OMIM Entry – # 175700 – GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLIESYNDROOM; GCP ‘s

tekst

bij deze entry wordt een cijferteken (#) gebruikt vanwege aanwijzingen dat Greig cephalopolysyndactyliesyndroom (GCP’ s) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het GLI3-gen (165240) op chromosoom 7p14.

mutaties in het GLI3-gen kunnen ook het Pallister-Hall-syndroom (PHS; 146510) en 2 vormen van geïsoleerde polydactylie veroorzaken: postaxiale polydactylie type A1 (174200) en preaxiale polydactylie type IV (174700).

het acrocallosaal syndroom (200990) vertoont enige fenotypische overlap met GCP ‘ s.

Greig cefalopolysyndactyliesyndroom wordt gekarakteriseerd door frontale bossing, scafocefalie en hypertelorisme geassocieerd met pre – en postaxiale polydactylie en variabele syndactylie. Het fenotype vertoont een variabele expressiviteit en kan ook craniosynostose bevatten. Getroffen individuen hebben meestal een normale psychomotorische ontwikkeling (samenvatting door Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) beschreven digitale misvormingen en eigenaardige schedelvorm bij moeder en dochter. De moeder had syndactylie van beide handen. De dochter, van bovengemiddelde intelligentie, had polysyndactylie en een eigenaardige schedelvorm in de vorm van een uitgebreid schedelgewelf dat leidde tot een hoog voorhoofd en bregma, zonder bewijs van vroegrijpe sluiting van schedelnaden. De duimen en grote tenen hadden tweezijdige eindkootjes.Marshall and Smith (1970) rapporteerden een familie met een dominante overerving van het zogenaamde ‘frontodigital syndrome’. Intelligentie was normaal.

Merlob et al. (1981) rapporteerde een vrouwelijke zuigeling met postaxiale polydactylie van de handen, preaxiale polydactylie van de voeten, met syndactylie en Craniofaciale dysmorfisme gekenmerkt door frontale baas. Röntgenonderzoek toonde duidelijk gevorderde botleeftijd aan. Er was ook bilaterale heupdislocatie. De vader van het kind had een hoog voorhoofd en mild hypertelorisme. Fryns et al. (1981) beschreef de aandoening bij dizygotische vier maanden oude tweelingbroers en hun vader; de tweeling had ernstige genegenheid, de vader mild. Chudley and Houston (1982) beschreven het syndroom in 3 generaties van een familie en mogelijk bij implicatie in een vierde. Zij becommentarieerde fenotypische overlap met het acrocallosaal syndroom (ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) rapporteerden 13 getroffen personen in 3 geslachten met, vreemd genoeg, geen Man-Op-Man transmissie. Ze becommentarieerde ook gelijkenis met het acrocallosaal syndroom. Het belangrijkste klinische onderscheid was mentale retardatie, met agenese van het corpus callosum. Legius et al. (1985) stelde voor dat het acrocallosaal syndroom hetzelfde is als het syndroom van Greig.

Marafie et al. (1996) gemeld Bedoeïenen vader en zoon met Greig cefalopolysyndactylie syndroom; de zoon had de zeldzame associatie van milde mentale retardatie en dysgenese van het corpus callosum. Zij merkten op dat dysgenese van het corpus callosum met milde mentale retardatie was gemeld bij slechts 1 andere patiënt met GCP ‘ s (Hootnick en Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) waargenomen dat de gelaatstrekken van Greig syndroom kan zo mild zijn dat niet te onderscheiden van de normale. Daarom suggereerden ze dat type IV preaxiale polydactylie, of ongecompliceerde polysyndactylie (174700), zoals afgebakend door Temtamy en McKusick (1978), Greig syndroom kan zijn.

de familie gerapporteerd door Ridler et al. (1977) als voorbeeld van type II syndactylie (186000) was in feite een familie met Greig syndroom, zoals vastgesteld door Winter (1989), die de familie opnieuw bezocht.

klinische variabiliteit

Gorlin et al. (2001) opgemerkt dat er duidelijk variabele expressiviteit van Greig cefalopolysyndactylie syndroom, en dat craniosynostose is zelden gemeld.Hootnick and Holmes (1972) rapporteerden een vader met polysyndactylie en zijn zoon met trigonocephaly, polysyndactylie en agenese van het corpus callosum (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) beschouwd als de vader en zoon gemeld door Hootnick en Holmes (1972) had GCP.

