US Pharm . 2018: 43(2)(specjalność&onkologia): 2-5.
streszczenie: nudności i wymioty wywołane chemioterapią (CINV) są jednym z najczęstszych skutków ubocznych leczenia chemioterapią. Źle zarządzane CINV wiąże się z dużym obciążeniem ekonomicznym i obniżoną jakością życia. Chociaż mechanizm leżący u podstaw CINV jest złożony i pozostaje do pełnego wyjaśnienia, w mediacji CINV zaangażowanych było wiele neuroprzekaźników. Opracowano różne wytyczne, aby pomóc lekarzom w zapobieganiu i leczeniu CINV. Zalecenia dotyczące leczenia są dostosowane do emetogenności chemioterapeutyków, przy czym zapobieganie CINV ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia CINV. Do klas leków terapeutycznych stosowanych w zapobieganiu i (lub) leczeniu CINV należą antagoniści 5-HT3, antagoniści NK-1, kortykosteroidy i antagoniści dopaminy. Atypowa olanzapina przeciwpsychotyczna wykazała skuteczność w leczeniu CINV, antagonizując wiele receptorów w CINV. Doustne kannabinoidy, takie jak dronabinol, były stosowane u pacjentów, którzy nie reagują na konwencjonalne leczenie CINV. Potrzebne są dalsze badania w celu określenia wpływu i roli cannabis w CINV.
szacuje się, że u 80% pacjentów z rakiem wystąpią nudności i wymioty wywołane chemioterapią (CINV).1 termin CINV obejmuje wymioty i nudności, które mogą wiązać się z utratą apetytu i skutkować zmniejszeniem spożycia płynów i kalorii.1 Zapobieganie jest głównym celem leczenia CINV. Źle opanowane nudności i wymioty obniżają jakość życia pacjenta i mogą prowadzić do zakłóceń w leczeniu nowotworów. Poważne powikłania po CINV obejmują odwodnienie, niedożywienie, zaburzenia równowagi elektrolitowej, łzy przełyku, złamania, osuszenie ran oraz pogorszenie stanu fizycznego i psychicznego.1 ponieważ koszty leczenia i częstość występowania nowotworów nadal rosną, leczenie CINV staje się ważniejsze w celu zmniejszenia obciążeń ekonomicznych dla pacjentów i systemu opieki zdrowotnej. Istnieją różne wytyczne opublikowane, aby pomóc praktykom w odpowiednim zarządzaniu CINV. Nasilenie, rodzaj i czas trwania CINV różni się w zależności od pacjenta (Tabela 1) i specyficznych dla leku czynników ryzyka (Tabela 2).1,2 Tabela 2 przedstawia wybrane przykłady emetogenności leków, dawek i schematów leczenia.
dwa podstawowe mechanizmy zostały zasugerowane w patofizjologii odpowiedzi wymiotnej. Jednym z nich jest przez Centralny Szlak, który obejmuje chemoreceptor strefy wyzwalania, obszar położony poza barierą krew-mózg w rdzeniu przedłużonym. Drugi jest przez obwodowy szlak z udziałem nerwów błędnych aferentnych w przewodzie pokarmowym. Różne receptory neuroprzekaźników, w tym dopamina, 5-hydroksytryptamina typu 3 (5-HT3, serotonina), neurokinina-1 (NK-1) i cholecystokinina są aktywowane przez chemioterapię, powodując reakcję wymiotną.Uważa się, że wiele dróg oddechowych jest odpowiedzialnych za różne rodzaje CINV: ostre wymioty są wywoływane przez stymulację obwodowego szlaku, podczas gdy opóźnione wymioty są wywoływane przez stymulację centralnego szlaku.3, 4
