 est touchée par une maladie génétique classée comme « rare » (généralement définie comme touchant moins de 1 personne sur 2 000). La plupart des troubles génétiques sont rares en eux-mêmes. Il existe bien plus de 6 000 troubles génétiques connus, et de nouveaux troubles génétiques sont constamment décrits dans la littérature médicale.
Histoire
La première maladie génétique connue chez un hominidé était chez l’espèce fossile Paranthropus robustus, avec plus d’un tiers des individus présentant une amélogenèse imparfaite.
Voir aussi
- FINDbase (base de données sur la fréquence des troubles héréditaires)
- Épidémiologie génétique
- Liste des troubles génétiques
- Groupes de population en biomédecine
- Erreur mendélienne
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- OMIM — Héritage Mendélien en ligne chez l’Homme, catalogue des gènes humains et des troubles génétiques
- Centre d’Information sur les maladies Génétiques et Rares (GARD) Office des Maladies Rares (ORD), National Institutes of Health (NIH)
- Centre National des Malformations Congénitales et des Troubles du développement du CDC
- Information sur les maladies génétiques du Projet Génome Humain
- Global Genes Project, Organisation des maladies génétiques et rares
- Liste des troubles génétiques – Génome.gouv