US Pharm. 2018: 43 (2) (specialitet&onkologi suppl): 2-5.
abstrakt: kemoterapiinduceret kvalme og opkastning (CINV) er en af de mest almindelige bivirkninger ved kemoterapibehandling. Dårligt styret CINV er forbundet med en høj økonomisk byrde og nedsat livskvalitet. Mens mekanismen bag CINV er kompleks og stadig skal belyses fuldt ud, har der været adskillige neurotransmittere involveret i mægling af CINV. Der er udviklet forskellige retningslinjer for at hjælpe praktiserende læger med forebyggelse og behandling af CINV. Behandlingsanbefalingerne er skræddersyet til emetogeniciteten af det eller de kemoterapeutiske midler, idet forebyggelse af CINV er afgørende for en vellykket behandling af CINV. De terapeutiske lægemiddelklasser, der anvendes til forebyggelse og/eller behandling af CINV, omfatter 5-HT3-antagonister, NK-1-antagonister, kortikosteroider og dopaminantagonister. Det atypiske antipsykotiske middel har vist effektivitet i behandlingen af CINV, hvilket antagoniserer flere receptorer i CINV. Orale cannabinoider såsom dronabinol er blevet brugt til patienter, der ikke reagerer på konventionel CINV-behandling. Flere undersøgelser er nødvendige for at bestemme virkningerne og rollen af cannabis i CINV.
anslået 80% af patienter med kræft vil opleve kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV).1 udtrykket CINV omfatter opkastning og kvalme, som kan medføre tab af appetit og resultere i nedsat oral indtagelse af væsker og kalorier.1 Forebyggelse er det primære mål i forvaltningen af CINV. Dårligt forvaltet kvalme og opkastning nedsætter patientens livskvalitet og kan føre til forstyrrelser i kræftbehandlinger. Alvorlige komplikationer fra CINV omfatter dehydrering, underernæring, elektrolyt ubalancer, esophageal tårer, frakturer, sår dehiscence og forringelse af fysisk og mental status.1 Da medicinske omkostninger og forekomsten af kræft fortsætter med at stige, bliver håndteringen af CINV vigtigere for at reducere den økonomiske byrde for patienter og sundhedsvæsenet. Der er forskellige retningslinjer offentliggjort for at hjælpe praktikere med at administrere CINV korrekt. Alvorligheden, typen og varigheden af CINV varierer afhængigt af patient (tabel 1) og lægemiddelspecifikke risikofaktorer (tabel 2).1,2 tabel 2 indeholder udvalgte eksempler på emetogenicitet af lægemidler, lægemiddeldoser og regimer.
to primære mekanismer er blevet foreslået i patofysiologien af emetisk respons. Den ene er gennem en central vej, der inkluderer kemoreceptorudløserområdet, et område placeret uden for blod-hjerne-barrieren i medulla oblongata. Den anden er gennem en perifer vej, der involverer de vagale afferente nerver i mave-tarmkanalen. Forskellige neurotransmitterreceptorer, herunder dopamin, 5-hydroksytryptamin type 3 (5-HT3, serotonin), neurokinin-1 (NK-1) og cholecystokinin aktiveres ved kemoterapi, hvilket forårsager en emetisk respons.3 de flere veje menes at være ansvarlige for de forskellige typer CINV: akut opkastning medieres af stimuleringen af den perifere vej, mens forsinket opkastning kommer fra stimuleringen af den centrale vej.3,4
fem forskellige typer CINV er defineret og omfatter akut, forsinket, gennembrud, foregribende og ildfast CINV.1,3-5 akut CINV forekommer inden for de første 24 timer efter behandling, med et højdepunkt omkring timer 5 til 6,3,4 forsinket CINV manifesterer sig mellem 1 og 5 dage efter administration af kemoterapi og skyldes almindeligvis brugen af cisplatin, carboplatin og cyclophosphamid. Breakthrough CINV opstår, når patienter oplever kvalme eller opkastning på trods af brugen af anbefalede forebyggende antiemetika. Forventet CINV forekommer før behandling og udvikler sig som et betinget respons, når en patient har oplevet CINV fra en tidligere behandling. Konditioneringen kan omfatte enhver neutral stimulus (dvs. behandling og forekommer hos op til 45% af patienterne, med kvalme mere almindelig end opkastning.1,4,5 refraktær CINV forekommer efter kemoterapi på trods af passende anvendelse af antiemetisk profylaktisk og redningsbehandling.3-5
retningslinjer for behandling
talrige organisationer har offentliggjort retningslinjer for forvaltningen af CINV. Almindeligt accepteret og meget udbredt blandt klinikere er National Comprehensive Cancer netværk (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) og Multinational Association of støttende pleje i kræft (MASCC) retningslinjer. Disse anbefalinger er enige om, at nøglen til forebyggelse af akut og forsinket CINV er profylaktisk terapi. Se tabel 3 for en liste over medicin og deres indikationer.
