Mannose-Binding Lectin: Biologické Vlastnosti a Roli v Náchylnosti k Infekcím a Ischemicko-Reperfuzního Související Poranění u Kriticky Nemocných Novorozenců

Abstrakt

mannose-binding lectin (MBL) je členem vybrat rodinu, která patří do vrozené imunity systém. Genetický, biologický, a klinické vlastnosti MBL byly v posledních desetiletích široce zkoumány, i když některé zajímavé aspekty jeho potenciálního klinického významu jsou stále špatně pochopeny. Nízké cirkulující koncentrace MBL byly u novorozenců spojeny se zvýšeným rizikem infekce a špatným neurologickým výsledkem. Na druhé straně může být nadměrná a nekontrolovaná zánětlivá reakce novorozeneckého střeva po expozici luminálním bakteriím, což vede ke zvýšené produkci MBL, zapojena do nástupu nekrotizující enterokolitidy. Účelem této recenze je shrnout současné znalosti o genetické a biologické vlastnosti MBL a jeho roli v náchylnosti k infekcím a k ischemicko-reperfuzního související poranění tkáně, aby lépe prozkoumat jeho klinický význam v perinatálním období a možné budoucí terapeutické aplikace.

1. Úvod

lektin vázající manózu (MBL) je protein vrozeného imunitního systému, patřící do rodiny kolektinů, schopný nasadit různé antimikrobiální aktivity. Rozpoznává a váže různé patogeny (včetně bakterií, virů, hub a parazitů) a poskytuje ochranu před mikrobiální invazí hostitele . Ačkoli klinický dopad nedostatku MBL a jeho souvislost s celou řadou onemocnění byla rozsáhle studována, klinický význam nízkých hladin MBL v séru u zdravých subjektů je stále diskutován. Obraz je obraz mozaiky, protože studie naznačují škodlivý nebo prospěšný nebo žádný dopad nízkých nebo vysokých hladin MBL v séru na náchylnost k různým chorobám. V raném věku se zdá, že nedostatečnost MBL má klinický význam v přítomnosti imunodeficience a vždy, když je imunitní systém zvláště napaden . Postupně by MBL mohl hrát klíčovou roli v obraně první linie během novorozeneckého období, kdy protilátky odvozené od matky zmizí a vlastní imunitní systém dítěte je nezralý . Ve stejném období života, MBL zdá také hrát roli v kontaktu vedením neuronální migrace, interneuronal uznání, myelinization, a zpřísnění ependymal buněk barrier .

Zatímco nízké MBL sérové hladiny byly spojeny se zvýšeným rizikem nozokomiální sepse a neurologických rizika u novorozenců, nedávné studie prováděné u hlodavců podporu role MBL v exacerbace poškození tkáně (myokardu, gastrointestinální, mozkovou a renální tkáně) v průběhu ischemicko-reperfuzního poranění, aktivací lektin cestu komplementu. Podle těchto údajů jsme zjistili, že genotypy MBL-2 spojené s vysokými hladinami MBL v séru představují rizikový faktor nekrotizující enterokolitidy (NEC) u předčasně narozených novorozenců .

Na závěr role MBL, přesný klinický význam různých MBL haplotypy a postupně, spojené sérové hladiny MBL, je stále špatně pochopen a musí být dále objasněn. Kromě toho stále není jasné, zda exogenní podání MBL může mít ochranné nebo spíše škodlivé účinky na organismus hostitele .

cílem tohoto přehledu je shrnout současné poznatky o klinické role MBL, a to zejména v perinatálním období, a řešit sporné otázky, diskutovat na konci, na jeho možné budoucí terapeutické aplikace.