zdefiniowano pięć różnych typów CINV, które obejmują ostre, opóźnione, przełomowe, przewidujące i oporne na leczenie CINV.1,3-5 ostrych CINV występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po leczeniu, z maksimum około godzin 5 do 6, 3, 4 opóźnione CINV objawia się między 1 a 5 dniem po chemioterapii i zwykle wynika ze stosowania cisplatyny, karboplatyny i cyklofosfamidu. Przełom CINV występuje, gdy pacjenci doświadczają nudności lub wymiotów pomimo stosowania zalecanych zapobiegawczych leków przeciwwymiotnych. Przewidujące CINV występuje przed leczeniem i rozwija się jako uwarunkowana odpowiedź, gdy u pacjenta wystąpił CINV z poprzedniego leczenia. Uwarunkowania mogą obejmować dowolny bodziec neutralny (tj., zapachy, kolory) związane z leczeniem i występuje do 45% pacjentów, z nudnościami częściej niż wymioty.1,4,5 oporna na leczenie CINV występuje po chemioterapii pomimo odpowiedniego stosowania przeciwwymiotnych zabiegów profilaktycznych i ratowniczych.3-5
wytyczne dotyczące leczenia
wiele organizacji opublikowało wytyczne dotyczące postępowania z CINV. Powszechnie akceptowane i powszechnie stosowane wśród klinicystów są National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) i Międzynarodowe Stowarzyszenie wspomagającej opieki w raku (MASCC) wytyczne. Zalecenia te są zgodne, że kluczem do zapobiegania ostrym i opóźnionym CINV jest leczenie profilaktyczne. Lista leków i ich wskazania znajduje się w tabeli 3.
terapia farmakologiczna
serotonina jest głównym neuroprzekaźnikiem związanym z ostrym CINV. Antagoniści receptora 5-HT3 blokują receptory serotoninowe w strefie wyzwalania chemoreceptorów i w przewodzie pokarmowym. Na rynku dostępne są cztery leki sklasyfikowane jako antagoniści 5-HT3 (dolasetron, granisetron, ondansetron i palonosetron). Jako klasa, antagoniści 5-HT3 są dostępni w handlu w kilku postaciach, w tym w postaci doustnej (tabletki, tabletki rozpadające się, roztwór i folia do rozpuszczania), dożylnej (wstępnie zmieszane roztwory, fiolki i roztwór o przedłużonym uwalnianiu) oraz systemu transdermalnego. Ta wielość postaci dawkowania oferuje wiele możliwości poprawy dostarczania i przylegania. Częste działania niepożądane antagonistów 5-HT3 obejmują zmęczenie, złe samopoczucie i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. zaparcia, biegunka, ból brzucha).Wydłużenie odstępu QT jest poważnym działaniem niepożądanym w przypadku antagonistów receptora 5-HT3.Z tego powodu dolasetron dożylnie nie jest już dostępny w handlu, a maksymalna dożylna dawka ondansetronu jest ograniczona do 16 mg. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności serca. Monitorowanie może obejmować poziom elektrolitów w surowicy i EKG.6,7 lekarze powinni być świadomi istotnych interakcji między lekami i możliwego zespołu serotoninowego, które mogą wystąpić w przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora 5-HT3 z innymi lekami serotoninowymi, w tym selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.Zespół serotoninowy jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, który może rozwinąć się, gdy u pacjentów występuje podwyższony poziom serotoniny, powodujący dysfunkcję układu autonomicznego, pobudzenie nerwowo-mięśniowe i zaburzenia stanu psychicznego.Palonosetron jest często zalecany przez wytyczne ze względu na wyższe powinowactwo leku do receptorów 5-HT3 i dłuższy okres półtrwania w porównaniu z innymi lekami z tej klasy.Palonosetron jest również jedynym antagonistą 5-HT3 dostępnym w produkcie złożonym z antagonistą NK-1, netupitantem.
