OMIM-merkintä – # 175700-GREIGIN KEFALOPOLYSYNDAKTYLIA-oireyhtymä; GCPS

teksti

numeromerkkiä ( # ) käytetään tämän kohdan kanssa, koska on näyttöä siitä, että Greigin kefalopolysyndaktylia-oireyhtymän (gcps) aiheuttaa heterotsygoottinen mutaatio kromosomissa 7p14 olevassa GLI3-geenissä (165240).

Gli3-geenin mutaatiot voivat myös aiheuttaa Pallister-Hallin oireyhtymää (PHS; 146510) ja 2 eristetyn polydaktylian muotoa: postaksiaalinen polydaktyli tyyppi A1 (174200) ja preaksiaalinen POLYDAKTYLI tyyppi IV (174700).

acrocallosal-oireyhtymässä (200990) on jonkin verran fenotyyppistä päällekkäisyyttä GCP: n kanssa.

Greigin kefalopolysyndaktylian oireyhtymälle on ominaista otsapommitus, skafocephaly ja hypertelorismi, jotka liittyvät pre – ja postaksiaaliseen polydaktyliaan ja muuttuvaan syndaktyliaan. Fenotyypissä on vaihteleva ekspressiivisyys ja siihen voi kuulua myös kraniosynostoosi. Sairastuneilla yksilöillä on yleensä normaali psykomotorinen kehitys (Yhteenveto Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) kuvasi äidillä ja tyttärellä digitaalisia epämuodostumia ja omalaatuista kallonmuotoa. Äidillä oli molempien käsien syndaktylia. Tytär, keskimääräistä älykkyyttä, oli polysyndactyly ja erikoinen kallon muoto muodossa laajennettu kallon holvi johtaa korkea otsa ja bregma, eikä mitään todisteita varhaiskypsä sulkeminen kallon ompeleet. Peukaloissa ja isovarpaissa oli kaksihaaraiset terminaaliset falangit.

Marshall ja Smith (1970) kertoivat suvusta, jolla oli vallitseva periytyminen niin sanotusta frontodigitaalisesta oireyhtymästä. Älykkyys oli normaalia.

Merlob ym. (1981) kertoi naislapsesta, jolla oli käsien postaksiaalinen polydaktylia, jalkojen esiaksiaalinen polydaktylia, syndaktylia ja kraniofasiaalinen dysmorfismi, jolle oli ominaista otsapommitus. Röntgentutkimus paljasti selvästi edenneen luuston iän. Myös molemminpuolinen lonkka meni sijoiltaan. Lapsen isällä oli korkea otsa ja lievä hypertelorismi. Fryns ym. (1981)kuvaili häiriötä dizygoottisilla 4 kuukauden ikäisillä kaksosveljeksillä ja heidän isällään; kaksosilla oli ankara kiintymys, isällä lievä.

Chudley and Houston (1982) kuvasi syndroomaa kolmessa sukupolvessa yhdessä perheessä ja ehkä epäsuorasti neljännessä. He kommentoivat fenotyyppistä päällekkäisyyttä acrocallosal-oireyhtymän kanssa (ACLS; 200990). Baraitser ym. (1983) raportoi 13 sairastunutta kolmesta suvusta, joilla ei kumma kyllä ollut yhtään tartuntaa miehestä mieheen. He kommentoivat myös samankaltaisuutta acrocallosal-oireyhtymään. Tärkein kliininen ero oli kehitysvammaisuus, johon liittyi aivokurkiaisen ageneesi. Legius ym. (1985) ehdotti, että acrocallosal oireyhtymä on sama kuin Greigin oireyhtymä.

Marafie ym. (1996) raportoi beduiini isä ja poika Greig cephalopolysyndaktyly oireyhtymä; poika oli harvinainen yhteys lievä kehitysvammaisuus ja dysgenesis corpus callosum. He panivat merkille, että lievää kehitysvammaisuutta aiheuttavaa aivokurkiaisen dysgeneesiä oli raportoitu vain yhdellä muulla GCP-potilaalla (Hootnick and Holmes, 1972).