2. MBL: Bílkoviny a Biologické Vlastnosti

lidské MBL2 genu produktu je 24 kD polypeptid vyznačuje 248-amino-kyselina sekvence, s čtyři různé regiony, cystein-rich N-terminální oblasti, kolagenní domény, krátký α-helikální coiled-coil domény, tzv. oblasti krku, a sacharidů-recognition domain, a tvoří prominentní kulová hlava molekuly. Tři polypeptidové řetězce tvoří trojitou spirálu kolagenní oblastí, stabilizovanou hydrofobní interakcí a meziřetězcovými disulfidovými vazbami v oblasti bohaté na N-terminální cystein. Tato trimerní forma je základní strukturní podjednotkou všech cirkulujících forem MBL. Větší molekuly lze získat oligomerizací těchto homotrimerních podjednotek (Obrázek 1). Vysoce nařídil oligomerní struktury, vzdáleností a orientace sacharidů-rozpoznávací domény definovat, co ligandy MBL může cíl a jsou nezbytné pro jeho funkci. Prostřednictvím sacharidů-rozpoznávací domény MBL se váže na specifické sacharidy, jako jsou manóza nebo N-acetylglukosamin, které jsou vystaveny na povrchu řada patogenů, jako jsou bakterie, viry, parazity a houby . Z tohoto důvodu patří MBL do skupiny takzvaných „molekul rozpoznávání vzorů“, které zprostředkovávají předčasnou aktivaci imunitní odpovědi. MBL je produkován játry a uvolňován v séru za stresových podmínek jako protein akutní fáze závislý na vápníku. V reakci na infekce byly hlášeny významně zvýšené cirkulující hladiny. Během zánětlivých stavů MBL může také nechat krevního oběhu v důsledku cévní úniku a mohou být detekovány v hlenu středního ucha, horních cest dýchacích sekretů, v zanícené synoviální tekutiny, a v normální amnion tekutiny . MBL aktivuje makrofágy , zvyšuje fagocytózu , a hraje roli v aktivaci komplementu, aktivaci protilátek-nezávislé lektin cestu . Zejména, MBL, ve spolupráci s třemi MBL-spojené serinové proteázy (MASPs 1, 2, a 3), je schopen zahájit lektin cestu aktivace komplementu, uvolnění cytokinů, a koagulačních faktorů. Jedna masp entita byla původně identifikována a charakterizována jako proteáza se schopností štěpit komplementové proteiny C4, C2 a C3 . MASP byl skutečně směsí dvou příbuzných, ale odlišných proteáz, MASP-1 a MASP-2 . Je také prokázáno, že třetí proteáza, MASP-3, je spojena s MBL . Obecně se předpokládá, že MASP-2 je iniciátorem dráhy lektin-komplementu, zatímco role ostatních Masp je stále nejistá . MASPs navíc formě aktivní komplexy s Ficolin-1 (M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin), a Ficolin-3 (H-Ficolin), které jsou také obranné kolagenu .

Obrázek 1

Gen MBL a struktura MBL. Organizace genu MBL je umístěna na chromozomu 10q21. Jsou indikovány dva promotorové polymorfismy v polohách -550 a -221. Třetí polymorfismus se nachází v poloze +4. Exon 1 genu kóduje untranslated region (UR), signální peptid (SP), a cross-propojení regionu (C-LR) N-terminální a první část kolagenní regionu (ČR) přechovávání základní mutace, která vede v produkci MBL variant. Druhý exon kóduje zbývající část kolagenní oblasti (CR) včetně narušení opakování Gly-X-Y. Třetí exon kóduje oblast krku (NR). Poslední exon kóduje doménu rozpoznávání uhlohydrátů (CRD). Podjednotka MBL se skládá ze tří samostatných peptidů.

V případě poškození tkáně po ischemicko-reperfuzního, MBL rychle vkladů na cílových buňkách a tvoří IgM-MBL složité, jak brzy jako zvláštní autoreactive IgM se váže na exponované tkáně antigeny a spouští následné aktivace komplementu v akutní fázi, zvýšení štěpení C3 . Malé množství MBL jsou také vyráběny v orgánech jiných než játra, jako jsou mozek , ledviny , slezina , mandle , brzlík, tenkého střeva , varlat , vaječníků a vagíny , což naznačuje, že místní výraz MBL mohou být relevantní v místní imunitní obrany.