Guzzetta et al. (1996) rapporteerde een jongen met trigonocephaly en digitale anomalieën, waaronder syndactylie van de derde en vierde vingers van beide handen met benige fusie, bifid duimen, preaxiale polydactylie van de tenen, en syndactylie van de eerste, tweede en derde stralen van de voeten. Hij had ook een gedeeltelijke agenese van het corpus callosum maar normale ontwikkeling op de leeftijd van 11 maanden. Guzzetta et al. (1996) besprak de differentiële diagnose zoals met inbegrip van GCP ‘ s en Carpenter syndroom (zie 201000), en Fryns et al. (1997) later opgemerkt de fenotypische overlap met acrocallosaal syndroom (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) rapporteerden 2 niet-gerelateerde patiënten met craniosynostose van de metopische hechting resulterend in trigonocephaly en meerdere digitale anomalieën geassocieerd met 2 verschillende heterozygote mutaties in het GLI3 gen (respectievelijk 165240.0020 en 165240.0021). Eén patiënt had postaxiale polydactylie van alle vier de ledematen, terwijl de andere bilaterale volledige cutane syndactylie van de derde en vierde vingers had, duplicatie van de grote teen aan de rechterkant met weke delen syndactylie van tenen 2 en 3, en mediale afwijking van de grote teen aan de linkerkant. Geen van beide patiënten had structurele hersenafwijkingen en beide hadden een normale ontwikkeling op de leeftijd van respectievelijk 14 maanden en 13 jaar. De aanwezigheid van trigonocephaly breidde het fenotype geassocieerd met GLI3-mutaties uit. Kini et al. (2010) meldde ook een kind met het Greig-syndroom en metopische synostose als gevolg van een GLI3-mutatie. Het kind had ook spraakvertraging.

Biesecker (2008) beoordeelde GCP ‘ s, waarbij de fenotypische overlap met acrocallosaal syndroom werd opgemerkt (ACLS; 200990). Hij merkte op dat bij patiënten met aanzienlijke fenotypische overlapping, moleculaire diagnostiek essentieel zijn om tot een correcte diagnose te komen; een mutatie in GLI3 duidt op GCP ‘ s. Hij heeft de patiënt van Elson et al geclassificeerd. (2002), met een fenotype ‘niet te onderscheiden van acrocalosaal syndroom,’ als een geval van GCP ‘ s (zie 165240.0013).

Demurger et al. (2015) rapporteerde de moleculaire en klinische resultaten van hun studie van een cohort van 76 probands met ofwel een GLI3-mutatie (49 met GCP ’s en 21 met PHS) of een grote deletie die het GLI3-gen omvat (6 met GCP’ s). Slechts 10 patiënten met GCP ‘ s voldeden aan alle klinische criteria, namelijk preaxiale polydactylie, cutane syndactylie, wijd uit elkaar liggende ogen en macrocefalie. Afwijkingen van het corpus callosum werden gevonden bij 9 patiënten, van wie er 7 een afkapmutatie hadden in het C-terminale domein van het eiwit. Macrosomia werd waargenomen bij ten minste 13% van de personen met de diagnose GCP. Craniosynostose werd gevonden bij slechts 2 patiënten, wat de zeldzame associatie met GCP ‘ s bevestigt.

Temtamy en McKusick (1978) bestudeerden een bijzonder leerzame familie waarin 10 leden van 4 generaties op 6 sibschepen werden beïnvloed in het patroon van een volledig penetrant autosomaal dominante eigenschap.

Fryns (1982) documenteerde de variabiliteit en autosomaal dominante overerving op basis van 7 gevallen. In 1 familie, een moeder en zoon werden getroffen.

Gollop and Fontes (1985) beschreven getroffen moeder en 2 van haar 3 zonen.

in een analyse van gerapporteerde gevallen, Baccichetti et al. (1982) stelde voor dat schrapping van een deel van het 7p21 van cruciaal belang kan zijn in GCP ‘ s. Tommerup and Nielsen(1983) beschreven een translocatie t(3;7) (p21.1;p13) die door vier generaties heen in onveranderlijke associatie met GCP ‘ s scheidde. De hoge resolutie cytogenetische analyse gebruikend G-en R-banding onthulde geen onevenwichtigheid van de beà nvloede chromosomen, noch werden de late replicerende patronen veranderd. Een meisje met GCP stierf aan een medulloblastoom. Sage et al. (1987) de breekpunten op chromosoom 3 en chromosoom 7 aan moleculaire genetische analyse onderworpen. Drabkin et al. (1989) identificeerde 2 zeer nauw verbonden DNA-sequenties die flankeerden de 3;7 translocatie breekpunt; geen recombinatie tussen de aandoening en deze sequenties werd gevonden. Een pulsed veld analyse toonde aan dat de aandoening ook verbonden was met de tcrg locus (zie 186970), maar Drabkin et al. (1989) geen aanwijzingen gevonden voor een verband met EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) meldde een getroffen jongen die een kleine verwijdering van 7p21.3-p15.3 had. Uit vergelijking met andere gevallen van 7P deletie, met of zonder craniosynostose, stelden zij voor dat het kritieke segment voor craniosynostose bij 7p21.2 of het proximale deel van 7p21.3 kan zijn.