Baraitser ym. (1983) huomautti, että Greigin oireyhtymän kasvonpiirteet voivat olla niin lieviä, ettei niitä voi erottaa normaalista. Siksi he ehdottivat, että temtamyn ja Mckusickin (1978) määrittelemä tyypin IV esiaksiaalinen polydaktyli eli komplisoitumaton polysyndaktyli (174700) saattaa olla Greigin oireyhtymä.

Ridlerin ym.ilmoittama perhe. (1977) esimerkkinä tyypin II syndaktyly (186000) oli itse asiassa Winterin (1989) perustama greigin syndroomaa sairastava perhe, joka palasi perheeseen.

kliininen vaihtelu

Gorlin ym. (2001) totesi, että Greigin kefalopolysyndaktylia-oireyhtymän ekspressiivisyys vaihtelee huomattavasti ja että kraniosynostoosia on raportoitu harvoin.

Hootnick ja Holmes (1972) kertoivat isästä, jolla oli polysyndaktylia ja hänen pojastaan, jolla oli trigonocephalia, polysyndaktylia ja corpus callosumin ageneesi (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin ym. (2001) katsotaan isä ja poika raportoitu Hootnick ja Holmes (1972) oli GCP.

Guzzetta ym. (1996) raportoitu poika trigonocephaly ja digitaalinen poikkeavuuksia, mukaan lukien syndactyly kolmannen ja neljännen sormet molempien käsien luinen fuusio, bifid peukalot, preaksiaalinen polydactyly varpaiden, ja syndactyly ensimmäisen, toisen ja kolmannen säteet jalat. Hänellä oli myös osittainen corpus callosumin ageneesi, mutta normaali kehitys 11 kuukauden iässä. Guzzetta ym. (1996) keskusteltiin erotusdiagnoosin sisältäen GCPS ja Carpenterin oireyhtymä (KS.201000), ja Fryns et al. (1997) totesi myöhemmin fenotyyppisen päällekkäisyyden acrocallosal-oireyhtymän kanssa (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn ym. (2010) raportoi 2 potilaasta, joilla oli metooppisen ompeleen kraniosynostoosi, mikä johti trigonocephaliaan ja useisiin digitaalisiin poikkeamiin, jotka liittyivät kahteen eri heterotsygoottiseen mutaatioon GLI3-geenissä (165240.0020 ja 165240.0021). Yhdellä potilaalla oli täydellinen postaksiaalinen polydaktylia kaikista 4 raajasta, kun taas toisella oli molemminpuolinen täydellinen ihon syndaktyly kolmannessa ja neljännessä sormessa, kahdentuminen isovarpaan oikealla ja pehmytkudoksen syndaktyly varpaissa 2 ja 3 ja isovarpaan mediaalinen poikkeama vasemmalla. Kummallakaan potilaalla ei ollut aivojen rakenteellisia poikkeavuuksia,ja molempien kehitys oli normaalia 14 kuukauden ja 13 vuoden iässä. Trigonocephalian esiintyminen laajensi GLI3-mutaatioihin liittyvää fenotyyppiä. Kini ym. (2010) raportoi myös gli3-mutaatiosta johtuvasta greigin oireyhtymästä ja metopisesta synostoosista kärsivästä lapsesta. Lapsella oli myös puheviivettä.

Biesecker (2008) tarkasteli GCPS: ää todeten fenotyyppisen päällekkäisyyden acrocallosal-oireyhtymän (ACLS; 200990) kanssa. Hän huomautti, että potilailla, joilla on huomattavia fenotyyppisiä päällekkäisyyksiä, molekyylidiagnostiikka on välttämätöntä oikean diagnoosin saavuttamiseksi; gli3: n mutaatio merkitsee GCPS: ää. Hän luokitteli potilaan Elson et al. (2002), jonka fenotyyppiä ei voida erottaa acrocallosal-oireyhtymästä (KS.kohta 165240. 0013).

Demurger ym. (2015) raportoi molekulaariset ja kliiniset tulokset tutkimuksestaan 76 probandin kohortista, jolla oli joko GLI3-mutaatio (49 GCP: llä ja 21 PHS: llä) tai suuri deleetio, joka sisälsi GLI3-geenin (6 GCP: llä). Vain 10 GCCP-potilasta täytti kaikki kliiniset kriteerit, eli esiaksiaalisen polydaktylian, ihosyndaktylian, laajalle levinneet silmät ja makrokefalian. Corpus callosumin poikkeavuuksia havaittiin 9 potilaalla, joista 7: llä oli typistävä mutaatio proteiinin C-terminaalisessa domeenissa. Makrosomiaa havaittiin vähintään 13%: lla GCP-diagnoosin saaneista henkilöistä. Kraniosynostoosia todettiin vain 2 potilaalla, mikä vahvisti sen harvinaisen yhteyden GCP: hen.