3. MBL: genetika

v roce 1989 byla genová struktura MBL a proteinu identifikována Taylorem a Sastrym . Lidský gen MBL (MBL2) byl klonován a sekvenován a byl umístěn v chromozomu 10q11.1–q21. Srovnání genomové nukleotidové sekvence MBL2 se sekvencí cDNA ukázalo, že oblast kódující protein se skládá ze čtyř exonů přerušených třemi introny o velikosti 600, 1350 a 800 párů bází. Exon 1 kóduje signální peptid, cystein bohaté domény, a sedm kopií opakované glycin-Dělat-Yaa motiv typický pro triple helix tvorbu kolagenu struktury (Dělat a Yaa uvést veškeré aminokyseliny). Tento vzorec pokračuje dalšími 12 opakováními glycin-Xaa-Yaa v exonu 2. Exon 3 kóduje oblast krku a exon 4 doménu vázající sacharidy. Výsledný protein se skládá z oligomerů, každý s tří identických polypeptidových řetězců 32 kDa hodnoceny jako na Dodecyl Sulfátu Sodného Polyakrylamidové Gelové Elektroforézy (SDS-PAGE). Játra syntetizují protein jako struktury sestávající ze tří-šesti oligomerů (Obrázek 1).

3.1. Polymorfismy genu MBL2

přítomnost variantních alel genu MBL2 kódujících tři různé strukturní varianty polypeptidu MBL je silně spojena s nedostatkem MBL. Pět jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v genu MBL2 vede ke změnám v množství nebo funkci MBL v séru. Dva SNP jsou lokalizovány v oblasti promotoru, v polohách -550 (varianta H/L) a -221 (varianta X/Y) a jeden je lokalizován v 5′ nepřeložené oblasti v poloze +4 (varianta P/Q) (Obrázek 1). Ovlivňují expresi genu MBL2. Haplotypy HY, LY a LX korelují s vysokou, střední a nízkou aktivitou promotoru v souladu s měřením v séru . Další tři funkční Snp se nachází v exonu 1, přesně v kodonu 52 (alela D) , v kodonu 54 (alela B) , a v kodonu 57 (alela C) , a v důsledku narušení opakované Gly-Dělat-Yaa strukturu kolagenní triple helix nahrazením základní glycin, zbytek se cystein, kyselina asparagová a kyselina glutamová, resp. Všechny tři varianty zabraňují sestavení MBL podjednotek do základní trimerové struktury, čímž se sníží množství MBL proteinu (Obrázek 2).

Obrázek 2

strukturální rozdíly v důsledku varianty alely. Tři polymorfismy strukturálního genu MBL2, v kodonech 52, 54, 57, kódovat pro variantu alely, označované jako D, B, a C, respektive; divoký typ genu je a. V divokého typu, správné opakování Glu-Dělat-Yaa umožňuje sdružení tří identických polypeptidových řetězců se vytváří strukturální podjednotky. Tato podjednotka je stabilizována disulfidovými vazbami v zesíťovací oblasti, s tvorbou MBL oligomeru vysokého řádu. Mutace v exonu 1 generovat tři substituce aminokyselin v kolagenu-jako regionu; dva z těchto substituce narušit Gly-X-Y se opakuje při výměně glycin zbytek asparagové kyseliny (varianta B) nebo glutaminu (varianta C). Třetí nahrazuje cystein argininem (varianta D). Tyto substituce aminokyselin narušují sestavení molekuly MBL a vytvářejí nefunkční tvorbu oligomerů nízkého řádu .

varianta alely jsou velmi časté v normální, zdravé populace, kde jsou přítomny u 20 až 50% jedinců s nejvyšší frekvencí vyskytuje u Afričanů. B alela je běžné u Bělochů, Číňanů, a Eskymáci s genovou frekvencí 0,11 až 0,17%, zatímco alela C je téměř výhradně přítomny v Afričané, kde je velmi časté (0.23 na 0,29%). Alela D je přítomna jak u bělochů, tak u Afričanů ,i když s nižší frekvencí (0, 05% u obou). Všechny populační studie prokázaly významný dominantní účinek alel B, C A D .

