OMIM Entry – # 175700 – GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY SYNDROM; GCPS

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože důkaz, že Greig cephalopolysyndactyly syndrom (GCPS) je způsobena tím, že heterozygotní mutace v genu GLI3 (165240) na chromozomu 7p14.

Mutace v genu GLI3 může také způsobit Pallisterová-Hall syndrom (PHS; 146510) a 2 formy izolovaných polydaktylií: postaxial polydaktylii typu A1 (174200) a preaxial polydaktylii typu IV (174700).

akrocallosální syndrom (200990) vykazuje určité fenotypové překrytí s GCP.

Greig cephalopolysyndactyly syndrom je charakterizován frontálním výrůstkem, scaphocephaly, a hypertelorismem spojené s pre – a postaxial polydaktylie a variabilní syndactyly. Fenotyp vykazuje variabilní expresivitu a může také zahrnovat kraniosynostózu. Postižení jedinci mají obvykle normální psychomotorický vývoj (shrnutí Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) popsal digitální malformace a zvláštní tvar lebky v matka a dcera. Matka měla syndaktylie obou rukou. Dcera, nadprůměrné inteligence, měla polysyndaktylie a zvláštní tvar lebky ve formě rozšířené lebeční klenby vedoucí k vysokému čele a bregmě, bez důkazů předčasného uzavření lebečních stehů. Palce a velké prsty měly bifidní koncové falangy.

Marshall a Smith (1970) hlásili rodinu s dominantní dědičností toho, co nazývali “ frontodigitální syndrom. Inteligence byla normální.

Merlob et al. (1981) hlášeno ženské dítě s postaxiální polydaktylií rukou, preaxiální polydaktylií nohou, syndaktylií a kraniofaciální dysmorfismem charakterizovaným frontálním bossingem. Rentgenové vyšetření odhalilo výrazně pokročilý kostní věk. Došlo také k bilaterální dislokaci kyčle. Otec dítěte měl vysoké čelo a mírný hypertelorismus. Fryns et al. (1981) popsal poruchu u dizygotických 4měsíčních dvojčat a jejich otce; dvojčata měla těžkou náklonnost, otec mírný.

Chudley a Houston (1982) popsali syndrom ve 3 generacích rodiny a možná implikací ve čtvrté. Komentovali fenotypové překrývání s akrocallosálním syndromem(ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) hlášeno 13 postižených osob ve 3 kindredech s kupodivu žádným přenosem mezi muži a muži. Komentovali také podobnost s akrocallosálním syndromem. Hlavním klinickým rozdílem byla mentální retardace zahrnující agenezi corpus callosum. Legius a kol. (1985) navrhl, že akrocallosální syndrom je stejný jako Greigův syndrom.

Marafie et al. (1996) uvádí, Beduínský otec a syn s Greig cephalopolysyndactyly syndrom; syn měl vzácnou asociace mírné mentální retardace a dysgenezí corpus callosum. Poznamenali, že dysgeneze corpus callosum s mírnou mentální retardací byla hlášena pouze u 1 jiného pacienta s GCP (Hootnick a Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) poznamenal, že obličejové rysy Greigova syndromu mohou být tak mírné, že jsou nerozeznatelné od normálu. Proto navrhl, že typ IV preaxial polydaktylie, nebo nekomplikované polysyndactyly (174700), jak jsou vymezeny Temtamy a McKusick (1978), může být Greig syndrom.

rodina hlášená Ridlerem a kol. (1977) jako příklad syndaktylie typu II (186000)byla ve skutečnosti Rodina s Greigovým syndromem, jak byla založena Winterem (1989), která rodinu znovu navštívila.

klinická variabilita

Gorlin et al. (2001) poznamenal, že existuje výrazně variabilní expresivita Greigova cefalopolysyndaktyly syndromu a že kraniosynostóza byla hlášena zřídka.

Hootnick a Holmes (1972) uvádí, otec s polysyndactyly a jeho syn s trigonocephaly, polysyndactyly, a ageneze corpus callosum (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) považován za otce a syna hlášené Hootnickem a Holmesem (1972) měli GCP.

