US Pharm. 2018: 43 (2) (specialita&onkologie suppl): 2-5.
abstrakt: chemoterapií vyvolaná nevolnost a zvracení (CINV) je jedním z nejčastějších vedlejších účinků chemoterapeutické léčby. Špatně řízená CINV je spojena s vysokou ekonomickou zátěží a sníženou kvalitou života. Zatímco mechanismus CINV je složité a dosud není plně objasněn, tam byly četné neurotransmitery zapojeny do zprostředkování CINV. Byly vyvinuty různé pokyny, které pomáhají odborníkům s prevencí a léčbou CINV. Doporučení pro léčbu jsou přizpůsobena emetogenitě chemoterapeutických látek, přičemž prevence CINV je rozhodující pro úspěšnou léčbu CINV. Terapeutické třídy léčiv používané při prevenci a / nebo léčbě CINV zahrnují antagonisty 5-HT3, antagonisty NK-1, kortikosteroidy a antagonisty dopaminu. Atypický antipsychotický olanzapin prokázal účinnost při léčbě CINV antagonizujícím více receptorů v CINV. Perorální kanabinoidy, jako je dronabinol, byly použity u pacientů, kteří nereagují na konvenční léčbu CINV. K určení účinků a role konopí v CINV je zapotřebí více studií.
odhaduje se, že 80% pacientů s rakovinou zažije nauzeu a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV).1 termín CINV zahrnuje zvracení a nevolnost, které mohou zahrnovat ztrátu chuti k jídlu a vést ke snížení perorálního příjmu tekutin a kalorií.1 prevence je primárním cílem při řízení CINV. Špatně zvládnutá nevolnost a zvracení snižují kvalitu života pacienta a mohou vést k narušení léčby rakoviny. Mezi závažné komplikace CINV patří dehydratace, podvýživa, nerovnováha elektrolytů, slzy jícnu, zlomeniny, dehiscence rány a zhoršení fyzického a duševního stavu.1 Vzhledem k tomu, že náklady na léčbu a výskyt rakoviny se stále zvyšují, řízení CINV se stává důležitějším, aby se snížilo ekonomické zatížení pacientů a systému zdravotní péče. Existují různé pokyny, které pomáhají odborníkům vhodně spravovat CINV. Závažnost, typ a trvání CINV se liší v závislosti na pacientovi (Tabulka 1) a rizikových faktorech specifických pro léčivo (Tabulka 2).1,2 Tabulka 2 uvádí vybrané příklady emetogenity léčiv, dávek léků a režimů.
v patofyziologii emetické odpovědi byly navrženy dva primární mechanismy. Jedním z nich je centrální cesta, která zahrnuje spouštěcí zónu chemoreceptoru, oblast umístěná mimo hematoencefalickou bariéru v medulla oblongata. Druhá je periferní cestou zahrnující vagální aferentní nervy v gastrointestinálním traktu. Různé receptory neurotransmiterů, včetně dopaminu, 5-hydroxytryptaminu typu 3 (5-HT3, serotonin), neurokininu-1 (NK-1), a cholecystokinin jsou aktivovány pomocí chemoterapie, což způsobuje emetického reakci.3 více cest jsou myšlenka být zodpovědný za různé typy CINV: akutní zvracení je zprostředkován stimulací periferní cestou, zatímco opožděné zvracení pochází z stimulaci centrální dráhy.3,4
bylo definováno pět různých typů CINV a zahrnují akutní, zpožděný, průlomový, anticipativní a refrakterní CINV.1,3-5 Akutního CINV dochází během prvních 24 hodin po aplikaci, s maximem kolem hodiny 5-6.3,4 Zpožděné CINV se projevuje mezi 1 a 5 dní po chemoterapii správy a běžně se výsledky z použití cisplatiny, karboplatiny a cyklofosfamid. Průlom CINV nastává, když se u pacientů vyskytne nevolnost nebo zvracení navzdory použití doporučených preventivních antiemetik. Anticipační CINV se objevuje před léčbou a vyvíjí se jako podmíněná odpověď, pokud pacient prodělal CINV z předchozí léčby. Kondicionování může zahrnovat jakýkoli neutrální stimul (tj., vůně, barvy) spojené s léčbou a vyskytuje se až u 45% pacientů, s nevolností častější než zvracení.1,4,5 Žáruvzdorné CINV se vyskytuje po chemoterapii navzdory vhodné použít antiemetika preventivní a záchranné léčby.3-5
pokyny pro léčbu
četné organizace zveřejnily pokyny pro řízení CINV. Běžně přijímané a široce používané mezi lékaři jsou národní komplexní onkologická síť (NCCN), americká společnost klinické onkologie (ASCO) a nadnárodní asociace podpůrné péče v rakovině (MASCC) pokyny. Tato doporučení se shodují, že klíčem k prevenci akutní a opožděné CINV je profylaktická léčba. Seznam léků a jejich indikace naleznete v tabulce 3.
