OMIM de Entrada # 175700 – GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY SÍNDROME; BPCS

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a evidência de que a Greig cephalopolysyndactyly síndrome (BPCS) é causada por mutação heterozigótica no GLI3 gene (165240) no cromossomo 7p14.

Mutações no GLI3 gene também pode causar Pallister-Hall síndrome (PHS; 146510) e 2 formas de isolados polidactilia: postaxial polidactilia tipo A1 (174200) e preaxial polidactilia tipo IV (174700).

a síndrome acrocalosal (200990) mostra alguma sobreposição fenotípica com GCP.

Greig cephalopolysyndactyly síndrome é caracterizada por frontal bossing, scaphocephaly, e hypertelorism associados com pré – e postaxial polidactilia e variável sindactilia. O fenótipo mostra expressividade variável e também pode incluir craniossinostose. Os indivíduos afetados geralmente têm desenvolvimento psicomotor normal (resumo por Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) descreveu malformações digitais e forma peculiar do crânio na mãe e na filha. A mãe tinha sindactilia de ambas as mãos. A filha, de inteligência acima da média, tinha polissindactilia e uma forma peculiar de crânio na forma de abóbada craniana expandida levando a testa alta e bregma, sem evidências de fechamento precoce de suturas cranianas. Os polegares e os dedos grandes tinham falanges terminais bifid.

Marshall And Smith (1970) reported a family with dominant inheritance of what they called ‘frontodigital syndrome. A inteligência era normal.

Merlob et al. (1981) relataram uma criança do sexo feminino com postaxial polidactilia das mãos, preaxial polidactilia dos pés, com sindactilia, e craniofacial dysmorphism caracterizada por frontal bossing. O exame de raio-X revelou uma idade óssea marcadamente avançada. Houve também deslocação bilateral da anca. O pai da criança tinha uma testa alta e hipertelorismo leve. Fryns et al. (1981) described the disorder in dizygotic 4-month-old twin brothers and their father; the twins had severe affection, the father mild.

Chudley and Houston (1982) described the syndrome in 3 generations of a family and perhaps by implication in a fourth. Eles comentaram sobre a sobreposição fenotípica com a síndrome acrocalosal (ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) relatou 13 pessoas afetadas em 3 famílias com, curiosamente, nenhuma transmissão homem-a-homem. Eles também comentaram sobre a semelhança com a síndrome de acrocalosa. A principal distinção clínica foi atraso mental, envolvendo agenese do corpo caloso. Legius et al. (1985) propôs que a síndrome acrocalosal é a mesma que a síndrome de Greig.

Marafie et al. (1996) relatou o Pai e o filho beduínos com a síndrome de Greig cefalopolysindactyly; o filho teve a rara associação de leve atraso mental e disgenese do corpo caloso. Eles observaram que a disgenese do corpo caloso com leve atraso mental tinha sido relatada em apenas 1 outro paciente com GCPS (Hootnick e Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) observed that the facial features of Greig syndrome can be so mild to be indistinguishable from the normal. Portanto, eles sugeriram que a polidactilia pré-axial Tipo IV, ou polisindactilia não complicada (174700), como delineada por Temtamy e McKusick (1978), pode ser a síndrome de Greig.

a família reportada por Ridler et al. (1977) como um exemplo do tipo II syndactyly (186000) era de fato uma família com síndrome de Greig, como estabelecido por Winter (1989), que revisitou a família.

variabilidade Clínica

Gorlin et al. (2001) observou que há expressividade marcadamente variável da síndrome de cefalopolisindactilia Greig, e que a craniossinostose tem sido raramente relatada.

Hootnick and Holmes (1972) reported a father with polysyndactyly and his son with trigonocephaly, polysyndactyly, and agenesis of the corpus callosum (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) considered the father and son reported by Hootnick and Holmes (1972) had GCPS.