Temtamy ja McKusick (1978) tutkivat erityisen opettavaista perhettä, jossa 10 jäsentä 4 sukupolvesta 6: ssa sisaruksessa vaikutti täysin läpitunkevan autosomaalisen dominoivan piirteen kuvioon.

Fryns (1982) dokumentoi vaihtelun ja autosomaalisen dominantin periytymisen 7 tapauksen perusteella. 1 perheessä äiti ja poika sairastuivat.

Gollop and Fontes (1985) kuvaili sairastunutta äitiä ja 2 Hänen 3 pojastaan.

raportoitujen tapausten analyysissä, Baccichetti ym. (1982) ehdotti, että 7P21: n osan poistaminen voi olla kriittistä yleisissä TULLIKÄYTÄNNÖISSÄ. Tommerup ja Nielsen (1983) kuvasivat translokaation t(3;7)(p21.1;p13), joka jakautui 4 sukupolven läpi muuttumattomassa yhteydessä GCP: n kanssa. Korkean resoluution sytogeneettisessä analyysissä, jossa käytettiin G-ja R-ryhmittelyä, ei löydetty kyseisten kromosomien epätasapainoa, eikä myöhäisiä replikointikuvioita muutettu. GCPS: ää sairastava tyttö kuoli medulloblastoomaan. Sage ym. (1987) alisti kromosomien 3 ja 7 raja-arvot molekyyligeneettiseen analyysiin. Drabkin ym. (1989) tunnisti 2 hyvin läheisesti toisiinsa liittyvää DNA-sekvenssiä, jotka reunustivat 3;7 translokaation raja-arvoa; rekombinaatiota häiriön ja näiden sekvenssien välillä ei löytynyt. Pulssikenttäanalyysi osoitti, että häiriö liittyi myös TCRG-lokukseen (katso 186970), mutta Drabkin et al. (1989) ei löytänyt todisteita yhteydestä EGFR: ään (131550).

Motegi ym. (1985) kertoi eräästä sairastuneesta pojasta, jonka 7p21.3-p15.3 poistettiin vain vähän. Verrattuna muihin 7P-deleetiotapauksiin, joko kraniosynostoosin kanssa tai ilman, he ehdottivat, että kraniosynostoosin kriittinen segmentti voi olla 7p21.2 tai proksimaalinen osa 7p21.3: sta.

7 GCPS-sukutaulussa, joissa ei ole kromosomipoikkeavuuksia, Brueton ym. (1988) löysi yhteyden EGFR: ään, joka sijaitsee 7p13-p11: ssä (LOD: n enimmäispistemäärä 3,17 at theta = 0,0). Potilaalla, jolla on Greigin kefalopolysyndaktylia-oireyhtymä ja 7p13-p11.2: n deleetio, Rosenkranz et al. (1989) löysi molekulaarisia todisteita EGFR-geenin poistamisesta. EGFR-geenit säilyivät kuitenkin ehjinä toisella potilaalla, jonka deleetio oli 7p14.2-p12.3. Saatavilla olevien tietojen perusteella tekijät päättelivät, että EGFR-geeni on todennäköisesti vyöhykkeellä 7p12.3-p12.1 ja gcps-geeni distaalisemmin alueella 7p13-p12.3.

Pettigrew ym. (1989, 1991) vahvisti siirron 7p13: een tutkimalla satunnaista tapausta, jossa 11 kuukauden ikäinen lapsi sai tyypillisiä piirteitä, kuten makrokefalian, otsapommituksen, syndaktylian, käsien postaksiaalisen polydaktylian ja jalkojen esiaksiaalisen polydaktylian. Korkean resoluution kromosomianalyysi osoitti 46,XX, del(7)(p13p14)Pat-kromosomikuvion. Tämä oli ensimmäinen raportti interstitiaalisesta deleetiosta, joka liittyi Greigin oireyhtymään. Perisentromeerisen alueen heterokromatiinin polymorfioiden sytogeneettinen analyysi viittasi siihen, että poistettu kromosomi oli isällistä alkuperää. Kliinisten ominaisuuksien tarkastelu ja julkaistut raportit potilaista, joilla oli 7p13: n deleetio, osoittivat, että joillakin potilailla oli päällekkäisiä piirteitä Greigin oireyhtymän kanssa.