farmakologická léčba
Serotonin je primární neurotransmiter, který se podílí na akutní CINV. Antagonisté receptoru 5-HT3 blokují serotoninové receptory v spouštěcí zóně chemoreceptoru a gastrointestinálním traktu. Na trhu jsou čtyři léky klasifikované jako antagonisté 5-HT3 (dolasetron, granisetron, ondansetron a palonosetron). Jako třída 5-HT3 antagonisté jsou komerčně k dispozici v několika lékových forem, včetně perorální (tablety, rozpadající tablety, roztok, rozpouštění filmu), IV (namíchané roztoky, injekční lahvičky, a rozšířené-vydání roztok), a transdermální náplasti. Tato rozmanitost lékových forem nabízí mnoho možností, jak zlepšit dodávání a dodržování. Časté nežádoucí účinky 5-HT3 antagonisty patří únava, malátnost, gastrointestinální poruchy (např. zácpa, průjem, bolest břicha).Prodloužení intervalu 6 QT je závažným nežádoucím účinkem u antagonistů 5-HT3.6,7 z tohoto důvodu již není dolasetron IV komerčně dostupný a maximální IV dávka ondansetronu je omezena na 16 mg. U pacientů s vysokým rizikem srdečních abnormalit je třeba postupovat opatrně. Monitorování může zahrnovat sérové elektrolyty a EKG.6,7 Kliničtí lékaři by si měli být vědomi významné lékové interakce a možného serotoninového syndromu, které mohou vzniknout při 5-HT3 receptorů jsou společně s jinými serotoninu agentů, včetně selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu serotonin-norepinefrin reuptake inhibitory a tricyklická antidepresiva.8,9 Serotoninový syndrom je potenciálně život ohrožující stav, který se může vyvinout, když pacienti mají zvýšené hladiny serotoninu, což způsobuje autonomní dysfunkce, neuromuskulární excitace a změněný duševní stav.8 Palonosetron je často doporučován pokyny kvůli vyšší vazebné afinitě léčiva k receptorům 5-HT3 a delšímu poločasu ve srovnání s ostatními v této třídě.6 Palonosetron je také jediným antagonistou 5-HT3 dostupným v kombinovaném přípravku s antagonistou NK-1, netupitantem.
antagonisté NK-1
látka P je další neurotransmiter podílející se na zprostředkování CINV. Antagonisté receptoru NK-1 blokují látku P ve vazbě na její neurokininové receptory a hrají klíčovou roli v prevenci opožděného CINV.9 v této třídě jsou tři léky (aprepitant, fosaprepitant a rolapitant). Aprepitant je perorální antagonista receptoru NK-1, který prochází hematoencefalickou bariérou a podává se jednou denně po dobu 3 až 4 dnů. Fosaprepitant, proléčivo aprepitantu, se podává jako jednorázová intravenózní dávka. Aprepitant inhibuje CYP3A4 a indukuje metabolické dráhy CYP2C9. To může vést k mnoha významným lékovým interakcím (např. perorální antikoncepce, warfarin a dexamethason).10 Rolapitant je jediným lékem v této třídě, který není inhibitorem CYP3A4, což může být výhodné při vyhýbání se některým lékovým interakcím. Na rozdíl od jiných antagonistů NK-1 nepotřebuje rolapitant snížení dávky v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými léky metabolizovanými CYP3A4.3,11-13 mezi časté nežádoucí účinky patří průjem, únava a neutropenie.6
další látky
olanzapin: olanzapin je antipsychotikum schválené FDA, které blokuje receptory dopaminu, serotoninu a histaminu.2 existuje stále více literatury na podporu používání olanzapinu k prevenci a léčbě CINV; olanzapin je rovněž popsán v pokynech pro klinickou praxi.11-13 Olanzapin může být použit v kombinaci s palonosetronu a dexamethason pro prevenci CINV u středně a vysoce emetogenní chemoterapií.12,13 olanzapin prokázal významné snížení akutní (p <.0001) a zpožděné (P <.004) nevolnost v dávce 5 mg dvakrát denně.14 tyto výsledky zvyšují počet studií podporujících roli olanzapinu v CINV. Olanzapin může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu, pokud se používá v kombinaci s jinými látkami prodlužujícími QT interval. To by mělo také být používán s opatrností s metoklopramid nebo fenothiazinový antiemetika důsledku zvýšení riziko extrapyramidové nežádoucí účinky a nadměrná sedace. Lékaři by měli pacientům poradit ohledně rizika deprese CNS, ortostatické hypotenze a zvýšeného rizika pádů.12
Dexamethason: Dexamethason se běžně používá k prevenci a léčbě CINV. Působí synergicky na zvýšení účinnosti jiných činidel CINV, i když přesný mechanismus je třeba objasnit.5 Vzhledem k tomu, dexamethason je kortikosteroid, pacienti by měli být poučeny o možných nežádoucích účincích steroidů, včetně nespavosti, hyperglykémie, nevolnost, neklid, zvýšená chuť k jídlu a přibývání na váze.2