antagoniści NK-1
substancja P jest kolejnym neuroprzekaźnikiem biorącym udział w mediacji CINV. Antagoniści receptora NK-1 blokują wiązanie substancji P z jej receptorami neurokinin i odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu opóźnionemu CINV.W tej klasie są trzy leki (aprepitant, fosaprepitant i rolapitant). Aprepitant jest doustnym antagonistą receptora NK-1, który przenika przez barierę krew-mózg i jest podawany raz na dobę przez 3 do 4 dni. Fosaprepitant, prolek aprepitantu, podaje się w jednorazowej dawce dożylnej. Aprepitant hamuje CYP3A4 i indukuje szlaki metaboliczne CYP2C9. Może to prowadzić do wielu znaczących interakcji lekowych (np. doustne środki antykoncepcyjne, warfaryna i deksametazon).Rolapitant jest jedynym lekiem z tej grupy, który nie jest inhibitorem CYP3A4, co może być korzystne w unikaniu niektórych interakcji lekowych. W przeciwieństwie do innych antagonistów NK-1, rolapitant nie wymaga zmniejszenia dawki w połączeniu z deksametazonem lub innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4.3,11-13 częstymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zmęczenie i neutropenia.
inne leki
olanzapina: olanzapina jest zatwierdzonym przez FDA lekiem przeciwpsychotycznym, który blokuje receptory dopaminowe, serotoninowe i histaminowe.2 coraz więcej literatury uzasadnia stosowanie olanzapiny w zapobieganiu i leczeniu CINV; olanzapina jest również omawiana w wytycznych dotyczących praktyki klinicznej.11-13 olanzapina może być stosowana w skojarzeniu z palonosetronem i deksametazonem w zapobieganiu CINV w chemioterapii o umiarkowanym i wysokim ryzyku wymiotów.12, 13 wykazano istotne zmniejszenie liczby ostrych epizodów olanzapiny (P <.0001) i opóźnione (P <.004) nudności w dawce 5 mg dwa razy na dobę.Wyniki te zwiększają liczbę badań potwierdzających rolę olanzapiny w leczeniu CINV. Olanzapina może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT. Należy również zachować ostrożność stosując metoklopramid lub leki przeciwwymiotne z grupy fenotiazyny ze względu na zwiększone ryzyko pozapiramidowych działań niepożądanych i nadmierną sedację. Lekarze powinni doradzać pacjentom w zakresie ryzyka zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego, niedociśnienia ortostatycznego i zwiększonego ryzyka upadków.
Deksametazon: Deksametazon jest powszechnie stosowany w zapobieganiu i leczeniu CINV. Działa synergistycznie w celu zwiększenia skuteczności innych leków CINV, chociaż dokładny mechanizm pozostaje do wyjaśnienia.Ze względu na to, że deksametazon jest kortykosteroidem, należy poinformować pacjentów o potencjalnych niepożądanych skutkach steroidów, w tym o bezsenności, hiperglikemii, niestrawności, pobudzeniu, zwiększonym apetycie i zwiększeniu masy ciała.
antagoniści dopaminy: antagoniści dopaminy, tacy jak metoklopramid, prometazyna i prochlorperazyna (fenotiazyny) są nadal powszechnie stosowane w praktyce w celu uzyskania przełomu CINV. Metoklopramid jest stosowany rzadziej ze względu na zwiększone ryzyko nieodwracalnych pozapiramidowych działań niepożądanych, w tym akatyzji (uczucia niepokoju wewnętrznego), dystonii (mimowolne skurcze mięśni), późnych dyskinez (zaburzenia ruchu) i parkinsonizmu indukowanego lekami (drżenie, spowolnienie ruchowe, koła zębate).Ryzyko to jest większe u pacjentów w wieku poniżej 30 lat i może być zmniejszone przez wstępne leczenie difenhydraminą.6 prometazyna dożylnie jest znanym środkiem drażniącym i ma ostrzeżenie o wynaczynieniu z Instytutu bezpiecznych praktyk lekarskich. Prometazynę IV należy rozcieńczyć przed podaniem.16
kannabinoidy: zatwierdzone przez FDA syntetyczne kannabinoidy (tj. dronabinol i nabilon) były stosowane w leczeniu CINV od lat 80., szczególnie u pacjentów, u których pomimo konwencjonalnych leków przeciwwymiotnych występuje oporność na CINV.11-13 ze względu na niedawny wzrost dostępności marihuany, badania koncentrują się obecnie bardziej na medycznym wykorzystaniu marihuany.1,17 może być coraz większe poparcie dla stosowania cannabis dla CINV. Jednak jego stosowanie jest ograniczone przez jego harmonogram i status i złożone kompozycje składników farmakologicznie czynnych. Ze względu na zmienność stężenia składników aktywnych, badacze mają trudności z tworzeniem protokołów i ustanawianiem odpowiednich grup kontrolnych.1,17,18 cannabis jest dostępny dla pacjentów w 28 Stanach, przy czym liczba ta stale rośnie.17 przyszłość zażywania konopi indyjskich w CINV jest niepewna i potrzebne są dalsze badania kliniczne i dowody uzasadniające jego powszechne stosowanie.