Kruger ym. (1989) raportoi greigin syndroomatapauksista, jotka jakautuivat suuressa suvussa yli 4 sukupolven ajan. Häiriö johtui vastavuoroisesta translokaatiosta t (6;7)(q27; p13). Yhdellä tämän sukutaulun potilaalla oli vaikea epämuodostumaoireyhtymä, joka johtui päällekkäisyydestä 7pter-p13. Wagner ym. (1990) tutki 2 potilasta, joilla oli GCP ja sytogeneettisesti näkyvä 7P: n mikrodeletio geenitesteillä, jotka oli osoitettu lähelle ehdotettua Greig-lokusta. Yhdellä potilaalla todettiin tcrg-geeniklusterin menetys ja molemmilla todettiin pgam2: n (612931) hemizygositeetti. Toisaalta HOX-1,4 (HOXA4; 142953) ja IFNB2 (147620) osoittivat normaalin geeniannoksen. Tämä viittasi siihen, että pgam2 ja GCCP ovat 7p13-p12.3: ssa, tcrg 7p14.2-p13: n distaalisessa osassa ja HOX-1.4 ja IFNB2 distaalisessa 7p14.2: ssa. Löydökset sulkivat HOX-1.4-geenin pois osallisuudesta GCP: n patogeneesiin.

Kroisel ym. (2001) kuvattu 5 potilasta, joilla oli Greigin oireyhtymä, mukaan lukien 3 potilasta, joilla ei ollut sukua toisilleen, ja pari monotsygoottista kaksospoikaa, joilla oli de novo-mikrodeletion, johon liittyi 7p13. Koska huomattava puute hyvin määritelty kliinisen rajauksen raportoitu potilaiden GCC ja mikrodeleetions mukana 7p13, kirjoittajat keskittyivät oireita ei tyypillisesti liittyvät GCC, kuten kohtalainen psykomotorinen jälkeenjääneisyys, kouristukset, lihassyyn poikkeavuuksia, sydämen poikkeavuuksia, hyperglykemia, ja hirsutismi. Heidän havaintonsa viittasivat siihen, että kaikissa epätyypillisissä GCPS-tapauksissa olisi syytä epäillä sytogeneettisesti havaittavaa mikrodeletiota tai 7p13: n submikroskooppista deleetiota.

Vortkamp ym. (1991) käytti kandidaattigeenin lähestymistapaa testatakseen GLI3-geenin mahdollista vaikutusta tähän häiriöön, koska GLI3-geeni oli kartoitettu 7p13: een. Vortkamp ym. (1991) osoitti, että 2 3 translocations todettu liittyvän GCP keskeyttää GLI3 geeni. Keskeytyspisteet olivat koodausjärjestyksen ensimmäisellä kolmanneksella. Kolmannessa translokaatiossa kromosomi 7 murtui noin 10 kb alavirtaan GLI3: n 3-alkuisesta päästä.

kroonista munuaistautia, Wildia ym. sairastavilla potilailla. (1997) tunnistivat heterotsygoottiset pistemutaatiot GLI3-geenissä (165240.0018 ja 165240.0019).

Sobetzko ym. (2000) kuvattu vastasyntyneen lapsen epätavallinen yhdistelmä syndactylies, makrocephaly, ja vaikea luuston dysplasia. Isän ja isoisän digitaalisten poikkeamien historia johti Greigin kefalopolysyndaktylian oireyhtymän diagnoosiin. Luuston muutosten ajateltiin sopivan parhaiten synnynnäiseen spondyloepiphyseaaliseen dysplasiaan (SEDC; 183900), tyypin II kollageenihäiriöön. Molekyylianalyysi vahvisti, että lapsessa oli 2 dominoivaa mutaatiota.: gli3-mutaatio (E543X; 165240.0010), joka oli läsnä myös isällä ja isoisällä, ja de novo COL2A1-mutaatio, joka johti gly973-arg (G973R; 120140.0031) – substituutioon. Niinpä tämä poika yhdisti Greigin oireyhtymän syndaktyli-makrokefalisen fenotyypin de novo-mutaation aiheuttamaan vakavaan sed-muotoon tyypin II kollageenissa. 2 geneettisen häiriön ja molekyylidiagnostiikan hyödyllisyyden yhdistelmästä aiheutuvia diagnostisia vaikeuksia havainnollistettiin hyvin.