farmakologisk terapi
Serotonin er den primære neurotransmitter impliceret i akut CINV. 5-HT3-receptorantagonisterne blokerer serotoninreceptorer i kemoreceptorudløserområdet og mave-tarmkanalen. Der er fire lægemidler klassificeret som 5-HT3-antagonister på markedet (dolasetron, granisetron, ondansetron og palonosetron). Som en klasse er 5-HT3-antagonisterne kommercielt tilgængelige i flere formuleringer, herunder oral (tabletter, desintegrerende tabletter, opløsning og opløsningsfilm), IV (forblandede opløsninger, hætteglas og opløsning med forlænget frigivelse) og et transdermalt plaster. Denne mangfoldighed af doseringsformer giver mange muligheder for at forbedre levering og overholdelse. Almindelige bivirkninger af 5-HT3-antagonister omfatter træthed, utilpashed og gastrointestinale forstyrrelser (f.eks. forstoppelse, diarre, mavesmerter).6 ht-forlængelse er en alvorlig negativ effekt med 5-HT3-antagonister.6,7 af denne grund er dolasetron IV ikke længere kommercielt tilgængelig, og den maksimale IV-dosis ondansetron er begrænset til 16 mg. Forsigtighed bør anvendes til patienter med høj risiko for hjerteabnormiteter. Overvågning kan omfatte serumelektrolytter og EKG ‘ er.6,7 klinikere bør være opmærksomme på de signifikante lægemiddelinteraktioner og mulige serotoninsyndrom, der kan opstå, når 5-HT3-receptorantagonister administreres sammen med andre serotoninmidler, herunder selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer, serotonin-norepinephrin-genoptagelsesinhibitorer og tricykliske antidepressiva.8,9 serotoninsyndrom er en potentielt livstruende tilstand, der kan udvikle sig, når patienter har forhøjede serotoninniveauer, hvilket forårsager autonom dysfunktion, neuromuskulær ophidselse og ændret mental status.8 Palonosetron anbefales ofte af retningslinjerne på grund af lægemidlets højere bindingsaffinitet til 5-HT3-receptorer og længere halveringstid sammenlignet med andre i denne klasse.6 Palonosetron er også den eneste 5-HT3-antagonist, der er tilgængelig i et kombinationsprodukt med en NK-1-antagonist, netupitant.
NK-1-antagonister
stof P er en anden neurotransmitter involveret i mægling af CINV. NK-1-receptorantagonisterne forhindrer stof P i at binde sig til dets neurokininreceptorer og spiller en central rolle i forebyggelsen af forsinket CINV.9 Der er tre lægemidler i denne klasse (aprepitant, fosaprepitant og rolapitant). Aprepitant er en oral NK-1-receptorantagonist, der krydser blod-hjerne-barrieren og gives en gang dagligt i 3 til 4 dage. Fosaprepitant, et prodrug af aprepitant, gives som en engangs IV-dosis. Aprepitant hæmmer CYP3A4 og inducerer metaboliske veje for CYP2C9. Dette kan føre til mange signifikante lægemiddelinteraktioner (f.eks.10 Rolapitant er den eneste medicin i denne klasse, der ikke er en hæmmer af CYP3A4, hvilket kan være en fordel ved at undgå nogle lægemiddelinteraktioner. I modsætning til andre NK-1-antagonister behøver rolapitant ikke en dosisreduktion, når den kombineres med andre CYP3A4-metaboliserede lægemidler.3,11-13 almindelige bivirkninger omfatter diarre, træthed og neutropeni.6
andre midler
2 der er en voksende mængde litteratur, der understøtter brugen af olanapin til forebyggelse og behandling af CINV; olanapin diskuteres også inden for retningslinjerne for klinisk praksis.11-13 kan anvendes i kombination med palonosetron og deksamethason til forebyggelse af CINV i moderat og højemetogen kemoterapier.12,13 har vist en signifikant reduktion i akut (P <.0001) og forsinket (P <.004) kvalme i en dosis på 5 mg to gange dagligt.14 Disse resultater øger det stigende antal undersøgelser, der understøtter cinv ‘ s rolle. Når det anvendes i kombination med andre lægemidler, der anvendes. Det bør også anvendes med forsigtighed med metoclopramid eller antiemetika på grund af den øgede risiko for ekstrapyramidale bivirkninger og overdreven sedation. Klinikere bør rådgive patienter om risikoen for CNS-depression, ortostatisk hypotension og en øget risiko for fald.12
Deksamethason: Deksamethason anvendes almindeligvis til forebyggelse og behandling af CINV. Det virker synergistisk for at øge effektiviteten af andre CINV-midler, selvom den nøjagtige mekanisme stadig skal belyses.5 patienter bør informeres om mulige bivirkninger af steroider, herunder søvnløshed, hyperglykæmi, fordøjelsesbesvær, agitation, øget appetit og vægtøgning.2