Guzzetta et al. (1996) reported a boy with trigonocephaly and digital anomalies, including syndactyly of the third and fourth fingers of both hands with bony fusion, bifid thumbs, preaxial polidactyly of the toes, and syndactyly of the first, second, and third rays of the feet. Ele também teve agenese parcial do corpo caloso, mas desenvolvimento normal aos 11 meses de idade. Guzzetta et al. (1996) discutiu o diagnóstico diferencial como incluindo GCP e síndrome Carpenter (ver 201000), e Fryns et al. (1997) later noted the phenotypic overlap with acrocallosal syndrome (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) relatou 2 doentes não relacionados com craniossinostose da sutura metópica resultando em trigonocefalia e anomalias digitais múltiplas associadas a 2 mutações heterozigóticas diferentes no gene GLI3 (165240.0020 e 165240.0021, respectivamente). Um paciente tinha polidactilia pós-axial completa de todos os 4 membros, enquanto o outro tinha sindactilia cutânea completa bilateral do terceiro e quarto dedos, duplicação do dedo grande na direita com tecido mole sindactilia dos dedos 2 e 3, e desvio medial do dedo grande na esquerda. Nenhum dos pacientes tinha anomalias cerebrais estruturais, e ambos tinham desenvolvimento normal com idades de 14 meses e 13 anos, respectivamente. A presença de trigonocefalia expandiu o fenótipo associado às mutações GLI3. Kini et al. (2010) também relatou uma criança com síndrome de Greig e sinostose metópica resultante de uma mutação GLI3. A criança também teve atraso na fala.

Biesecker (2008) revisou o GCPS, notando a sobreposição fenotípica com a síndrome acrocalosal (ACLS; 200990). Ele observou que em pacientes com sobreposição fenotípica substancial, diagnósticos moleculares são essenciais para chegar a um diagnóstico correto; uma mutação em GLI3 denota GCPS. Ele classificou o paciente de Elson et al. (2002), com um fenótipo “indistinguível da síndrome acrocalosal”, como um caso de GCPS (ver 165240.0013).

Demurger et al. (2015) relataram molecular e resultados clínicos do estudo de uma coorte de 76 probands com um GLI3 mutação (49 com BPCS e 21 com PHS) ou uma grande eliminação, abrangendo a GLI3 gene (6 com BPCS). Apenas 10 doentes com GCPS preencheram todos os critérios clínicos, nomeadamente a polidactilia pré -axial, sindactilia cutânea, olhos muito espaçados e macrocefalia. Anomalias do corpo caloso foram encontradas em 9 pacientes, 7 dos quais tiveram uma mutação truncante no domínio Terminal C da proteína. Foi observada Macrosomia em pelo menos 13% dos indivíduos diagnosticados com GCP. A craniossinostose foi encontrada em apenas 2 doentes, confirmando a sua Associação rara com GCPS.

Temtamy e McKusick (1978) estudou particularmente instrutivo família em que 10 membros, de 4 de gerações em 6 sibships foram afetados no padrão de uma totalmente penetrante autossómica dominante.

Fryns (1982) documentou a variabilidade e a herança autossómica dominante com base em 7 casos. Em 1 família, uma mãe e um filho foram afetados.

Gollop e Fontes (1985) descreveram a mãe afetada e 2 de seus 3 filhos.

numa análise dos casos notificados, Baccichetti et al. (1982) sugeriu que a eliminação de parte do 7p21 pode ser crítica em GCPS. Tommerup and Nielsen (1983) described a translocation t(3;7)(p21.1;p13) segregating through 4 generations in invariable association with GCPS. A análise citogenética de alta resolução usando G-E R-banding não descobriu qualquer desequilíbrio dos cromossomas afetados, nem os padrões replicantes tardios foram alterados. Uma rapariga com ECG morreu com medulloblastoma. Sage et al. (1987) submeteu os pontos de paragem do cromossoma 3 e do cromossoma 7 à análise genética molecular. Drabkin et al. (1989) identified 2 very closely linked DNA sequences that flanked the 3;7 translocation breakpoint; no recombination between the disorder and these sequences was found. Uma análise de campo pulsado mostrou que a desordem também estava ligada ao tcrg locus (ver 186970), mas Drabkin et al. (1989) não foram encontradas provas de ligação ao EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) relatou um menino afetado que teve uma pequena supressão de 7p21.3-p15.3. A partir da comparação com outros casos de eliminação de 7p, com ou sem craniossinostose, eles sugeriram que o segmento crítico para craniossinostose pode ser a 7p21.2 ou a parte proximal de 7p21.3.

