US Pharm. 2018:43(2)(specialitet&onkologi suppl): 2-5.
sammanfattning: kemoterapiinducerad illamående och kräkningar (CINV) är en av de vanligaste biverkningarna av kemoterapibehandling. Dåligt hanterad CINV är förknippad med en hög ekonomisk börda och minskad livskvalitet. Medan mekanismen som ligger bakom CINV är komplex och återstår att klargöras fullständigt, har det funnits många neurotransmittorer inblandade i förmedling av CINV. Olika riktlinjer har utvecklats för att hjälpa utövare med förebyggande och behandling av CINV. Behandlingsrekommendationerna är skräddarsydda för emetogeniciteten hos det eller de kemoterapeutiska medlen, med förebyggande av CINV som är avgörande för framgångsrik hantering av CINV. De terapeutiska läkemedelsklasserna som används vid förebyggande och / eller behandling av CINV inkluderar 5-HT3-antagonister, NK-1-antagonister, kortikosteroider och dopaminantagonister. Det atypiska antipsykotiska olanzapinet har visat effekt vid behandling av CINV och motverkar multipla receptorer i CINV. Orala cannabinoider som dronabinol har använts hos patienter som inte svarar på konventionell CINV-behandling. Fler studier behövs för att bestämma effekterna och rollen av cannabis i CINV.
uppskattningsvis 80% av patienterna med cancer kommer att uppleva kemoterapiinducerad illamående och kräkningar (CINV).1 termen CINV inkluderar kräkningar och illamående, vilket kan innebära aptitlöshet och resultera i minskat oralt intag av vätskor och kalorier.1 förebyggande är det primära målet i hanteringen av CINV. Dåligt hanterad illamående och kräkningar minskar patientens livskvalitet och kan leda till störningar i cancerbehandlingar. Allvarliga komplikationer från CINV inkluderar uttorkning, undernäring, elektrolytobalanser, esophageal tårar, frakturer, sår dehiscence och försämring av fysisk och mental status.1 eftersom medicinska kostnader och förekomsten av cancer fortsätter att öka blir hanteringen av CINV viktigare för att minska den ekonomiska bördan för patienter och sjukvårdssystemet. Det finns olika riktlinjer publicerade för att hjälpa utövare att hantera CINV på lämpligt sätt. Svårighetsgraden, typen och varaktigheten av CINV varierar beroende på patient (Tabell 1) och läkemedelsspecifika riskfaktorer (Tabell 2).1,2 Tabell 2 ger utvalda exempel på emetogeniciteten hos läkemedel, läkemedelsdoser och regimer.
två primära mekanismer har föreslagits i patofysiologin för det emetiska svaret. En är genom en central väg som inkluderar chemoreceptor trigger zone, ett område som ligger utanför blod-hjärnbarriären i medulla oblongata. Den andra är genom en perifer väg som involverar de vagala afferenta nerverna i mag-tarmkanalen. Olika neurotransmittorreceptorer inklusive dopamin, 5-hydroxytryptamin typ 3 (5-HT3, serotonin), neurokinin-1 (NK-1) och kolecystokinin aktiveras genom kemoterapi, vilket orsakar ett emetiskt svar.3 de flera vägarna anses vara ansvariga för de olika typerna av CINV: akut emesis medieras av stimulering av den perifera vägen, medan försenad emesis kommer från stimulering av den centrala vägen.3,4
fem olika typer av CINV har definierats och inkluderar akut, försenad, genombrott, föregripande och eldfast CINV.1,3-5 akut CINV inträffar inom de första 24 timmarna efter behandlingen, med en topp runt timmar 5 till 6,3,4 fördröjda CINV manifesterar mellan 1 och 5 dagar efter kemoterapi administrering och är vanligtvis resultatet av användning av cisplatin, karboplatin och cyklofosfamid. Genombrott CINV uppstår när patienter upplever illamående eller kräkningar trots användning av rekommenderade förebyggande antiemetika. Anticipatory CINV uppträder före behandling och utvecklas som ett konditionerat svar när en patient har upplevt CINV från en tidigare behandling. Konditioneringen kan innefatta vilken neutral stimulans som helst (dvs. i samband med behandling och förekommer i upp till 45% av patienterna, med illamående vanligare än kräkningar.1,4,5 refraktär CINV uppträder efter kemoterapi trots lämplig användning av antiemetiska profylaktiska och räddningsbehandlingar.3-5
riktlinjer för behandling
många organisationer har publicerat riktlinjer för hantering av CINV. Allmänt accepterad och allmänt använd bland kliniker är National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) och Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) riktlinjer. Dessa rekommendationer är överens om att nyckeln till förebyggande av akut och försenad CINV är profylaxbehandling. Se Tabell 3 för en lista över mediciner och deras indikationer.