Guzzetta et al. (1996) uvádí, chlapec s trigonocephaly a digitální anomálie, včetně syndactyly třetí a čtvrté prsty obou rukou s kostnaté fúze, bifid palce, preaxial polydaktylie prstů, a syndactyly první, druhé a třetí paprsky nohy. Měl také částečnou agenezi corpus callosum, ale normální vývoj ve věku 11 měsíců. Guzzetta et al. (1996) diskutovali o diferenciální diagnostice jako o GCP a Carpenterově syndromu (viz 201000) a Fryns et al. (1997) později poznamenal fenotypové překrytí s akrocallosálním syndromem (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) uvádí 2 nepříbuzných pacientů s craniosynostosis z metopic šicí což v trigonocephaly a více digitálních anomálií spojených s 2 různé heterozygotní mutace v genu GLI3 (165240.0020 a 165240.0021, respektive). Jeden pacient měl kompletní číslice postaxial polydaktylie všech 4 končetinách, zatímco druhý měl bilaterální kompletní kožní syndactyly třetí a čtvrté prsty, zdvojení palec na pravé měkké tkáně syndactyly prsty 2 a 3, a střední odchylka palec na levé straně. Ani jeden pacient neměl strukturální mozkové anomálie a oba měli normální vývoj ve věku 14 měsíců a 13 let. Přítomnost trigonocefalie rozšířila fenotyp spojený s mutacemi GLI3. Kini a kol. (2010) také hlásil dítě s Greigovým syndromem a metopickou synostózou vyplývající z mutace GLI3. Dítě mělo také zpoždění řeči.

Biesecker (2008) přezkoumána GCPS, a upozorňuje, fenotypové překrývání s acrocallosal syndrom (ACL; 200990). Poznamenal, že u pacientů s podstatným fenotypovým přesahem je molekulární diagnostika nezbytná pro dosažení správné diagnózy; mutace v GLI3 označuje GCP. Klasifikoval pacienta Elsona a kol. (2002), s fenotypem „nerozeznatelným od akrocallosálního syndromu“ jako případ GCP (viz 165240.0013).

Demurger et al. (2015) uvádí, molekulární a klinické výsledky jejich studie kohorty 76 probands buď GLI3 mutace (49 s GCPS a 21 s PHS) nebo velké delece zahrnující gen GLI3 (6 s GCPS). Pouze 10 pacientů s GCP splnilo všechna klinická kritéria, jmenovitě preaxiální polydaktylie, kožní syndaktylie, široce rozložené oči a makrocefalie. Anomálie corpus callosum byly nalezeny u 9 pacientů, z nichž 7 mělo zkrácení mutace v C-terminální domény proteinu. Makrosomie byla pozorována u nejméně 13% jedinců s diagnózou GCP. Kraniosynostóza byla zjištěna pouze u 2 pacientů, což potvrzuje její vzácnou souvislost s GCP.

Temtamy a McKusick (1978) studoval zvláště poučné rodina, ve které 10 členů 4 generace v 6 sibships byly ovlivněny ve struktuře plně kapilární autosomálně dominantní rys.

Fryns (1982) dokumentoval variabilitu a autozomálně dominantní dědičnost na základě 7 případů. V 1 rodině byla postižena matka a syn.

Gollop a Fontes (1985) popsali postiženou matku a 2 z jejích 3 synů.

V analýze hlášených případů, Baccichetti et al. (1982) navrhl, že odstranění části 7p21 může být kritické v GCP. Tommerup a Nielsen (1983) popsal translokace t(3;7)(p21.1;p13) segregace přes 4 generace v neměnné spojení s GCPS. Vysoké rozlišení cytogenetická analýza pomocí G – a R-pruhování nebyl zjištěn žádný nerovnováha postižených chromozomů, ani pozdní replikace vzory změnil. Dívka s GCP zemřela s meduloblastomem. Sage et al. (1987) podrobil hraniční body na chromozomu 3 a chromozomu 7 molekulární genetické analýze. Drábkin a kol. (1989) identifikovali 2 velmi úzce spojené sekvence DNA, které lemovaly bod zlomu 3;7 translokace; nebyla nalezena žádná rekombinace mezi poruchou a těmito sekvencemi. Analýza pulzního pole ukázala, že porucha byla také spojena s lokusem TCRG (viz 186970), ale Drabkin et al. (1989) nenašel žádný důkaz o vazbě na EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) hlásil postiženého chlapce, který měl malou deleci 7p21. 3-p15. 3. Ze srovnání s jinými případy 7p vypuštění, s nebo bez craniosynostosis, oni navrhli, že kritický segment pro craniosynostosis může být na 7p21.2 nebo proximální části 7p21.3.