em 7 GCP, a linhagem não apresenta alterações cromossómicas, Brueton e outros. (1988) found linkage to EGFR, which is located at 7p13-p11 (maximum lod score of 3.17 at theta = 0.0). Em um paciente com síndrome de Greig cephalopolysyndactyly e deleção de 7p13-p11. 2, Rosenkranz et al. (1989) found molecular evidence of deletation of the EGFR gene. No entanto, os genes EGFR estavam intactos em um segundo paciente com exclusão de 7p14.2-p12.3. A partir dos dados disponíveis, os autores concluíram que o gene EGFR está provavelmente na faixa 7p12.3-p12.1 e o gene GCPS está mais distalmente situado em 7p13-p12.3.

Pettigrew et al. (1989, 1991) confirmou a atribuição para 7p13 pelo estudo de casos esporádicos de 11 meses de idade, bebê com características típicas, incluindo macrocefalia, frontal, bossing, sindactilia, postaxial polidactilia das mãos, e preaxial polidactilia dos pés. A análise cromossómica de alta resolução mostrou um padrão de cromossomas pat de 46,XX,del(7)(p13p14). Este foi o primeiro relato de uma deleção intersticial associada à síndrome de Greig. A análise citogenética dos polimorfismos da heterocromatina na região pericentromérica sugeriu que o cromossoma deletado era de origem paterna. A revisão das características clínicas e os relatórios publicados de doentes com deleção envolvendo 7p13 mostraram um número de características sobrepostas à síndrome de Greig.

Kruger et al. (1989) relatado sobre casos de síndrome de Greig segregando em um grande parente ao longo de 4 gerações. O transtorno foi devido à translocação recíproca t(6;7) (q27;p13). Um doente com este pedigree apresentou uma síndrome de malformação grave devido à duplicação de 7pter-p13. Wagner et al. (1990) estudou 2 doentes com GCPS e uma microdeleção citogeneticamente visível de 7p com sondas genéticas que tinham sido atribuídas perto do local de Greig proposto. Um paciente mostrou perda do aglomerado genético TCRG e ambos mostraram hemizigosidade para PGAM2 (612931). Por outro lado, HOX-1, 4 (HOXA4; 142953) e IFNB2 (147620) mostraram a dosagem normal do gene. Isto sugere que a PGAM2 e BPCS estão em 7p13-p12.3; TCRG na parte distal do 7p14.2-p13; e HOX-1.4 e IFNB2 distal para 7p14.2. Os resultados excluíram o gene HOX-1, 4 do envolvimento na patogénese do GCPS.

Kroisel et al. (2001) descreveu 5 doentes com síndrome de Greig, incluindo 3 doentes não relacionados e um par de gémeos monozigóticos com uma microdeleção de novo envolvendo 7p13. Devido a considerável falta de bem-definidos clínica delimitação de relatos de pacientes com BPCS e microdeletions envolvendo 7p13, os autores centraram-se nos sintomas, normalmente, não relacionadas com BPCS, tais como moderado retardo do desenvolvimento psicomotor, convulsões, fibra muscular anomalias, anomalias cardíacas, hiperglicemia, e hirsutismo. Suas observações sugeriram que a presença de uma microdeleção detectável citogeneticamente ou uma supressão submicroscópica de 7p13 deve ser suspeita em todos os casos de GCP atípicos.