farmakologisk terapi
Serotonin är den primära neurotransmittorn som är inblandad i akut CINV. 5-HT3-receptorantagonisterna blockerar serotoninreceptorer i kemoreceptorns utlösningszon och mag-tarmkanalen. Det finns fyra läkemedel som klassificeras som 5-HT3-antagonister på marknaden (dolasetron, granisetron, ondansetron och palonosetron). Som en klass är 5-HT3-antagonisterna kommersiellt tillgängliga i flera formuleringar, inklusive oral (tabletter, sönderdelande tabletter, lösning och upplösande film), IV (förblandade lösningar, injektionsflaskor och lösning med förlängd frisättning) och ett depotplåster. Denna mångfald av doseringsformer erbjuder många alternativ för att förbättra leverans och vidhäftning. Vanliga biverkningar av 5-HT3-antagonister inkluderar trötthet, sjukdomskänsla och gastrointestinala störningar (t.ex. förstoppning, diarre, buksmärta).6 QT-förlängning är en allvarlig negativ effekt med 5-HT3-antagonister.6,7 av denna anledning är dolasetron IV inte längre kommersiellt tillgängligt och den maximala IV-dosen av ondansetron är begränsad till 16 mg. Försiktighet bör användas till patienter med hög risk för hjärtavvikelser. Övervakning kan inkludera serumelektrolyter och EKG.6,7 kliniker bör vara medvetna om de signifikanta läkemedelsinteraktioner och möjliga serotoninsyndrom som kan uppstå när 5-HT3-receptorantagonister administreras samtidigt med andra serotoninmedel, inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare, serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare och tricykliska antidepressiva medel.8,9 serotoninsyndrom är ett potentiellt livshotande tillstånd som kan utvecklas när patienter har förhöjda serotoninnivåer, vilket orsakar autonom dysfunktion, neuromuskulär excitation och förändrad mental status.8 Palonosetron rekommenderas ofta av riktlinjerna på grund av läkemedlets högre bindningsaffinitet till 5-HT3-receptorer och längre halveringstid jämfört med andra i denna klass.6 Palonosetron är också den enda 5-HT3-antagonisten som finns i en kombinationsprodukt med en NK-1-antagonist, netupitant.
nk-1-antagonister
substans P är en annan neurotransmittor som är involverad i medling av CINV. Nk-1-receptorantagonisterna blockerar substans P från bindning till dess neurokininreceptorer och spelar en central roll i förebyggandet av fördröjd CINV.9 Det finns tre läkemedel i denna klass (aprepitant, fosaprepitant och rolapitant). Aprepitant är en oral nk-1-receptorantagonist som passerar blod-hjärnbarriären och ges en gång dagligen i 3 till 4 dagar. Fosaprepitant, en prodrug av aprepitant, ges som en engångs IV-dos. Aprepitant hämmar CYP3A4 och inducerar CYP2C9 metaboliska vägar. Detta kan leda till många signifikanta läkemedelsinteraktioner (t.ex. orala preventivmedel, warfarin och dexametason).10 Rolapitant är det enda läkemedlet i denna klass som inte är en hämmare av CYP3A4, vilket kan vara fördelaktigt för att undvika vissa läkemedelsinteraktioner. Till skillnad från andra nk-1-antagonister behöver rolapitant inte dosreduktion i kombination med dexametason eller andra CYP3A4-metaboliserade läkemedel.3,11 – 13 vanliga biverkningar inkluderar diarre, trötthet och neutropeni.6
andra medel
olanzapin: olanzapin är ett FDA-godkänt antipsykotiskt läkemedel som blockerar dopamin -, serotonin-och histaminreceptorer.2 Det finns en växande mängd litteratur som stöder användningen av olanzapin för förebyggande och behandling av CINV; olanzapin diskuteras också inom riktlinjerna för klinisk praxis.11-13 olanzapin kan användas i kombination med palonosetron och dexametason för att förebygga CINV vid måttlig – och högemetogen kemoterapi.12,13 olanzapin har visat en signifikant minskning av akut (P <.0001) och fördröjd (P <.004) illamående i en dos av 5 mg två gånger dagligen.14 Dessa resultat kompletterar det ökande antalet studier som stödjer OLANZAPINS roll för CINV. Olanzapin kan öka risken för QT-förlängning vid användning i kombination med andra Qt-förlängningsmedel. Det bör också användas med försiktighet med metoklopramid eller fenotiazin antiemetika på grund av ökad risk för extrapyramidala biverkningar och överdriven sedering. Kliniker bör ge patienter råd om risken för CNS-depression, ortostatisk hypotoni och en ökad risk för fall.12
Dexametason: Dexametason används ofta vid förebyggande och behandling av CINV. Det fungerar synergistiskt för att öka effektiviteten hos andra CINV-medel, även om den exakta mekanismen återstår att belysas.5 eftersom dexametason är en kortikosteroid, bör patienter rådas om potentiella biverkningar av steroider inklusive sömnlöshet, hyperglykemi, matsmältningsbesvär, agitation, ökad aptit och viktökning.2