dopaminantagonister: dopaminantagonister som f.eks. Metoclopramid anvendes mindre hyppigt på grund af den øgede risiko for irreversible ekstrapyramidale bivirkninger, herunder akatisi (følelser af indre rastløshed), dystoni (ufrivillige muskelsammentrækninger), tardiv dyskinesi (bevægelsesforstyrrelse) og lægemiddelinduceret parkinsonisme (tremor, bradykinesi, tandhjul).15 denne risiko er højere hos patienter under 30 år og kan reduceres ved forbehandling med diphenhydramin.6 intravenøs promethasin er en kendt irriterende og har en ekstravasationsadvarsel fra Institute for Safe Medicine Practices. IV skal fortyndes før administration.16
cannabinoider: de FDA-godkendte syntetiske cannabinoider (dvs.dronabinol og nabilon) er blevet brugt til behandling af CINV siden 1980 ‘ erne, især hos de patienter, der oplever ildfast CINV på trods af konventionelle antiemetika.11-13 på grund af de seneste stigninger i tilgængeligheden af cannabis er forskningen nu mere fokuseret på medicinsk brug af marihuana.1,17 der kan være voksende støtte til brugen af cannabis til CINV. Imidlertid er dets anvendelse begrænset af dets skema i-status og de komplekse sammensætninger af farmakologisk aktive komponenter. På grund af variabiliteten af koncentrationen af aktive komponenter har forskere svært ved at oprette protokoller og etablere passende kontrolgrupper.1,17,18 cannabis er tilgængelig for patienter i 28 stater, hvor dette antal stiger støt.17 fremtiden for cannabisbrug i CINV er usikker, og der er behov for flere kliniske undersøgelser og beviser for at retfærdiggøre dets almindelige anvendelse.
anbefalinger til Multidrug antiemetisk Terapi
anbefalinger om bedste praksis består af et profylaktisk regime, der bruger flere lægemidler, der er målrettet mod de forskellige neurotransmittere, der er involveret i akut og forsinket CINV. En triple-drug tilgang anvendes ofte til moderat til højemetogen kemoterapi og omfatter en 5-HT3-antagonist, NK-1-antagonist og deksamethason. I kombination med andre antiemetika blev ASCO-og NCCN-retningslinjerne for nylig tilføjet. Forebyggelsesregimet for moderat emetogen kemoterapi består ofte af dobbeltbehandling med deksamethason plus en 5-HT3-antagonist og kan omfatte tilføjelse af en NK-1-antagonist, hvis patienten har yderligere risikofaktorer. De fleste enkeltmiddelantiemetika kan anvendes som profylaktisk behandling af CINV med lav emetisk risiko.11-13 se retningslinjerne for NCCN, ASCO og MASCC for udvalgte regimer for kemoterapi med høj emetisk risiko IV. Ved gennembrudskvalme og opkast er retningslinjerne enige om, at et middel fra en anden terapeutisk klasse kan føjes til det nuværende profylaktiske regime. Begrundelsen er, at de tidligere valgte terapier var ineffektive til at forhindre CINV.11-13 foregribende kvalme og opkastning kan forebygges ved hjælp af adfærdsterapi, med den mulige tilsætning af en adjuvans.11-13
ikke-farmakologisk terapi
der er mange ikke-farmakologiske behandlingsmuligheder for CINV. Mens farmakologisk terapi fortsat er grundpillen til profylakse og behandling af CINV, nopharmacologic terapier giver supplerende støtte. Kliniske undersøgelser har vist positive resultater ved brug af akupunktur og akupressur.19 ingefær har vist sig at være klinisk effektiv til CINV, selvom det ikke er blevet godtgjort, hvilken type CINV der bedst behandles med det. Andre ikke-farmakologiske muligheder inkluderer diætændringer (intetsigende diæt, små måltider), afslapningsteknikker, hypnose, guidet billedsprog og adfærdsterapi.1
farmaceutens rolle
farmaceuter spiller en vigtig og aktiv rolle i at hjælpe patienter med at forebygge og behandle en af de mest svækkende bivirkninger af kemoterapibehandlinger. En nøglerolle for farmaceuter i CINV er at sikre, at patientterapier er i overensstemmelse med retningslinjeanbefalinger. En undersøgelse viste behovet for retningslinje overholdelse. Dette skyldes, at signifikant flere kræftpatienter, der fik antiemetisk behandling anbefalet i retningslinjerne, ikke oplevede CINV i 5 dage sammenlignet med patienter, der fik behandling, der var uforenelig med retningslinjerne (henholdsvis 53, 4% mod 43, 8%; P <.001).18 patienter, der oplever gennembrudsinv, skal skiftes til en anden terapeutisk klasse for at behandle deres CINV.11-13 hvis patienter kæmper med OMKOSTNINGSBYRDEN ved CINV, kan det være nyttigt at overveje et billigere alternativt middel inden for samme terapeutiske klasse eller overveje kombinationsprodukter.3 apotekere bør uddanne patienter om CINV og de forskellige ikke-farmakologiske og farmakologiske behandlingsmuligheder, der er tilgængelige. Patienter bør rådes om brugen af hver medicin og årsagerne til streng overholdelse for at undgå alvorlige komplikationer.