Vortkamp et al. (1991) used a candidate gene approach to test the possible implication of the GLI3 gene in this disorder, since the GLI3 gene had been mapped to 7p13. Vortkamp et al. (1991) demonstrated that 2 of 3 translocations found to be associated with GCPS interrupt the GLI3 gene. Os pontos de paragem estavam dentro do primeiro terço da sequência de codificação. Na terceira translocação, o cromossomo 7 foi quebrado a cerca de 10 kb a jusante da extremidade 3-prime de GLI3.

em doentes com GCP, Wild et al. (1997) identified heterozigous point mutations in the GLI3 gene (165240.0018 and 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) described a newborn infant with an unusual combination of syndactylies, macrocephaly, and severe skeletal displasia. Uma história de anomalias digitais no Pai e no avô levou ao diagnóstico da síndrome de Greig cephalopolysyndactyly. Pensa-se que as alterações esqueléticas se encaixam na melhor displasia congénita espondiloepifisária (SEDC; 183900), uma doença de colagénio tipo II. A análise Molecular confirmou a presença de 2 mutações dominantes no lactente.: uma mutação GLI3( e543x; 165240.0010), que também estava presente no Pai e no avô, e uma mutação de novo COL2A1 que levou a uma substituição gly973 a arg (G973R; 120140.0031). Assim, este rapaz combinou o fenótipo sindactilia-macrocefalia da síndrome de Greig com uma forma grave de SED causada pela mutação de novo no colagénio tipo II. As dificuldades de diagnóstico colocadas pela combinação de 2 doenças genéticas e a utilidade do diagnóstico molecular foram bem ilustradas.

Debeer et al. (2003) apresentou resultados clínicos e radiológicos de 12 doentes com GCPS derivados de 4 famílias independentes e 3 casos esporádicos com mutações gli3 documentadas, com particular ênfase na variabilidade inter e intra – ramiliar. Em uma família particularmente instrutiva na qual 9 membros de 4 gerações poderiam ser estudados clinicamente e molecularmente, uma mutação missense, R625W (165240.0012), foi transmitida e mostrou um padrão parcialmente penetrante. Em um ramo da família, o fenótipo GCPS pulou uma geração através de uma portadora feminina normal sem sinais clínicos, provando que GCPS nem sempre manifesta penetração total.

Hurst et al. (2011) estudou 5 doentes esporádicos com trigonocefalia devido a sinostose metópica em associação com a polidactilia pré e pós – axial e sindactilia cutânea das mãos e pés. Em todas as 5 crianças, o diagnóstico de BPCS foi confirmado por análise molecular de GLI3, que revelou heterozigose para mutação missense e um absurdo mutação em 2 pacientes, respectivamente, bem como 3 completo do gene exclusões detectado por CGH array nos restantes 3 pacientes. Três dos doentes tinham sido referenciados com um diagnóstico clínico da síndrome de Carpenter( ver 201000), que apresenta características sobrepostas com GCP, incluindo craniossinostose e polissindactily; no entanto, Características adicionais que apontariam para a síndrome de Carpenter, tais como a fusão das suturas coronais ou lambdoidais, alto peso no nascimento, hérnia umbilical e hipogenitalismo nos homens, estavam ausentes nestes pacientes. Hurst et al. (2011) também observou que 1 destes doentes tinha hipoplasia do corpo caloso, uma característica que poderia causar confusão com a síndrome acrocalosa.

utilizando análises FISH e STRP no estudo de 34 doentes com características de GCP, Johnston et al. (2003) descobriu que 11 tinham supressões. Houve atraso Mental ou atraso no desenvolvimento em 9 doentes com delecções em que a doença foi classificada como GCPS grave. Estes doentes apresentavam manifestações que se sobrepunham à síndrome acrocalosal. Os limites de eliminação foram analisados em 6 pacientes cujas deleções variaram em tamanho de 151 kb a 10, 6 Mb. Fragmentos de junção foram encontrados para ser distintos, sem sequências comuns flanqueando os pontos de ruptura. Johnston et al. (2003) concluiu que os doentes com GCPS causados por grandes deleções que incluem GLI3 são susceptíveis de ter déficits cognitivos, e colocou a hipótese de que o fenótipo grave GCPS é causado pela eliminação de genes contíguos.