v 7 rodokmenech GCP bez chromozomální abnormality, Brueton et al. (1988) našel vazbu na EGFR, který je umístěn na 7p13-p11(maximální skóre lod 3,17 při theta = 0,0). U pacienta s Greigovým cefalopolysyndaktyly syndromem a delecí 7p13-p11. 2, Rosenkranz et al. (1989) našel molekulární důkaz delece genu EGFR. Geny EGFR však byly neporušené u druhého pacienta s delecí 7p14. 2-p12. 3. Z dostupných údajů, autoři dospěli k závěru, že EGFR genu je pravděpodobně v pásmu 7p12.3-p12.1 a GCPS gen více distálně nachází v 7p13-p12.3.

Pettigrew et al. (1989, 1991) potvrdil úkol 7p13 podle studie sporadických případě 11-měsíc-starý dítě s typickými funkcemi, včetně makrocefalie, frontální výběžek, syndactyly, postaxial polydaktylie rukou, a preaxial polydaktylií nohy. Analýza chromozomů s vysokým rozlišením ukázala vzor chromozomu 46,XX,del(7)(p13p14)pat. Toto byla první zpráva o intersticiální deleci spojené s Greigovým syndromem. Cytogenetická analýza polymorfismů heterochromatinu v pericentromerní oblasti naznačuje, že odstraněný chromozom byl otcovského původu. Přehled klinických příznaků a zveřejněné zprávy pacientů s delecí zahrnující 7p13 ukázaly, že řada příznaků se překrývá s Greigovým syndromem.

Kruger et al. (1989) informoval o případech Greigova syndromu segregujícího se ve velkém příbuzenstvu po 4 generacích. Porucha byla způsobena reciproční translokací t (6; 7) (q27;p13). Jeden pacient v tomto rodokmenu měl závažný malformační syndrom v důsledku duplikace 7pter-p13. Wagner a kol. (1990) studovali 2 pacienty s GCP a cytogeneticky viditelnou mikrodelecí 7p s genovými sondami, které byly přiřazeny blízko navrhovaného lokusu Greig. Jeden pacient vykazoval ztrátu shluku genů tcrg a oba vykazovali hemizygositu pro PGAM2 (612931). Na druhé straně HOX-1.4 (HOXA4; 142953) a IFNB2 (147620) vykazovaly normální dávkování genu. To naznačuje, že PGAM2 a GCPS jsou v 7p13-p12.3; TCRG v distální části 7p14.2-p13; a HOX-1.4 a IFNB2 distální 7p14.2. Zjištění vyloučila Gen HOX-1.4 z účasti na patogenezi GCP.

Kroisel et al. (2001) popsal 5 pacientů s Greigovým syndromem, včetně 3 nesouvisejících pacientů a dvojice monozygotických dvojčat s de novo mikrodelecí zahrnující 7p13. Protože značný nedostatek dobře definovaných klinických vymezení hlášeny u pacientů s GCPS a microdeletions zahrnující 7p13 se autoři zaměřili na příznaky, není obvykle souvisí s GCPS, jako je mírná psychomotorická retardace, křeče, svalové vlákno anomálie, srdeční anomálie, hyperglykémie, a hirsutismus. Jejich pozorování naznačují, že přítomnost cytogeneticky detekovatelné mikrodelece nebo submikroskopické delece 7p13 by měla být podezřelá ve všech případech atypických GCP.