MBL sérové hladiny jsou geneticky podmíněné, jak je popsáno v Sorensen, který odhad dědivosti sérové hladiny MBL a MASP-2 aktivity v elegantním studie dospělých dvojčat, což podtrhuje přínos společných genů ovlivňujících oba znaky. Údaje této studie naznačují silný genetický vliv na sérové hladiny MBL a na aktivitu MASP-2, s významnou genetickou korelací mezi těmito dvěma znaky. Ve skutečnosti, Twin-twin korelace byly vyšší u monozygotických než u dizygotických dvojčat pro oba rysy, které se zdají být ovlivněny, i když částečně, stejnými geny. Genetická korelace může také představovat neformální vztah mezi fenotypy .

genetické variability obou promotoru a exonu domén MBL gen ovlivňuje následné stability a sérové koncentrace funkčně aktivní protein, což vede k defektu v opsonizace a náchylnost k infekcím .

4. MBL: Roli v Aktivaci Komplementu v Ischemicko/Reperfuzní poškození Tkáně

Mnohé studie prokázaly, určující roli komplementu v ischemicko/reperfuzním (I/R) zranění u lidí a zvířat. Během ischémie a v následující reperfuzi má klasická cesta klíčovou roli, ale jsou také zapojeny lektinové cesty. Přirozený cirkulující IgM (specifický pro vlastní antigeny) se může vázat na antigeny vystavené ischemii. Interakce antigenu iniciuje klasickou cestu, po níž následuje aktivace C1 a následných složek (C4, C3 a C2). Interakce mezi IgM a ischemickým antigenem vede k expozici vazby pro MBL prostřednictvím sacharidového vzoru na IgM a aktivuje masky. Aktivované Masps dále štěpí relevantní substrát aktivující lektinovou dráhu (obrázek 3). Aktivuje MASP-2 velmi účinně štěpí doplňují faktory C4 a C2 na fragmenty C4b a C4a a C2a C2b a, respektive, a C4b a C2b, které se spojí C3 convertase 2 . MASP-1 může štěpit C4B vázaný C2, ale ne C4 . Proto je cesta aktivace lektinové dráhy nedostatečná v nepřítomnosti MASP-2. MASP-1 může rozšířit funkční aktivitu MASP-2 štěpením C2 a případně zvýšením aktivace komplementu přeměnou MASP-2 na enzymatickou aktivní formu, ale nemůže kompenzovat ztrátu funkční aktivity MASP-2 .

Obrázek 3

model znázorňuje aktivaci lektin cestu přírodními IgM v I/R poranění. IgM se váže na neoepitop v self-Ag a aktivuje lektinovou dráhu komplementu. Následné akce zahrnují uvolnění prozánětlivých faktorů, C3a a C5a, ukládání membrány útok komplexy C5–C9, nábor zánětlivé buňky, a vede k přímému poškození buněk .

tento způsob aktivace komplementu byl zapojen do patofyziologie infarktu myokardu, gastrointestinální ischémie a ledvin I / r. Nedávná studie ukazuje výhody podávání inhibitoru C1 v myším modelu mozkové I / R a naznačuje, že MBL se podílí na tomto účinku .