in 7 GCP ‘ s stambomen zonder chromosoomafwijking, Brueton et al. (1988) vond koppeling aan EGFR, die is gelegen op 7p13-p11 (maximale lod score van 3,17 bij theta = 0,0). Bij een patiënt met Greig cephalopolysyndactylie syndroom en deletie van 7p13-p11.2, Rosenkranz et al. (1989) vond moleculair bewijs van deletie van het EGFR-gen. De EGFR-genen waren echter intact bij een tweede patiënt met deletie van 7p14. 2-p12.3. Uit de beschikbare gegevens concludeerden de auteurs dat het EGFR-gen zich waarschijnlijk in band 7p12.3-p12.1 bevindt en dat het GCP-gen zich meer distaal in 7p13-p12.3 bevindt.

Pettigrew et al. (1989, 1991) bevestigde de toewijzing aan 7p13 door de studie van het sporadische geval van een 11 maanden oude zuigeling met typische kenmerken zoals macrocefalie, frontale baas, syndactylie, postaxiale polydactylie van de handen en preaxiale polydactylie van de voeten. De chromosoomanalyse van de hoge resolutie toonde een 46, XX, del(7) (p13p14)kloppenchromosoompatroon aan. Dit was het eerste rapport van een interstitiële deletie geassocieerd met het Greig-syndroom. Cytogenetische analyse van polymorfismen van heterochromatine in het pericentromere gebied suggereerde dat het verwijderde chromosoom van vaderlijke oorsprong was. Beoordeling van klinische kenmerken en gepubliceerde rapporten van patiënten met een deletie waarbij 7p13 betrokken was, toonden aan dat een aantal kenmerken overlapt met het Greig-syndroom.

Kruger et al. (1989) gerapporteerd over gevallen van Greig syndroom segregeren in een grote verwante meer dan 4 generaties. De aandoening werd veroorzaakt door reciproke translocatie t(6;7)(q27;p13). Eén patiënt in deze stamboom had een ernstig misvormingssyndroom als gevolg van duplicatie 7pter-p13. Wagner et al. (1990) bestudeerde 2 patiënten met GCP ‘ s en een cytogenetisch zichtbare microdeletie van 7p met gensondes die dicht bij de voorgestelde Greig locus waren toegewezen. Eén patiënt vertoonde verlies van de tcrg-gencluster en beide vertoonden hemizygositeit voor PGAM2 (612931). Aan de andere kant, HOX-1.4 (HOXA4; 142953) en IFNB2 (147620) toonden normale gendosering. Dit suggereert dat PGAM2 en GCP ‘ s in 7p13-p12.3 staan; TCRG in het distale deel van 7p14.2-p13; en HOX-1.4 en IFNB2 distaal tot 7p14.2. De bevindingen sluiten het Hox-1.4 gen uit van betrokkenheid bij de pathogenese van GCP ‘ s.

Kroisel et al. (2001) Beschreven 5 patiënten met het Greig-syndroom, waaronder 3 niet-gerelateerde patiënten en een paar monozygotische tweelingjongens met een de novo microdeletie waarbij 7p13 betrokken was. Vanwege het aanzienlijke gebrek aan goed gedefinieerde klinische afbakening van gerapporteerde patiënten met GCP ’s en microdeleties waarbij 7p13 betrokken was, richtten de auteurs zich op de symptomen die niet typisch gerelateerd zijn aan GCP’ s, zoals matige psychomotorische retardatie, epileptische aanvallen, spiervezel anomalieën, hartafwijkingen, hyperglycemie en hirsutisme. Hun waarnemingen suggereerden dat de aanwezigheid van een cytogenetisch detecteerbare microdeletie of een submicroscopische deletie van 7p13 moet worden vermoed in alle gevallen van atypische GCP ‘ s.