Vortkamp et al. (1991) použil kandidátský genový přístup k testování možné implikace genu GLI3 v této poruše, protože gen GLI3 byl mapován na 7p13. Vortkamp et al. (1991) prokázalo, že 2 ze 3 translokací, u nichž bylo zjištěno, že jsou spojeny s GCP, přerušují Gen GLI3. Zarážky byly v první třetině kódovací sekvence. Ve třetí translokaci byl chromozom 7 zlomen asi 10 kb za 3-hlavním koncem GLI3.

u pacientů s GCP, Wild et al. (1997) identifikovaly heterozygotní bodové mutace v genu GLI3 (165240.0018 a 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) popsal novorozence s neobvyklou kombinací syndaktylií, makrocefalie a těžké kosterní dysplazie. Historie digitálních anomálií u Otce a dědečka vedla k diagnóze syndromu Greig cefalopolysyndactyly. Kosterní změny byly považovány za nejvhodnější vrozená spondyloepifyzální dysplazie (SEDC; 183900), porucha kolagenu typu II. Molekulární analýza potvrdila přítomnost 2 dominantních mutací u kojence: mutace GLI3 (E543X; 165240.0010), která byla přítomna také u Otce a dědečka, a de novo mutace COL2A1 vedoucí k substituci gly973 na arg (G973R; 120140.0031). Tento chlapec tedy kombinoval syndaktyly-makrocefalický fenotyp Greigova syndromu s těžkou formou SED způsobenou de novo mutací kolagenu typu II. Diagnostické obtíže, které představuje kombinace 2 genetických poruch a užitečnost molekulární diagnostiky, byly dobře ilustrovány.

Debeer et al. (2003) prezentovány klinické a radiologické nálezy z 12 pacientů s GCPS odvozen ze 4 nezávislých rodin a 3 sporadické případy s prokázanou GLI3 mutací, zejména s důrazem na inter – a intrafamilial variabilita. Ve zvláště poučné rodině, ve které bylo možné klinicky a molekulárně studovat 9 členů 4 generací, byla přenášena mutace missense R625W (165240.0012) a vykazovala částečně penetrační vzorec. Ve větvi rodiny, fenotyp GCP přeskočil generaci přes normální ženský nosič bez klinických příznaků, poskytující důkaz, že GCP ne vždy projevuje plnou penetraci.

Hurst et al. (2011) studoval 5 sporadických pacientů s trigonocephaly vzhledem k metopic synostózu v souvislosti s pre – a postaxial polydaktylie a kožní syndactyly rukou a nohou. Ve všech 5 dětí, diagnostika GCPS byla potvrzena molekulární analýza GLI3, která odhalila, heterozygotnost pro missense mutace a nesmyslné mutace u 2 pacientů, respektive, stejně jako 3 kompletní genové delece detekována pomocí array CGH ve zbývajících 3 pacientů. Tři pacienti byli podle s klinickou diagnózou Tesař syndrom (viz 201000), což ukazuje, překrývající se funkce, s GCPS, včetně craniosynostosis a polysyndactyly; nicméně, další funkce, které by poukazovaly na Tesaře syndromu, jako jsou fúze koronální nebo lambdoid stehy, vysoká porodní hmotnost, pupeční kýla, a hypogenitalism u mužů, chyběly u těchto pacientů. Hurst a kol. (2011) také poznamenal, že 1 z těchto pacientů měl hypoplazie corpus callosum, funkce, které by mohly způsobit záměnu s acrocallosal syndrom.

Pomocí RYBY a STRP analýzy ve studii 34 pacientů s vlastnosti GCPS, Johnston et al. (2003) zjistil, že 11 mělo odstranění. Mentální retardace nebo vývojové zpoždění bylo přítomno u 9 pacientů s delecemi, u nichž byla porucha klasifikována jako závažné GCP. Tito pacienti měli projevy, které se překrývaly s akrocallosálním syndromem. Hraniční hodnoty delece byly analyzovány u 6 pacientů, jejichž delece se pohybovaly v rozmezí od 151 kb do 10,6 Mb. Bylo zjištěno, že fragmenty křižovatky jsou odlišné bez běžných sekvencí lemujících zarážky. Johnston a kol. (2003) dospěl k závěru, že u pacientů s GCPS způsobené rozsáhlé delece, které zahrnují GLI3 je pravděpodobné, že mají kognitivní deficity, a předpokládali, že závažné GCPS fenotyp je způsoben delecí sousedících genů.