5. MBL: klinický význam

5.1. MBL a náchylnost k infekcím

MBL rozpoznává a váže se na cukrové skupiny na povrchu bakterií, virů, hub a parazitů. Vazba MBL způsobuje aglutinaci těchto mikroorganismů a umožňuje fagocytární clearance patogenů a aktivaci dráhy lektin-komplementu prostřednictvím proteáz spojených s MBL (obrázek 4). Od důkazů podporuje zásadní roli MBL ve vrozené imunitní reakce v posledních letech, několik studií zaměřených na vztah mezi MBL výraz a/nebo koncentrací v tělních tekutinách a klinické prezentaci. Podobně jako u proteinů akutní fáze zánětu se hladiny MBL v krvi zvyšují v reakci na infekce. Zdraví dospělí jedinci mají obvykle koncentrace MBL nad 1000 ng / mL a zdá se, že tyto hladiny nejsou ovlivněny věkem, cirkadiánním cyklem a fyzickým cvičením. Během zánětu se hladiny MBL zvyšují 3-4krát ve srovnání s výchozí hladinou . Nedostatek MBL u dospělých byl definován jako plazmatické koncentrace nižší než 500 ng / mL nebo jako funkce MBL pod 0, 2 u/µLC4 depozice . Hladiny MBL se mohou ve stresu zvýšit na dostatečnou úroveň u jedinců, kteří jsou obvykle nedostateční. Pozitivní odpověď v akutní fázi byla obecně pozorována u jedinců s geny MBL2 divokého typu .

Obrázek 4

model znázorňuje aktivaci lektin cestu tím, že infekční agens. MBL rozpozná specifické sacharidy, jako je D-manosa, L-fucose, N-acetylglukosamin, které jsou zastoupeny na povrchu nejrůznějších infekčních agens. Zapojení ligand tím, MBL aktivuje MASP2, které pak štěpí C2C4 convertase a výsledky v štěpení C3 a generace C3b. To také bylo navrhl, že MASP1 může přímo štěpí C3 .

MBL-nedostatečné dospělí se vyznačují vyšší riziko, závažnost a četnost infekcí v řadě klinických nastavení, i když přesný dopad tohoto druhu vrozené imunodeficience na klinický výsledek je stále špatně chápána . Navíc, riziko vzniku infekce v důsledku nízké hladiny MBL, se zdá být zvláště výrazná, pokud je spojena s jiným onemocněním jako je cystická fibróza , nebo po chemoterapii a transplantaci .

navzdory těmto výsledkům, které naznačují ochrannou roli MBL, může být přebytek aktivace MBL také škodlivý kvůli nevyvážené prozánětlivé odpovědi vedoucí k dalšímu poškození tkáně. Vysoká MBL činnost byla spojena s zánětlivé autoimunitní onemocnění, jako je Systémový Lupus Erythematodes, což vede varhany zranění . Navíc, zvýšená MBL sérové koncentrace a aktivity byly rovněž spojeny s jinými poruchami včetně transplantátu , diabetická nefropatie , lepší využívání mykobakterií a Leishmania , a primární biliární cirhózy .

pokud jde o dospělou populaci, zdá se, že nízké hladiny MBL představují rizikový faktor také pro vývoj novorozeneckých infekcí . Zejména nízké hladiny MBL byly zjištěny u předčasně narozených novorozenců a geneticky podmíněné MBL deficience byl popsán , což vede k výrazné interindividuální variabilita sérových koncentrací MBL v novorozeneckém období.

bylo zjištěno, že nízké koncentrace MBL již v pupečníkové krvi korelují s vyšším výskytem gramnegativní sepse . Nízké sérové hladiny MBL při přijetí na novorozeneckou jednotku intenzivní péče jsou spojeny se zvýšeným rizikem nozokomiální sepse, nezávisle na gestačním věku (GA) . Protože takové nízké sérové MBL koncentrace byly hlášeny u septických novorozenců, možné role MBL jako biomarkerů pro včasnou identifikaci novorozenců s rizikem infekce bylo navrženo . Prospektivní observační studie provedená v naší instituci, která zahrnovala 365 kriticky nemocných novorozenců, prokázala, že medián sérových hladin MBL byl u infikovaných významně nižší než u neinfikovaných novorozenců. Kromě toho nízké koncentrace MBL při přijetí představovaly rizikový faktor pro následný vývoj infekce, nezávisle na GA a invazivních postupech. Nicméně hladiny MBL při přijetí a maximální hladiny během infekce nebyly spojeny se smrtí .

