Tay-Sachs a Sandhoff onemocnění jsou lysozomální poruchy ukládání, také odkazoval se na jako GM2 gangliosidoses, způsobených nedostatkem enzymů hexosaminidase a hexosaminidase B, resp. Tyto izoenzymy jsou dimery, které se liší svým složením podjednotky. Hexosaminidase je heterodimeru skládá z 1 alfa a 1 beta podjednotky (alfa-beta), zatímco hexosaminidase B je homodimer složený ze 2 beta podjednotky (beta-beta). Defektní lysosomální degradace a nadměrné hromadění GM2 ganglioside a související glykolipidy výsledky v rozvoji klinických symptomů pozorovaných v Tay-Sachs a Sandhoff onemocnění.
Tay-Sachsova choroba je autozomálně recesivní stav vyplývající ze 2 mutací v HEXA, které kódují alfa podjednotku hexosaminidázy. Jedinci s Tay-Sachs nemoc mají nedostatek hexosaminidase A. Variabilita je pozorována s ohledem na věk nástupu a klinické příznaky.
akutní infantilní forma se obvykle projevuje progresivním zhoršením motoru začínajícím ve věku 3 až 6 měsíců. Pacienti vykazují slabost, hypotonii a klesající pozornost. Motorické dovednosti získané dříve, jako je procházení nebo sedění osamoceně, jsou téměř vždy ztraceny podle věku 1. Mezi další příznaky patří rychlé snížení vidění, záchvaty, makrocefalie způsobená mozkovou gliózou a charakteristická třešňově červená skvrna v sítnici. Postižení jedinci obvykle nepřežijí minulý věk 5.
juvenilní nebo subakutní forma Tay-Sachsovy choroby se často projevuje mezi 2 a 10 lety s ataxií a nemotorností. Pacienti mají potíže s řečí a poznáním. Neurologické rysy se postupně zhoršují a smrt je obvykle o 2 až 4 roky později.
progrese onemocnění je pomalejší u pacientů s chronickou nebo dospělou Tay-Sachsovou chorobou. První známky a příznaky mohou být jemné a nespecifické, zahrnující svalů a/nebo neurologické nálezy, což často vede v počátečním určením špatné diagnózy. Postižení jedinci mohou vykazovat abnormality chůze a držení těla, spasticitu, dysartrii (ztrátu řeči) a progresivní ztrátu a slabost svalů. U některých pacientů jsou pozorovány kognitivní poruchy, demence nebo psychiatrické nálezy. Významná klinická variabilita existuje jak mezi rodinami, tak uvnitř rodin.
nosná frekvence Tay-Sachsovy choroby je zvýšena u některých skupin, včetně jedinců aškenázského židovského, keltského a francouzsko-kanadského původu. Častou příčinou falešně pozitivního screeningu nosiče enzymovou analýzou, zejména u jedinců židovského původu, kteří nejsou Ashkenazi, je přítomnost alel pseudodeficience. Takové změny sekvence nejsou spojeny s onemocněním, ale vedou k produkci enzymu hexosaminidázy se sníženou aktivitou vůči umělému substrátu, který se obvykle používá v testu enzymů. Doporučené testování strategie je, aby NAGR / Hexosaminidase a Celkem, Leukocyty/Molekulární Reflex, který začíná enzymů a kdy procent hexosaminidase enzym je nízká, reflexy na molekulární panel, který obsahuje nejběžnější mutace pozorované v těchto vysoce rizikových populacích a 2 společné pseudodeficiency alely.
Sandhoffova choroba je autozomálně recesivní stav vyplývající ze 2 mutací v HEXB, které kódují beta podjednotku hexosaminidázy. Jedinci s Sandhoff onemocnění mají nedostatky v obou hexosaminidase a hexosaminidase B. podle fenotypových znaků, u pacientů s Sandhoff současné onemocnění s rysy velmi podobné Tay-Sachs nemoc, včetně variability ve věku nástupu a závažnost. Enzymová analýza je obecně nutná k rozlišení mezi 2 poruchami. Na rozdíl od Tay-Sachsovy choroby nemá Sandhoffova choroba zvýšenou nosnou frekvenci v žádné specifické populaci.
Testování pro Tay-Sachs a Sandhoff onemocnění dochází na základě analýzy hexosaminidase, termolabilní enzym, a celkem hexosaminidase (hexosaminidase plus hexosaminidase B). Při testování enzymu se nejčastěji používá umělý substrát. Celková hexosaminidáza je kvantifikována. Poté dochází k tepelné inaktivaci hexosaminidázy a při druhém měření celkové hladiny enzymu. Z toho se vypočítá procento hexosaminidázy A. Biochemicky je Tay-Sachsova choroba charakterizována normální celkovou hexosaminidázou s velmi nízkým procentem hexosaminidázy a. Nosiče Tay-Sachsovy choroby jsou asymptomatické, ale mají střední procento hexosaminidázy A v séru a leukocytech. Navazující molekulární testování se doporučuje pro všechny osoby s enzymem výsledky v přepravce nebo možné nosiče se pohybuje rozlišovat nosiče pseudodeficiency alelu od těch, s mutaci způsobující onemocnění. Kromě toho to umožňuje usnadnění prenatální diagnostiky u rizikových těhotenství.
velmi malá skupina pacientů postižených Tay-Sachsovou chorobou má mutace označované jako varianta B1. V přítomnosti umělého substrátu umožňuje varianta B1 heterodimerovou tvorbu hexosaminidázy a a vykazuje aktivitu. In vivo je však varianta B1 hexosaminidáza a na přírodním substrátu neaktivní. U umělého substrátu se tedy zdá, že tito pacienti nejsou ovlivněni. Jedinci s variantou B1 Tay-Sachsovy choroby musí být rozlišeni pomocí přirozeného substrátového testu (MUGS / Hexosaminidáza a, sérum). Klinicky se pacienti s alespoň jednou variantou B1 obvykle stávají symptomatickými po infantilním období. Toto testování by mělo být zváženo, pokud jeden z dalších testů naznačuje normální, neurčité nebo nosné výsledky a podezření na Tay-Sachsovu chorobu zůstává vysoké.
testování Hexosaminidázy pomocí umělého substrátu poskytuje nepřímý test na Sandhoffovu chorobu. Postižení jedinci vykazují velmi nízkou celkovou hexosaminidázu s nepřiměřeně vysokým procentem hexosaminidázy a v důsledku tvorby homodimeru alfa podjednotky. Nosiče Sandhoffovy choroby jsou asymptomatické, ale mají střední hladiny celkové hexosaminidázy s vysokým procentem hexosaminidázy A v séru a leukocytech. Ne všichni jedinci s tímto vzorem jsou však skutečnými nositeli Sandhoffovy choroby a doporučuje se následné molekulární testování. Molekulární analýza navíc umožňuje usnadnění prenatální diagnostiky u rizikových těhotenství. Testování hexosaminidázy pomocí přírodního substrátu neidentifikuje homozygoty ani heterozygoty pro Sandhoffovu chorobu.