Vortkamp et al. (1991) gebruikte een kandidaat-genbenadering om de mogelijke implicatie van het GLI3-gen in deze wanorde te testen, aangezien het GLI3-gen tot 7p13 in kaart was gebracht. Vortkamp et al. (1991) toonde aan dat 2 van de 3 translocaties die geassocieerd werden met GCP ‘ s het GLI3-gen onderbreken. De breekpunten lagen binnen het eerste derde deel van de coderingsreeks. In de derde translocatie, chromosoom 7 werd gebroken op ongeveer 10 kb stroomafwaarts van het 3-prime einde van GLI3.

bij patiënten met GCP ‘ s, Wild et al. (1997) identificeerde heterozygote puntmutaties in het GLI3 gen (165240.0018 en 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) beschreef een pasgeborene met een ongewone combinatie van syndactylie, macrocefalie en ernstige skeletdysplasie. Een geschiedenis van digitale anomalieën in de vader en grootvader leidde tot de diagnose van Greig cephalopolysyndactylie syndroom. Men dacht dat de skeletveranderingen het beste pasten bij congenitale spondyloepifysaire dysplasie (SEDC; 183900), een type II collageenaandoening. Moleculaire analyse bevestigde de aanwezigheid van 2 dominante mutaties in de zuigeling: een GLI3 mutatie (e543x; 165240.0010), die ook aanwezig was bij de vader en grootvader, en een de novo COL2A1 mutatie die leidde tot een gly973 tot arg (g973r; 120140.0031) substitutie. Zo combineerde deze jongen het syndactyly-macrocefalie fenotype van het syndroom van Greig met een ernstige vorm van SED veroorzaakt door de novo mutatie in type II collageen. De diagnostische problemen van de combinatie van 2 genetische aandoeningen en het nut van moleculaire diagnostiek werden goed geïllustreerd.

Debeer et al. (2003) presenteerde klinische en radiologische bevindingen van 12 patiënten met GCP ‘ s afgeleid van 4 onafhankelijke families en 3 sporadische gevallen met gedocumenteerde GLI3 mutaties, met bijzondere nadruk op Inter – en intrafamiliale variabiliteit. In een bijzonder leerzame familie waarin 9 leden van 4 generaties klinisch en moleculair konden worden bestudeerd, werd een missense mutatie, R625W (165240.0012), overgedragen en vertoonde een gedeeltelijk penetrant patroon. In een tak van de familie, het GCP fenotype overgeslagen een generatie via een normale vrouwelijke drager zonder klinische symptomen, waaruit blijkt dat GCP niet altijd manifesteren volledige penetrantie.

Hurst et al. (2011) onderzocht 5 sporadische patiënten met trigonocephaly als gevolg van metopische synostose in samenhang met pre – en postaxiale polydactylie en cutane syndactylie van handen en voeten. Bij alle 5 kinderen werd de diagnose van GCP ‘ s bevestigd door moleculaire analyse van GLI3, die heterozygositeit onthulde voor een missense-mutatie en een nonsense-mutatie bij respectievelijk 2 patiënten, evenals 3 volledige gendeleties gedetecteerd door array CGH bij de overige 3 patiënten. Drie van de patiënten waren doorverwezen met een klinische diagnose van het Carpenter syndroom( zie 201000), die overlappende kenmerken vertoont met GCP ‘ s, waaronder craniosynostose en polysyndactylie; echter, extra functies die zou wijzen op Carpenter syndroom, zoals fusie van de coronale of lambdoïde hechtingen, hoog geboortegewicht, navel hernia, en hypogenitalisme bij mannen, waren afwezig in deze patiënten. Hurst et al. (2011) merkte ook op dat 1 van deze patiënten hypoplasie van het corpus callosum had, een functie die verwarring met acrocallosaal syndroom kan veroorzaken.

met behulp van Fish-en STRP-analyses in het onderzoek bij 34 patiënten met kenmerken van GCP ‘ s, Johnston et al. (2003)bleek dat 11 verwijderingen hadden. Mentale retardatie of ontwikkelingsachterstand was aanwezig bij 9 patiënten met deleties bij wie de aandoening werd geclassificeerd als ernstige GCP ‘ s. Deze patiënten hadden manifestaties die overlapten met het acrocallosaal syndroom. De deletiebreakpunten werden geanalyseerd bij 6 patiënten bij wie de deleties varieerden in grootte van 151 kb tot 10,6 Mb. De verbindingsfragmenten werden gevonden om verschillend te zijn met geen gemeenschappelijke opeenvolgingen flankerend de breekpunten. Johnston et al. (2003) concludeerde dat patiënten met GCP ‘ s veroorzaakt door grote schrappingen die GLI3 omvatten waarschijnlijk cognitieve tekorten hebben, en veronderstelde dat het ernstige GCP-fenotype wordt veroorzaakt door schrapping van aangrenzende genen.