Schlapbach et al. byl zjištěn trend ke zvýšené incidenci závažných respiračních příznaků u kojenců s nízkými koncentracemi MBL, i když tato asociace nebyla tak silná, jak se očekávalo . Jiní autoři zjistili, že novorozenci s nedostatkem MASP-2 měli kratší střední GA, vyšší výskyt nedonošených dětí a nižší porodní hmotnost (BW). U infikovaných novorozenců byl navíc zjištěn trend k vyšším koncentracím MASP-2 .

S odkazem na vztah mezi MBL2 genotypů a sérové hladiny MBL na přijetí na Novorozenecké Jednotce Intenzivní Péče, pozorovali jsme, že pouze 13,8% našich pacientů předčasně provádí geneticky deficitem MBL2 haplotyp, zatímco 43.1% dětí mělo deficitní hladiny MBL (<700 ng/mL) na přijetí do jednotky. Zjištění rozporu mezi genotypy MBL a hladinami MBL v séru u novorozenců podporuje roli nezralosti při vyvolávání nízkých hladin MBL u novorozenců. Proto se u předčasně narozených novorozenců zdá, že nedostatek MBL při narození a v prvním měsíci života je lépe popsán sérovými koncentracemi než genotypem MBL .

5.2. MBL a Nepříznivým Neurologickým Výsledkem u Předčasně narozených Dětí

Robustní epidemiologické studie, provedené v předčasně a termínu narozených novorozenců, naznačují silný vztah mezi fetální infekce, zánět (např. chorioamnionitis), perinatální poškození mozku a neurologické postižení v termínu narozených dětí. Infekce a hypoxie-ischemie, přesto, že se velmi různé typy zranění, může individuálně vyvolat fetální zánětlivé reakce, aktivací fetální imunitní systém, přispívá k předčasnému poškození mozku, včetně periventrikulární bílé hmoty zranění .

U myší nebo potkanů s mozku urážet indukované na 5 dní života ibotenate správy, po systémové injekci IL-1β, IL-6, TNFa nebo IL-9 mezi první a pátý den života, různé odezvy mozku bylo vidět, s až dvojnásobnou úroveň poškození mozku pozorovány v těchto hlodavců ve srovnání s pozorovanou v nonsensitized zvířat . Navíc u novorozenců, u kterých se vyvinula pozdější mozková obrna, bylo zjištěno zvýšení plazmatické hladiny IL-9 bez zvýšení prozánětlivých cytokinů. Senzibilizace mozku by mohla být indukována spouštěčem neurálního H1 a H2 receptoru v důsledku uvolňování histaminu sekundárního k aktivaci žírných buněk. Také aktivace TLR dráhy (TLR4, TLR3 a Adapter molecule TRIF), vedoucí k produkci cytokinů, se zdá být zapojena do zánětlivé senzibilizace mozku na urážku hypoxie-ischémie. Odpověď cytokinů v důsledku aktivace společné zánětlivé cesty by mohla vysvětlit korelaci pozorovanou mezi mozkovou obrnou a hladinami cytokinů v krvi novorozenců narozených v termínu . I když roli pro novorozeneckou imunitu a sepse byla prokázána v neonatální encefalopatie, několik studií se již zabývalo roli matky a plodu genetiky v predikci neurologického výsledku u novorozenců a zda genetické vlastnosti některé vrozené imunity faktory mohou představovat biomarker křehkosti u novorozenců. Ve skupině velmi nedonošených dětí ve 24 měsících korigovaného věku, pozorovali jsme, že homozygotnosti z Modifikace pro exon 1 MBL2 genu byla spojena s nepříznivým neurologickým výsledkem. Navíc všichni pacienti s genotypem oo měli během hospitalizace alespoň jednu epizodu infekce a vykazovali zvýšené riziko intraventrikulárního krvácení (IVH). Takže, účinek MBL2 Snp na neurologický vývoj by mohl být nepřímé v těchto kojenců, snad zprostředkované infekce, a poškození mozku vyvolané MBL deficience může být částečně nezávislá na komplementu kaskády, méně aktivní v těchto předčasně narozených dětí, než v zralejší děti a dospělé. Jiné mechanismy zprostředkované MBL, související s výraznou nezralostí mozku novorozenců, mohou mít roli v genezi neurologického poškození .