Johnston et al. (2005) hipotetized that GLI3 mutations that predict a truncated functional repressor protein cause Pallister-Hall syndrome (PHS; 146510), whereas haploinsuffency of GLI3 causes GCPS. Para testar esta hipótese, eles rastrearam 46 doentes com PHS e 89 doentes com GCPS para mutações GLI3. Detectaram 47 mutações patológicas (entre 60 probands), e quando estas mutações foram combinadas com mutações previamente publicadas, duas correlações genótipo-fenótipo foram evidentes. O GCPS foi causado por muitos tipos de alterações, incluindo translocações, grandes deleções, deleções exônicas e duplicações, pequenas deleções in-frame, e missense, frameshift/nonsense, e mutações splicing. Em contraste, o PHS foi causado apenas por mutações de deslocamento/nonsense e splicing. Entre as mutações frameshift / nonsense, Johnston et al. (2005) encontrou uma clara correlação genótipo/fenótipo. Mutações no primeiro terço do gene (a partir de nucleótidos de leitura aberta 1-1997) causaram GCPS, e mutações no segundo terço do gene (a partir de nucleótidos 1998-3481) causaram principalmente PHS. Surpreendentemente, houve 12 mutações em pacientes com GCP no terço 3-prime do gene (após nucleótido 3481 de estrutura de leitura aberta), e nenhum paciente com PHS teve mutações nesta região. Estes resultados demonstraram uma correlação robusta genótipo / fenótipo para as mutações de GLI3 e apoiaram fortemente a hipótese de que estas 2 perturbações alélicas têm modos distintos de patogénese.

Furniss et al. (2007) identified a heterozygous nonsense mutation in the GLI3 gene (r792x; 165240.0016) in a patient with GCPS. Demonstrou-se que a mutação resultou na decadência do ARNm mediada por disparates. Furniss et al. (2007) postulou que o fenótipo relativamente ligeiro neste doente, que foi menos grave do que o observado na síndrome de Pallister-Hall, pode ser devido à deterioração mediada pelo ARNm que elimina um efeito tóxico dominante-negativo de uma proteína mutante.

Demurger et al. (2015) reported the molecular and clinical results from a study of 76 probands from 55 families who had either a mutation in GLI3 (49 with GCPS and 21 with PHS) or a large deletion englobing GLI3 (6 with GCPS). A maioria das mutações que identificaram foram correlações genótipo/fenótipo previamente relatadas e inovadoras. Mutações truncantes no terço médio do gene geralmente resultaram em PHS, enquanto deleções exônicas e perda de consciência e mutações truncantes em outros lugares do gene causaram GCPS.

D. M. Greig, um Escocês, pronunciou seu nome ‘Gregg’ (Ferguson-Smith, 1996).

Inverno e Huson (1988) chamou a atenção para a evidência de que, em ambos os morfológico comparativo e mapeamento genético motivos, Greig cephalopolysyndactyly síndrome é homólogo ao rato mutante “extra dedos’ (Xt) no mouse cromossomo 13. O padrão de polidactilia nas 2 espécies é muito semelhante e ambas as condições provavelmente mapeiam perto do receptor t-gama locus (TCRG; ver 186970). Vortkamp et al. (1992) related deletion in the 5-prime end of the Gli3 gene in an Xt mutant, and Schimmang et al. (1992) relatou que a expressão de Gli3 é reduzida neste mutante. Hui e Joyner (1993) descreveram as características moleculares da mutação Xt. Eles descobriram que a deficiência de expressão de Gli3 no rato mutante é devido a uma deleção dentro da extremidade 3-prime do gene. Além disso, verificou-se que as estruturas afectadas no mutante do rato e na síndrome humana estão correlacionadas com os domínios de expressão do Gli3 no rato. Estes achados apoiaram fortemente a sugestão de que a deficiência da função GLI3 leva a GCPS humanos.