dopaminantagonister: dopaminantagonister såsom metoklopramid, prometazin och proklorperazin (fenotiaziner) används fortfarande ofta i praktiken för genombrott CINV. Metoklopramid används mindre ofta på grund av den ökade risken för irreversibla extrapyramidala biverkningar, inklusive akatisi (känslor av inre rastlöshet), dystoni (ofrivilliga muskelsammandragningar), tardiv dyskinesi (rörelsestörning) och läkemedelsinducerad parkinsonism (tremor, bradykinesi, kugghjul).15 denna risk är högre hos patienter under 30 år och kan minskas genom förbehandling med difenhydramin.6 intravenös prometazin är en känd irriterande och har en extravaseringsvarning från Institute for Safe Medication Practices. Prometazin IV måste spädas före administrering.16
cannabinoider: FDA-godkända syntetiska cannabinoider (dvs. dronabinol och nabilone) har använts vid behandling av CINV sedan 1980-talet, särskilt hos de patienter som upplever eldfasta CINV trots konventionella antiemetika.11-13 på grund av den senaste tidens ökade tillgänglighet av cannabis, forskning är nu mer fokuserad på medicinsk användning av marijuana.1,17 det kan finnas växande stöd för användning av cannabis för CINV. Användningen begränsas emellertid av dess schema i-status och de komplexa kompositionerna av farmakologiskt aktiva komponenter. På grund av variationen i koncentrationen av aktiva komponenter har forskare svårt att skapa protokoll och upprätta adekvata kontrollgrupper.1,17,18 cannabis är tillgänglig för patienter i 28 stater, med detta antal ökar stadigt.17 framtiden för cannabisanvändning i CINV är osäker, och fler kliniska studier och bevis behövs för att motivera dess vanliga användning.
rekommendationer för Multidrug antiemetisk Terapi
bästa praxisrekommendationer består av en profylaktisk behandling som använder flera läkemedel som riktar sig mot de olika neurotransmittorerna som är involverade i akut och försenad CINV. En trippelläkemedelsmetod används ofta för måttlig till högemetogen kemoterapi och inkluderar en 5 – HT3-antagonist, nk-1-antagonist och dexametason. Olanzapin i kombination med andra antiemetika har nyligen lagts till i Asco-och NCCN-riktlinjerna. Förebyggande regimen för måttligt emetogen kemoterapi består ofta av dubbelbehandling med dexametason plus en 5-HT3-antagonist och kan inkludera tillsats av en NK-1-antagonist om patienten har ytterligare riskfaktorer. De flesta antiemetika med enstaka medel kan användas som profylaktisk behandling för CINV med låg emetisk risk.11-13 se NCCN -, ASCO-och MASCC-riktlinjerna för utvalda regimer för kemoterapi med hög emetisk risk IV. För genombrott illamående och kräkningar är riktlinjerna överens om att ett medel från en annan terapeutisk klass kan läggas till den nuvarande profylaktiska regimen. Motivet är att de tidigare valda terapierna var ineffektiva för att förhindra CINV.11-13 förväntande illamående och kräkningar kan förebyggas genom användning av beteendeterapi, med eventuellt tillsats av en bensodiazepin.11-13
icke-farmakologisk terapi
det finns många icke-farmakologiska behandlingsalternativ för CINV. Medan farmakologisk terapi fortsätter att vara grundpelaren för profylax och behandling av CINV, ger nofarmakologiska terapier tilläggsstöd. Kliniska studier har visat positiva resultat med användning av akupunktur och akupressur.19 ingefära har visat sig vara kliniskt effektivt för CINV, även om det inte har varit väletablerat om vilken typ av CINV som bäst behandlas med det. Andra icke-farmakologiska alternativ inkluderar kostförändringar (intetsägande kost, små måltider), avslappningstekniker, hypnos, guidade bilder och beteendeterapi.1
apotekarens Roll
apotekare spelar en viktig och aktiv roll för att hjälpa patienter att förebygga och behandla en av de mest försvagande biverkningarna av kemoterapibehandlingar. En nyckelroll för apotekare i CINV är att säkerställa att patientterapier överensstämmer med riktlinjerekommendationer. En studie visade behovet av riktlinjeföljsamhet. Detta beror på att betydligt fler cancerpatienter som fick antiemetisk behandling som rekommenderas i riktlinjerna inte upplevde någon CINV i 5 dagar jämfört med patienter som fick behandling som inte överensstämmer med riktlinjerna (53, 4% respektive 43, 8%; P <.001).18 patienter som upplever genombrott CINV bör byta till en annan terapeutisk klass för att behandla sin CINV.11-13 om patienter kämpar med kostnaden för CINV kan det vara till hjälp att överväga ett billigare alternativt medel inom samma terapeutiska klass eller överväga kombinationsprodukter.3 apotekare bör utbilda patienter om CINV och de olika tillgängliga icke-farmakologiska och farmakologiska behandlingsalternativen. Patienterna bör informeras om användningen av varje läkemedel och orsakerna till strikt efterlevnad för att undvika allvarliga komplikationer.