v modelu traumatických poranění mozku u myší, Yager et al. zjištěno, že nedostatek MBL zhoršuje akutní CA3 (Cornu Ammonis) buněk smrt a kognitivní dysfunkce, nezávisle na aktivaci komplementu. To naznačuje neuroprotektivní roli pro MBL a funkční vazbu mezi vrozenou imunitou a neurologickým výsledkem po traumatickém poranění mozku . Jager et al. studoval genotyp MBL2 u myší a u 135 dospělých pacientů s mozkovou příhodou (průměrný věk >70 let). Po třech měsících sledování dospěli k závěru, že geneticky definovaný nedostatek MBL byl spojen s lepším výsledkem po akutní cévní mozkové příhodě bez zvýšeného rizika infekcí u pacientů s nedostatkem MBL. Navíc pacienti s nízkými genotypy MBL vykazovali nižší sérové hladiny C3 a C4 než pacienti s dostatečnými genotypy MBL . Nedávno, Cervera a kol. potvrdil v myším modelu střední mozkové tepny okluze na neuroprotektivní účinky genetické MBL smazání v akutní post-mrtvice, ale nenašel zlepšení v obou infarkt objem nebo neurologické funkce v 7-den vyšetření . Tyto výsledky jsou ve vzájemném rozporu. Pokud má MBL ochrannou nebo škodlivou roli ve fyziopatologii ischémie-reperfuzní poškození mozku je stále nejasné. Podle studií Zanetty můžeme spekulovat, že MBL může hrát ochrannou roli ve vývoji mozku . Glykoproteiny bohaté na manózu se výrazně hromadí během druhého a třetího postnatálního týdne ve srovnání s jinými monosacharidy a poté se degradují. Koncentrují se na povrchu axonů, zejména na povrchu paralelních vláken (axony granulárních buněk, kvantitativně hlavní typ neuronálních buněk v mozečku). U předčasně narozených dětí, MBL může podporovat kontakt vedením neuronální migrace, interneuronal uznání, vytváření mostů mezi migrující neurony a radiální astrocyty vlákna, myelinization, a zpřísnění ependymal buněk barrier, během ontogenic vývoj mozku. Jediná genová mutace by mohla snadno potlačit tyto funkce zvyšující náchylnost mozkové tkáně k různým patogenním urážkám, jako jsou infekce a krvácení .

5.3. MBL a nekrotizující enterokolitida (NEC)

pokud jde o dospělou populaci, zdá se, že nejen nedostatek MBL, ale také hyperprodukce MBL mají potenciálně škodlivé účinky. Imunitní obrana hostitele závisí na udržení vhodné rovnováhy mezi prozánětlivými procesy a apoptózou. Nezralost zánětlivých drah by mohla zvýšit náchylnost k apoptotických aktivace, narušil tuto rovnováhu a vést ke zvýšení apoptotických poškození tkáně v průběhu bakteriální infekce. Nástup nadměrné a nekontrolované zánětlivé reakce novorozeneckého střeva po expozici luminálním bakteriím může vyvolat nástup nekrotizující enterokolitidy. Polymorfismy genu MBL2 spojené s vysokou expresí aktivních sérových a tkáňových proteinů mohou predisponovat předčasně narozené novorozence k rozvoji NEC a generovat patofyziologii NEC, která přispívá k progresi onemocnění .