Debeer ym. (2003) esitti kliiniset ja radiologiset löydökset 12 potilaalla, joilla oli GCP, jotka olivat peräisin 4 itsenäisestä perheestä ja 3 satunnaista tapausta, joissa oli dokumentoituja GLI3 – mutaatioita, painottaen erityisesti Inter-ja intrafamilial variability. Erityisen opettavaisessa perheessä, jossa voitiin tutkia kliinisesti ja molekulaarisesti 9: ää jäsentä 4: stä sukupolvesta, havaittiin missense-mutaatio R625W (165240.0012), joka oli osittain penetroitunut. Sukuhaarassa GCCS-fenotyyppi ohitti sukupolven normaalin naiskantajan kautta ilman kliinisiä oireita, mikä osoittaa, että GCCS-fenotyyppi ei aina ole täysin Läpitunkeva.

Hurst ym. (2011) tutkittu 5 sporadisia potilaita trigonocephaly johtuu metopic synostosis yhdessä pre – ja postaksiaalinen polydaktyly ja ihon syndactyly käsien ja jalkojen. Kaikilla 5 lapsella GCP: n diagnoosi vahvistettiin gli3: n molekyylianalyysillä, joka paljasti heterotsygoottisuuden missense-mutaatiolle ja nonsense-mutaatiolle 2 potilaalla, vastaavasti, sekä 3 täydellistä geenin poistoa, jotka havaittiin array CGH: lla jäljellä olevilla 3 potilaalla. Kolmelle potilaalle oli annettu Carpenterin oireyhtymän kliininen diagnoosi (KS. 201000), jossa on päällekkäisiä piirteitä GCP: n kanssa, mukaan lukien kraniosynostoosi ja polysyndaktylia; Carpenterin oireyhtymään viittaavia lisäpiirteitä, kuten koronan-tai lambdoidisaumojen fuusio, suuri syntymäpaino, napatyrä ja miesten hypogenitalismi, ei kuitenkaan ollut näillä potilailla. Hurst ym. (2011) totesi myös, että 1 näistä potilaista oli hypoplasia corpus callosum, ominaisuus, joka voi aiheuttaa sekaannusta acrocallosal oireyhtymä.

käyttäen FISH-ja STRP-analyysejä tutkimuksessa, johon osallistui 34 potilasta, joilla oli GCP, Johnston et al. (2003) totesi, että 11: llä oli poistoja. Kehitysvammaisuutta tai kehitysviivettä esiintyi 9 potilaalla, joilla oli deleetioita ja joilla häiriö luokiteltiin vaikeaksi GCCS: ksi. Näillä potilailla oli oireita, jotka olivat päällekkäin akrochallosal-oireyhtymän kanssa. Deleetion breakpoints analysoitiin 6 potilaalla, joiden poistojen koko vaihteli 151 kb: stä 10.6 Mb: hen. Junction fragments havaittiin olevan erillisiä, joilla ei ole yhteisiä sekvenssejä reunustavat breakpoints. Johnston ym. (2003) totesi, että potilailla, joilla on GCP aiheuttama suuria deleetioita, jotka sisältävät GLI3 on todennäköisesti kognitiivisia alijäämiä, ja oletettiin, että vaikea GCP fenotyyppi johtuu poistamalla vierekkäiset geenit.