konklusion
CINV er en almindelig bivirkning for patienter, der får kemoterapi. Det kan forebygges og behandles gennem farmakologiske og ikke-farmakologiske terapimuligheder. Multimodale behandlingsstrategier bør overvejes fra patient til patient i overensstemmelse med offentliggjorte behandlingsretningslinjer. Apotekere kan spille en nøglerolle i håndteringen af disse bivirkninger og hjælpe patienter med at opretholde deres livskvalitet i denne vanskelige tid.
1. Redaktion til støtte og palliativ pleje. Behandling-relateret kvalme og opkastning—health professional version. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Opdateret 10.Maj 2017.- Nej.kræft.gov / about-kræft / behandling / bivirkninger / kvalme / kvalme. Adgang Til 3. Oktober 2017.
2. Navari RM. Behandling af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. Stoffer. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, aapro M. antiemetisk profylakse mod kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Behandling af gennembrud og refraktær kemoterapi-induceret kvalme og opkastning, BioMed Research International. 2015; Artikel-ID 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. adgang til 11. januar 2017.
5. Navari RM. Farmakologisk behandling af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. Stoffer. 2009;69(5):515-533.
6. Klinisk farmakologi. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. adgang til 30. November 2017.
7. Khan S. forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. US Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. V, V, Kaur S, et al. Serotoninsyndrom: forebyggelse, genkendelse og behandling af det. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Acynseo (netupitant og palonosetron), et dobbeltvirkende oralt middel, godkendt af FDA til forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. Am Sundhed Narkotika Fordele. 2015;8:45-48.
10. AAPRO MS, gå CM. Aprepitant: lægemiddelinteraktioner i perspektiv, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Multinational sammenslutning af støttende pleje i kræft. MASCC / ESMO antiemetiske retningslinjer 2016. Marts 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. adgang til 26. September 2017.
12. Nationalt Omfattende Kræftnetværk. Antiemese: retningslinjer for klinisk praksis inden for onkologi. Version 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. adgang til 26. September 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetika: American Society of Clinical Oncology klinisk praksis retningslinje opdatering. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Kin R, Ruddy KJ, et al. Til forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Metoclopramid tabletter. Indlægsseddel. Rockford, IL: Mylan institutionel Inc. Maj 2016.
16. Institut for sikker medicin praksis. Akut pleje ISMP medicin sikkerhed alarm. Handling er nødvendig for at forhindre vævsskade med IV promethasin. Opdateret 10. August 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Adgang Til 14. November 2017.
17. Integrative, Alternative og komplementære terapier Redaktion. Cannabis og cannabinoider—sundhedsprofessionel version. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Opdateret 7. April 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. adgang til 3. oktober 2017.
18. Badovski mig. En gennemgang af orale cannabinoider og medicinsk marihuana til behandling af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning: fokus på farmakokinetisk variabilitet og farmakodynamik. Kræft Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. Integrative, Alternative og komplementære terapier Redaktion. Akupunktur (PDK) – sundhedsprofessionel version. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Opdateret 20. Oktober 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. adgang til 3. oktober 2017.
20. Hesketh P. kemoterapi – induceret kvalme og opkastning. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.