zalecenia dotyczące wielolekowej terapii Przeciwwymiotnej
zalecenia dotyczące najlepszych praktyk polegają na profilaktycznym schemacie z wykorzystaniem wielu leków, które są skierowane na różne neuroprzekaźniki zaangażowane w ostre i opóźnione CINV. Podejście potrójne jest często stosowane w chemioterapii o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów i obejmuje antagonistę 5-HT3, antagonistę NK-1 i deksametazon. Olanzapina w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwymiotnymi została ostatnio dodana do wytycznych ASCO i NCCN. Schemat zapobiegania chemioterapii o umiarkowanym ryzyku wymiotów często składa się z podwójnego leczenia deksametazonem i antagonistą 5-HT3 i może obejmować dodanie antagonisty NK-1, jeśli u pacjenta występują dodatkowe czynniki ryzyka. Większość leków przeciwwymiotnych stosowanych w monoterapii może być stosowana w profilaktyce CINV o niskim ryzyku wymiotów.11-13 Patrz wytyczne NCCN, ASCO i MASCC dla wybranych schematów chemioterapii dożylnej O WYSOKIM RYZYKU wymiotów. W przypadku przełomowych nudności i wymiotów wytyczne zgadzają się, że do obecnego schematu profilaktycznego można dodać środek z innej klasy terapeutycznej. Uzasadnieniem jest to, że wcześniej wybrane terapie były nieskuteczne w zapobieganiu CINV.11-13 można zapobiec antycypacyjnym nudnościom i wymiotom, stosując terapię behawioralną z ewentualnym dodaniem benzodiazepiny.
leczenie niefarmakologiczne
istnieje wiele możliwości leczenia niefarmakologicznego CINV. Chociaż leczenie farmakologiczne nadal jest podstawą profilaktyki i leczenia CINV, terapie nofarmakologiczne zapewniają dodatkowe wsparcie. Badania kliniczne wykazały pozytywne wyniki z wykorzystaniem akupunktury i akupresury.Wykazano, że imbir jest klinicznie skuteczny w leczeniu CINV, chociaż nie ustalono, jaki rodzaj CINV najlepiej leczyć. Inne opcje niefarmakologiczne obejmują zmiany diety (mdła dieta, małe posiłki), techniki relaksacyjne, hipnoza, kierowane obrazy i terapia behawioralna.1
rola farmaceuty
farmaceuci odgrywają ważną i aktywną rolę w pomaganiu pacjentom w zapobieganiu i leczeniu jednego z najbardziej wyniszczających skutków ubocznych chemioterapii. Kluczową rolą farmaceutów w CINV jest zapewnienie zgodności leczenia pacjentów z wytycznymi. Jedno z badań wykazało potrzebę przestrzegania wytycznych. Wynika to z faktu, że u znamiennie większej liczby pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących leczenie przeciwwymiotne zalecane w wytycznych nie stwierdzono CINV przez 5 dni w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie niezgodne z wytycznymi (odpowiednio 53, 4% vs 43, 8%; P <.001).U pacjentów z przełomowym CINV należy zmienić leczenie na inną grupę terapeutyczną w celu leczenia CINV.11-13 jeśli pacjenci borykają się z obciążeniem kosztowym CINV, pomocne może być rozważenie tańszego alternatywnego środka w tej samej klasie terapeutycznej lub rozważenie produktów złożonych.Farmaceuci powinni informować pacjentów o CINV i różnych dostępnych możliwościach leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. Pacjenci powinni być poinformowani o stosowaniu każdego leku i przyczynach ścisłego przestrzegania, aby uniknąć poważnych powikłań.