antagonisté dopaminu: antagonisté dopaminu, jako je metoklopramid, promethazin a prochlorperazin (fenothiaziny), se v praxi stále běžně používají pro průlom CINV. Metoklopramid se používá méně často vzhledem ke zvýšenému riziku pro nevratné extrapyramidové nežádoucí účinky, včetně akatizie (pocity vnitřní neklid), dystonie (mimovolní svalové stahy), tardivní dyskineze (poruchy hybnosti), a polékového parkinsonismu (tremor, bradykineze, cogwheeling).15 toto riziko je vyšší u pacientů mladších 30 let a může být sníženo předběžnou léčbou difenhydraminem.6 intravenózní promethazin je známý dráždivý a má varování před extravazací od Institutu pro bezpečné léčebné postupy. Promethazin IV musí být před podáním naředěn.16
kanabinoidy: syntetické kanabinoidy schválené FDA (tj.11-13 vzhledem k nedávnému zvýšení dostupnosti konopí se výzkum nyní více zaměřuje na lékařské užívání marihuany.1,17 může být rostoucí podpora užívání konopí pro CINV. Jeho použití je však omezeno stavem rozvrhu I a složitým složením farmakologicky aktivních složek. Vzhledem k variabilitě koncentrace aktivních složek mají vědci obtížné vytvářet protokoly a vytvářet odpovídající kontrolní skupiny.1,17,18 konopí je k dispozici pacientům ve 28 státech, přičemž tento počet neustále roste.17 budoucnost užívání konopí v CINV je nejistá a je zapotřebí více klinických studií a důkazů, aby bylo možné ospravedlnit jeho běžné použití.
Doporučení pro Multidrug Antiemetické Terapie
doporučení Osvědčených postupů sestávat z preventivní režim s využitím více léků, které se zaměřují na různé neurotransmitery podílejí akutní a opožděné CINV. Pro středně až vysoce emetogenní chemoterapii se často používá přístup s trojitým léčivem a zahrnuje antagonistu 5-HT3, antagonistu NK-1 a dexamethason. Olanzapin v kombinaci s dalšími antiemetiky byl nedávno přidán do pokynů ASCO a NCCN. Preventivní režim pro středně emetogenní chemoterapii často sestává z duální terapie dexamethasonem plus antagonisty 5-HT3 a může zahrnovat přidání antagonisty NK-1, pokud má pacient další rizikové faktory. Většina jednorázových antiemetik může být použita jako profylaktická léčba CINV s nízkým emetickým rizikem.11-13 viz pokyny NCCN, ASCO a MASCC pro vybrané režimy pro IV chemoterapii s vysokým emetickým rizikem. Pro průlomovou nevolnost a zvracení se pokyny shodují, že do současného profylaktického režimu může být přidáno činidlo z jiné terapeutické třídy. Důvodem je, že dříve vybrané terapie byly neúčinné při prevenci CINV.11-13 předvídavé nevolnosti a zvracení lze zabránit použitím behaviorální terapie s možným přidáním benzodiazepinu.11-13
nefarmakologická léčba
existuje mnoho možností nefarmakologické léčby CINV. Zatímco farmakologická terapie je i nadále základem profylaxe a léčby CINV, nofarmakologické terapie poskytují doplňkovou podporu. Klinické studie prokázaly pozitivní výsledky s použitím akupunktury a akupresury.19 bylo prokázáno, že zázvor je klinicky účinný pro CINV, ačkoli nebylo dobře prokázáno, jaký typ CINV je s ním nejlépe léčen. Mezi další nefarmakologické možnosti patří dietní změny (nevýrazná strava, malá jídla), relaxační techniky, hypnóza, řízené snímky a behaviorální terapie.1
úloha lékárníka
lékárníci hrají důležitou a aktivní roli při pomoci pacientům předcházet a léčit jeden z nejvíce oslabujících vedlejších účinků chemoterapeutické léčby. Klíčovou úlohou lékárníků v CINV je zajistit, aby terapie pacientů byla v souladu s doporučeními pokynů. Jedna studie prokázala potřebu dodržování pokynů. Je to proto, že výrazně více pacientů s rakovinou antiemetické terapie je doporučeno v pokynech zkušený č. CINV na 5 dní v porovnání s pacienty léčenými terapie v rozporu s pokyny (53.4% vs. 43.8%; P <.001).18 pacientů, u kterých došlo k průlomu CINV, by mělo být převedeno na jinou terapeutickou třídu k léčbě jejich CINV.11-13 pokud se pacienti potýkají s nákladovou zátěží CINV, může být užitečné zvážit levnější alternativní látku ve stejné terapeutické třídě nebo zvážit kombinované přípravky.3 lékárníci by měli pacienty poučit o CINV a různých dostupných nefarmakologických a farmakologických možnostech léčby. Pacienti by měli být poučeni o použití každého léku a důvodech přísného dodržování, aby se předešlo závažným komplikacím.