Johnston et al. (2005) veronderstelde dat GLI3 mutaties die een afgekapt functioneel repressor eiwit voorspellen Pallister-Hall syndroom (PHS; 146510) veroorzaken, terwijl haploinsufficiency van GLI3 GCP ‘ s veroorzaakt. Om deze hypothese te testen, screenden ze 46 patiënten met PHS en 89 patiënten met GCP ‘ s op GLI3-mutaties. Zij detecteerden 47 pathologische mutaties (onder 60 probands), en wanneer deze mutaties werden gecombineerd met eerder gepubliceerde mutaties, waren 2 genotype-fenotype correlaties duidelijk. GCP ‘ s werden veroorzaakt door vele soorten veranderingen, waaronder translocaties, grote deleties, exonische deleties en duplicaties, kleine in-frame deleties, en missense, frameshift/nonsense, en splicing mutaties. In tegenstelling, PHS werd alleen veroorzaakt door frameshift / nonsense en splicing mutaties. Onder de frameshift / nonsense mutaties, Johnston et al. (2005) vond een duidelijke genotype/fenotype correlatie. Mutaties in het eerste derde van het gen (van nucleotiden van open leesframe 1-1997) veroorzaakten GCP ‘ s, en mutaties in het tweede derde van het gen (van nucleotiden 1998-3481) veroorzaakten voornamelijk PHS. Verrassend genoeg waren er 12 mutaties bij patiënten met GCP in het 3-prime derde van het gen (na open reading frame nucleotide 3481), en geen patiënten met PHS hadden mutaties in dit gebied. Deze resultaten toonden een robuuste genotype / fenotype correlatie aan voor GLI3 mutaties en ondersteunden sterk de hypothese dat deze 2 allelische aandoeningen verschillende manieren van pathogenese hebben.

Furniss et al. (2007) identificeerde een heterozygote nonsense mutatie in het GLI3 gen (R792X; 165240.0016) bij een patiënt met GCP ‘ s. De mutatie bleek te resulteren in nonsens-gemedieerd mRNA verval. Furniss et al. (2007) veronderstelde dat het relatief milde fenotype bij deze patiënt, dat minder ernstig was dan dat waargenomen bij het Pallister-Hall-syndroom, te wijten kan zijn aan nonsens-gemedieerd mRNA-verval dat een toxisch dominant-negatief effect van een mutant eiwit elimineert.

Demurger et al. (2015) rapporteerde de moleculaire en klinische resultaten van een studie van 76 probands van 55 families die ofwel een mutatie in GLI3 hadden (49 met GCP ’s en 21 met PHS) of een grote deletie die GLI3 (6 met GCP’ s) omvatte. De meeste door hen geïdentificeerde mutaties waren nieuw en ondersteunden eerder gerapporteerde genotype/fenotype correlaties. Het afkappen van mutaties in het middelste derde deel van het gen resulteerde over het algemeen in PHS, terwijl exonic deletions en missense en afkappen mutaties elders in het gen GCP ‘ s veroorzaakten.

D. M. Greig, een schot, sprak zijn naam ‘Gregg’ uit (Ferguson-Smith, 1996).

Winter and Huson (1988) vestigde de aandacht op het bewijs dat, zowel op morfologische als vergelijkende gronden voor het in kaart brengen van genen, het Greig cefalopolysyndactyliesyndroom homoloog is aan de muismutant ‘extra toes’ (Xt) op het muizenchromosoom 13. Het patroon van polydactylie bij de 2 soorten is zeer gelijkaardig en beide voorwaarden brengen waarschijnlijk dicht bij de T-gamma receptor locus (TCRG; zie 186970). Vortkamp et al. (1992) rapporteerde deletie in het 5-prime einde van het Gli3 gen in een Xt mutant, en Schimmang et al. (1992) meldde dat de expressie van Gli3 is verminderd in deze mutant. Hui en Joyner (1993) beschreven de moleculaire kenmerken van de Xt mutatie. Zij vonden dat deficiëntie van uitdrukking van Gli3 in de gemuteerde muis aan een schrapping binnen het 3-prime einde van het gen toe te schrijven is. Verder werden de structuren beà nvloed in de muismutant en in het menselijke syndroom gevonden om met uitdrukkingsdomeinen van Gli3 in de muis te correleren. Deze bevindingen ondersteunden sterk de suggestie dat deficiëntie van GLI3-functie leidt tot menselijke GCP ‘ s.