wniosek
CINV jest częstym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących chemioterapię. Można temu zapobiegać i leczyć za pomocą opcji terapii farmakologicznej i niefarmakologicznej. Multimodalne strategie leczenia powinny być rozważane indywidualnie dla każdego pacjenta zgodnie z opublikowanymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Farmaceuci mogą odgrywać kluczową rolę w zarządzaniu tymi skutkami ubocznymi i pomaganiu pacjentom w utrzymaniu jakości życia w tym trudnym czasie.
1. Zespół redakcyjny PDQ ds. wsparcia i Opieki Paliatywnej. Nudności i wymioty związane z leczeniem (PDQ) – wersja dla pracowników służby zdrowia. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Zaktualizowano 10 Maja 2017.www.rak.gov / o-raku / leczenie / skutki uboczne / nudności / nudności-HP-pdq. 03.10.09, 00: 00
2. Navari RM. Postępowanie w przypadku nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. Narkotyki. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, aapro M. profilaktyka Przeciwwymiotna nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Leczenie przełomowych i opornych na chemioterapię nudności i wymiotów, BioMed Research International. 2015; numer artykułu 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894 [dostęp 11 stycznia 2017].
5. Navari RM. Farmakologiczne leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. Narkotyki. 2009;69(5):515-533.
6. Farmakologia kliniczna. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. dostęp 30 listopada 2017.
7. Khan S. zapobieganie nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. US Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur s, et al. Zespół serotoninowy: zapobieganie, rozpoznawanie i leczenie. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant i palonosetron), dwufunkcyjny środek doustny, zatwierdzony przez FDA do zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. Am Health Drug Benefits. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: interakcje lek–lek w perspektywie, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Międzynarodowe Stowarzyszenie opieki wspomagającej w leczeniu nowotworów. Wytyczne MASCC / ESMO antiemetic 2016. Marzec 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. dostęp 26 września 2017.
12. National Comprehensive Cancer Network. Antyemeza: wytyczne praktyki klinicznej w onkologii. Wersja 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. dostęp 26 września 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olanzapina w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Tabletki metoklopramidowe. Ulotka dla pacjenta. Rockford, IL: Mylan Institutional Inc. Maj 2016.
16. Instytut bezpiecznych praktyk lekarskich. Ostra Opieka ismp alarm bezpieczeństwa leków. Działania niezbędne do zapobiegania urazom tkanek prometazyną dożylną. Aktualizacja 10.08.2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. 14 Listopada 2017
17. PDQ Integrative, Alternative, and Complementary Therapies Editorial Board. Konopie indyjskie i kannabinoidy (PDQ) – wersja dla profesjonalistów. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Aktualizacja 7 Kwietnia 2017 R. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. Dostęp 3 października 2017.
18. Badowski ja. Przegląd doustnych kannabinoidów i medycznej marihuany w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią: koncentracja na zmienności farmakokinetycznej i farmakodynamice. Rak Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ Integrative, Alternative, and Complementary Therapies Editorial Board. Akupunktura (PDQ) – wersja dla pracowników służby zdrowia. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Zaktualizowano 20 Października 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. Dostęp 3 października 2017.
20. Hesketh P.-nudności i wymioty wywołane chemioterapią. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.