závěr
CINV je častým nežádoucím účinkem u pacientů léčených chemoterapií. Tomu lze předcházet a léčit pomocí farmakologických a nefarmakologických možností léčby. Multimodální léčebné strategie by měly být zváženy podle jednotlivých pacientů v souladu s publikovanými léčebnými pokyny. Lékárníci mohou hrát klíčovou roli při zvládání těchto nežádoucích účinků a pomoci pacientům udržet si kvalitu života v této obtížné době.
1. Redakční rada podpůrné a paliativní péče PDQ. Nevolnost a zvracení související s léčbou (PDQ) – zdravotnická verze. Bethesda, MD: Národní onkologický institut. Aktualizováno Květen 10, 2017.WWW.rakovina.gov / o-rakovina / léčba / vedlejší účinky / nevolnost / nevolnost-hp-pdq. Přístup 3. Října 2017.
2. Navari RM. Léčba nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií. Droga. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, Aapro m. antiemetická profylaxe nauzey a zvracení vyvolané chemoterapií. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Léčba průlomové a refrakterní nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií, BioMed Research International. 2015; ID článku 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. přístup k 11. lednu 2017.
5. Navari RM. Farmakologická léčba nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií. Droga. 2009;69(5):515-533.
6. Klinická farmakologie. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com, přístup k 30. Listopadu 2017.
7. Khan s. prevence nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií. US Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, et al. Serotoninový syndrom: prevence, rozpoznávání a léčba. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant a palonosetron), dual-působící perorální agent, který byl schválen FDA pro prevenci chemoterapií indukované nevolnost a zvracení. Am Zdravotní Drogové Výhody. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: lékové interakce v perspektivě, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Nadnárodní asociace podpůrné péče při rakovině. MASCC / ESMO antiemetické pokyny 2016. Března 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines, přístup k 26. Září 2017.
12. Národní Komplexní Síť Rakoviny. Antieméza: pokyny klinické praxe v onkologii. Verze 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf, přístup k 26. Září 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetika: americká společnost klinické onkologie aktualizace pokynů klinické praxe. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olanzapin k prevenci nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Metoclopramide tablety. Příbalová informace. Rockford, IL: Mylan institucionální Inc. Května 2016.
16. Institut pro bezpečné léčebné postupy. Akutní péče je bezpečnostní výstraha. Opatření potřebná k zabránění poškození tkáně IV promethazinem. Aktualizováno 10. Srpna 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Přístup K 14. Listopadu 2017.
17. PDQ integrativní, alternativní, a doplňková terapie redakční rada. Konopí a kanabinoidy (PDQ) – zdravotnická verze. Bethesda, MD: Národní onkologický institut. Aktualizováno Duben 7, 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. Přístupné 3. Října 2017.
18. Badowski mě. Přehled perorálních kanabinoidů a lékařské marihuany pro léčbu nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií: zaměření farmakokinetické variability a farmakodynamiky. Rakovina Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ integrativní, alternativní, a doplňková terapie redakční rada. Akupunktura (PDQ— – zdravotnická profesionální verze. Bethesda, MD: Národní onkologický institut. Aktualizováno 20. Října 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. Přístupné 3. Října 2017.
20. Hesketh P. nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.