Johnston ym. (2005) hypotesized that GLI3 mutations that predict a typcated functional repressor protein cause Pallister-Hall syndrome (PHS; 146510), while haploinsufficiency of GLI3 causes GCCS. Tämän hypoteesin testaamiseksi he seuloivat 46 potilasta, joilla oli PHS ja 89 potilasta, joilla oli GCCS, GLI3-mutaatioiden varalta. Heillä havaittiin 47 patologista mutaatiota (60 probandin joukossa), ja kun nämä mutaatiot yhdistettiin aiemmin julkaistuihin mutaatioihin, oli havaittavissa 2 genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatiota. GCPS: ää aiheuttivat monenlaiset muutokset, kuten translokaatiot, suuret deleetiot, eksoniset deleetiot ja päällekkäisyydet, pienet in-frame deleetiot sekä missense, frameshift/nonsense ja splicing-mutaatiot. Sen sijaan PHS: n aiheuttivat vain kehyksensiirto/nonsense ja spling-mutaatiot. Niistä frameshift / nonsense mutaatiot, Johnston et al. (2005) löysi selkeän genotyyppi/fenotyyppi korrelaation. Mutaatiot geenin ensimmäisellä kolmanneksella (avoimen lukukehyksen nukleotideista 1-1997) aiheuttivat GCP: tä, ja mutaatiot geenin toisella kolmanneksella (nukleotideista 1998-3481) aiheuttivat pääasiassa PHS: ää. Yllättäen GCP-potilailla oli 12 mutaatiota geenin 3-prime kolmanneksessa (avoimen lukukehyksen nukleotidi 3481: n jälkeen), eikä yhdelläkään PHS-potilaalla ollut mutaatioita tällä alueella. Nämä tulokset osoittivat vahvan genotyyppi-fenotyyppisen korrelaation GLI3-mutaatioille ja tukivat vahvasti hypoteesia, jonka mukaan näillä 2 allelisella häiriöllä on erilliset patogeneesin muodot.

Furniss et al. (2007) tunnistettu heterotsygoottinen nonsense-mutaatio GLI3-geenissä (R792X; 165240.0016) GCP-potilaalla. Mutaation osoitettiin johtavan hölynpölyvälitteiseen mRNA-hajoamiseen. Furniss ym. (2007) olettivat, että tämän potilaan suhteellisen lievä fenotyyppi, joka oli lievempi kuin Pallister-Hallin syndroomassa havaittu, saattaa johtua nonsense-välitteisestä mRNA-hajoamisesta, joka poistaa mutanttiproteiinin myrkyllisen dominoivan negatiivisen vaikutuksen.

Demurger ym. (2015) raportoi molekyylitason ja kliiniset tulokset tutkimuksesta, jossa 76 probandia 55 perheestä, joilla oli joko gli3: n mutaatio (49 GCCS: llä ja 21 PHS: llä) tai suuri deleetio, joka käsitti GLI3: n (6 GCCS: llä). Suurin osa heidän tunnistamistaan mutaatioista oli uusia ja niitä tukivat aiemmin raportoidut genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot. Typistävät mutaatiot geenin keskimmäisessä kolmanneksessa johtivat yleensä PHS: ään, kun taas eksoniset deleetiot ja missense-ja typistävät mutaatiot muualla geenissä aiheuttivat GCPS: ää.

D. M. Skotti Greig lausui nimensä ”Gregg” (Ferguson-Smith, 1996).

Winter and Huson (1988) kiinnitti huomiota todisteisiin siitä, että greigin kefalopolysyndaktylia-oireyhtymä on sekä morfologisin että vertailevinakin perustein homologinen hiiren kromosomissa 13 olevan mutantin ”extra toes” (Xt) kanssa. Polydaktylian kuvio 2 lajilla on hyvin samankaltainen ja molemmat olosuhteet lienevät lähellä T-gammareseptorin lokusta (TCRG; katso 186970). Vortkamp ym. (1992)raportoitu deleetio 5-prime lopussa Gli3 geenin Xt mutantti, ja Schimmang et al. (1992) ilmoitti, että gli3: n ilmentyminen vähenee tässä mutantissa. Hui and Joyner (1993) kuvasi XT-mutaation molekyyliominaisuudet. He havaitsivat, että gli3: n ilmentymisen puute mutanttihiiressä johtuu geenin 3-alkuisessa päässä olevasta deleetiosta. Lisäksi hiirimutantissa ja ihmisen oireyhtymässä vaikuttavien rakenteiden havaittiin korreloivan hiiren gli3: n ilmentymäalueiden kanssa. Nämä havainnot tukivat voimakkaasti väitettä, jonka mukaan gli3: n toiminnan puute johtaa ihmisen GCP: hen.