MBL je exprimován hepatocyty, ale Sastry et al. pozorovány nízké extrahepatální hladiny MBL-2 mRNA, převážně v tenkém střevě . Prencipe a kol. detekována exprese MBL proteinu v nemocné vnitřnosti předčasně narozených dětí s NEC: MBL byl silně exprimován v enterocytech, v endoteliálních buňkách a v histiocyty tenkého střeva a tlustého střeva. Kromě toho pozorovali pozitivní barvení MBL také v enterocytech střevních tkání od zdravých kojenců. Ukázalo se, že -221 promotor MBL-2 varianta alela Y, spojená s vyššími hladinami MBL v séru, je významně častější u novorozenců s NEC než u kontrolních novorozenců. Kromě toho byla pozorována významná asociace genotypu -221 YY promotoru a kombinovaného genotypu exon 1 / promotor-221YA/YA, oba způsobující vysoké hladiny MBL proteinu, s vyšším rizikem rozvoje NEC, nezávisle na GA. MBL-2 genotypy týkající se nízké hladiny MBL bylo prokázáno, že být spojena s snížila úmrtnost novorozenců s těžkou NEC, což naznačuje, že MBL úrovně může mít vliv na výsledek NEC a dále podporují hypotézu o roli vysoké hladiny MBL v přispívání k poškození střevní .

6. MBL: Budoucí Perspektivy

zjištění, že nízké hladiny MBL představují rizikový faktor pro rozvoj infekce a závažnosti navrhl, že externí správa MBL může být prospěšné. Proto je v současné době diskutována náhradní léčba MBL u kriticky nemocných novorozenců se závažnými infekcemi,i když v klinické praxi je stále ještě daleko. Nicméně s ohledem na zvýšené riziko nějaké poruchy, které byly spojeny s nekontrolovanou produkci MBL (jak je popsáno výše v textu), potenciální profylaktický/terapeutický MBL správy by měly být pečlivě vyšetřeny před zahájením na potenciálně nebezpečná strategie . I přes velký počet studií, které zkoumají roli MBL, přesný klinický význam různých MBL haplotypy a postupně, spojené sérové hladiny MBL je stále špatně pochopil, a musí být dále objasněn, zejména u novorozenců, v nichž se tyto cesty nejsou plně vyvinuty a funkčně vyspělá. Zejména je stále nejasné, zda by reakce na infekci mohla být otupena nebo spíše přehnaná včasným podáním MBL před vývojem infekce. Populační studie odhalily neočekávaně vysoké frekvence strukturálních mutací genu MBL. To bylo navrhl, že to může odrážet selekční výhodu za snížené činnosti MBL-asociovaný imunitní mechanismy, jako, že, například, jedinci s nižší úrovní MBL může být chráněni proti komplementu-zprostředkované škody spojené s zánětlivých onemocnění.

možnost porozumět genetickému přínosu specifických odpovědí na imunomodulační látky je výzvou současného výzkumu infekcí a zánětlivých onemocnění. SNP genu MBL2 by mohly předpovědět náchylnost ke specifickým patogenům nebo komplikacím infekcí, což nám umožňuje implementovat nekonvenční strategie profylaxe a terapie.

kromě toho, že je důležité vědět, MBL účast na poranění mozku, které se účastní aktivace zánětlivé reakce, může být důležité, protože indukované poškození mozku v důsledku první urážka je vyvíjející se mozek více náchylné k druhé urážet. Pochopení role MBL v mozku urážet a zda MBL úrovně může být v korelaci s neurologickým výsledkem by mohlo být možné koncový bod pro novou studii, která je v novorozence s hypoxicko/ischemických encefalopatií léčeni celé tělo podchlazení.

Zkratky

konkurenční zájmy

autoři prohlašují, že neexistuje žádný střet zájmů ohledně zveřejnění tohoto článku.