Johnston et al. (2005) předpokládali, že GLI3 mutace, které předpovídají zkrácen funkční repressor protein způsobit Pallisterová-Hall syndrom (PHS; 146510), vzhledem k tomu, že haploinsufficiency z GLI3 způsobuje GCPS. Pro testování této hypotézy vyšetřili 46 pacientů s PHS a 89 pacientů s GCP na mutace GLI3. Detekovali 47 patologických mutací (mezi 60 probandů), a když byly tyto mutace kombinovány s dříve publikovanými mutacemi, byly patrné 2 korelace genotypu a fenotypu. GCPS byla způsobena mnoha typy úprav, včetně translokace, rozsáhlé delece, exonic delece a duplikace, malé in-frame delece a missense, posunovými/nesmysl, a splicing mutace. Naproti tomu PHS bylo způsobeno pouze mutacemi frameshift/nesmysl a sestřih. Mezi mutacemi frameshift/nesmysl, Johnston et al. (2005) našel jasnou korelaci genotyp / fenotyp. Mutace v první třetině genu (od open reading frame nukleotidů 1-1997) způsobené GCPS, a mutace v druhé třetině genu (z nukleotidů 1998-3481) způsobené především PHS. Překvapivě, tam byly 12 mutací u pacientů s GCPS v 3-prime třetí genu (po open reading frame nukleotidů 3481), a žádný z pacientů s PHS měl mutace v této oblasti. Tyto výsledky prokázaly robustní korelaci genotyp / fenotyp pro mutace GLI3 a silně podpořily hypotézu, že tyto 2 alelické poruchy mají odlišné způsoby patogeneze.

Furniss et al. (2007) identifikoval heterozygotní nesmyslnou mutaci v genu GLI3 (R792X; 165240.0016) u pacienta s GCP. Bylo prokázáno, že mutace má za následek rozpad mRNA zprostředkovaný nesmysly. Furniss et al. (2007) předpokládá, že relativně mírný fenotyp u tohoto pacienta, který byl méně závažné než u Pallisterová-Hall syndrom, může být v důsledku nesmysl-mediated mRNA decay, která odstraňuje toxické dominantní negativní vliv mutantních proteinů.

Demurger et al. (2015) uvádí, molekulární a klinické výsledky ze studie 76 probands z 55 rodin, kteří měli buď mutace v GLI3 (49 s GCPS a 21 s PHS) nebo velké delece zahrnující GLI3 (6 s GCPS). Většina mutací, které identifikovali, byla nová a podporovala dříve hlášené korelace genotypu / fenotypu. Zkrácení mutací ve střední třetině genu obecně vedlo k PHS, zatímco exonické delece a missense a zkrácení mutací jinde v genu způsobily GCP.

D. M. Greig, skot, vyslovil své jméno “ Gregg „(Ferguson-Smith, 1996).

Zimní a Huson (1988) upozornil na důkaz, že na obou morfologické a komparativní genové mapování důvodů, Greig cephalopolysyndactyly syndrom je homologní s myší mutant ‚prsty navíc‘ (Xt) na myším chromozomu 13. Vzor polydaktylie u 2 druhů je velmi podobný a obě podmínky se pravděpodobně mapují v blízkosti lokusu t-gama receptoru (TCRG; viz 186970). Vortkamp et al. (1992) hlásil deleci v 5-prime konci genu Gli3 v mutantu Xt a Schimmang et al. (1992) uvádí, že exprese Gli3 je u tohoto mutanta snížena. Hui a Joyner (1993) popsali molekulární charakteristiky mutace Xt. Zjistili, že nedostatek exprese Gli3 u mutantní myši je způsoben delecí v 3-prime konci genu. Dále bylo zjištěno, že struktury postižené u myší mutant a u lidského syndromu korelují s expresními doménami Gli3 u myši. Tato zjištění silně podpořila návrh, že nedostatek funkce GLI3 vede k lidským GCP.