slutsats
CINV är en vanlig biverkning för patienter som får kemoterapi. Det kan förebyggas och behandlas genom farmakologiska och icke-farmakologiska behandlingsalternativ. Multimodala behandlingsstrategier bör övervägas från patient till patient i enlighet med publicerade behandlingsriktlinjer. Apotekare kan spela en nyckelroll för att hantera dessa biverkningar och hjälpa patienter att behålla sin livskvalitet under denna svåra tid.
1. PDQ stödjande och palliativ vård redaktion. Behandlingsrelaterad illamående och kräkningar (PDQ)—hälso-och sjukvårdspersonal version. Bethesda, MD: nationella cancerinstitutet. Uppdaterad 10 Maj 2017.www.cancer.gov/om-cancer/behandling/biverkningar/illamående / illamående-hp-pdq. Åtkomst 3 Oktober 2017.
2. Navari RM. Hantering av kemoterapiinducerad illamående och kräkningar. Droger. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, Aapro M. antiemetisk profylax för kemoterapiinducerad illamående och kräkningar. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Behandling av genombrott och eldfast kemoterapiinducerad illamående och kräkningar, BioMed Research International. 2015; artikel-ID 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. åtkomst 11 januari 2017.
5. Navari RM. Farmakologisk hantering av kemoterapiinducerad illamående och kräkningar. Droger. 2009;69(5):515-533.
6. Klinisk farmakologi. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. åtkomst 30 November 2017.
7. Khan S. Förebyggande av kemoterapiinducerad illamående och kräkningar. US Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, et al. Serotoninsyndrom: förebygga, känna igen och behandla det. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant och palonosetron), ett dubbelverkande Oralt medel, godkänt av FDA för förebyggande av kemoterapiinducerad illamående och kräkningar. Am Hälsa Drog Fördelar. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: läkemedelsinteraktioner i perspektiv, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Multinationell förening för stödjande vård i Cancer. MASCC / ESMO antiemetiska riktlinjer 2016. Mars 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. åtkomst 26 September 2017.
12. Nationellt Omfattande Cancernätverk. Antiemesis: riktlinjer för klinisk praxis inom onkologi. Version 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. åtkomst 26 September 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetika: American Society of Clinical Oncology klinisk praxis riktlinje uppdatering. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olanzapin för förebyggande av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Metoklopramid tabletter. Bipacksedeln. Rockford, IL: Mylan Institutional Inc. Maj 2016.
16. Institutet för säker medicinsk praxis. Akut vård ISMP medicinering säkerhetsvarning. Åtgärder som behövs för att förhindra vävnadsskada med IV prometazin. Uppdaterad 10 Augusti 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Åtkomst 14 November 2017.
17. PDQ integrativ, alternativ och kompletterande terapier redaktion. Cannabis och cannabinoider (PDQ) – hälso-och sjukvårdspersonal version. Bethesda, MD: nationella cancerinstitutet. Uppdaterad 7 April 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. åtkomst 3 oktober 2017.
18. Badowski mig. En översyn av orala cannabinoider och medicinsk marijuana för behandling av kemoterapiinducerad illamående och kräkningar: fokus för farmakokinetisk variabilitet och farmakodynamik. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ integrativ, alternativ och kompletterande terapier redaktion. Akupunktur (PDQ) – hälso-och sjukvårdspersonal version. Bethesda, MD: nationella cancerinstitutet. Uppdaterad 20 Oktober 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. åtkomst 3 oktober 2017.
20. Hesketh P. kemoterapiinducerad illamående och kräkningar. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.