Le malattie di Tay-Sachs e Sandhoff sono disturbi di stoccaggio lisosomiale, noti anche come gangliosidosi GM2, causati da carenze degli enzimi hexosaminidase A e hexosaminidase B, rispettivamente. Questi isoenzimi sono dimeri che differiscono nella loro composizione di subunità. L’esosaminidasi A è un eterodimero composto da 1 alfa e 1 subunità beta (alfa-beta), mentre l’esosaminidasi B è un omodimero composto da 2 subunità beta (beta-beta). La degradazione lisosomiale difettosa e l’eccessivo accumulo di ganglioside GM2 e glicolipidi correlati determinano lo sviluppo della sintomatologia clinica osservata nelle malattie di Tay-Sachs e Sandhoff.
La malattia di Tay-Sachs è una condizione autosomica recessiva derivante da 2 mutazioni in HEXA, che codifica per la subunità alfa dell’esosaminidasi. Gli individui con malattia di Tay-Sachs presentano una carenza di esosaminidasi A. Si osserva variabilità rispetto all’età di insorgenza e ai sintomi clinici.
La forma infantile acuta si presenta tipicamente con deterioramento motorio progressivo a partire da 3 a 6 mesi di età. I pazienti mostrano debolezza, ipotonia e diminuzione dell’attenzione. Le abilità motorie apprese in precedenza, come strisciare o sedersi da soli, sono quasi sempre perse all’età di 1. Altri sintomi includono una rapida diminuzione della vista, convulsioni, macrocefalia dovuta a gliosi cerebrale e la caratteristica macchia rosso ciliegia nella retina. Gli individui affetti in genere non sopravvivono all’età passata 5.
La forma giovanile o subacuta della malattia di Tay-Sachs presenta spesso tra 2 e 10 anni con atassia e goffaggine. I pazienti sviluppano difficoltà con la parola e la cognizione. Le caratteristiche neurologiche peggiorano progressivamente e la morte è in genere da 2 a 4 anni dopo.
La progressione della malattia è più lenta nei pazienti con malattia cronica o ad esordio adulto di Tay-Sachs. I primi segni e sintomi possono essere sottili e non specifici, che coinvolgono i risultati muscolari e / o neurologici, spesso con conseguente diagnosi errate iniziali. Gli individui affetti possono presentare anomalie dell’andatura e della postura, spasticità, disartria (perdita della parola) e progressivo deperimento muscolare e debolezza. Deficit cognitivo, demenza o risultati psichiatrici sono osservati in alcuni pazienti. La variabilità clinica significativa esiste sia fra che all’interno delle famiglie.
La frequenza portante della malattia di Tay-Sachs è aumentata in alcuni gruppi, inclusi individui di ascendenza ebraica ashkenazita, celtica e franco-canadese. Una causa comune di screening del vettore falso positivo mediante analisi enzimatica, in particolare tra gli individui di discendenza ebraica non ashkenazita, è dovuta alla presenza di alleli pseudodeficienza. Tali variazioni di sequenza non sono associate alla malattia, ma provocano la produzione di un enzima esosaminidasi A con ridotta attività verso il substrato artificiale tipicamente utilizzato nel test enzimatico. La strategia di test raccomandata è quella di ordinare NAGR / esosaminidasi A e Totale, Leucociti/Riflesso molecolare, che inizia con l’analisi enzimatica e quando la percentuale di enzima esosaminidasi A è bassa, riflessi al pannello molecolare che include le mutazioni più comuni osservate in queste popolazioni ad alto rischio e 2 alleli comuni di pseudodeficienza.
La malattia di Sandhoff è una condizione autosomica recessiva derivante da 2 mutazioni in HEXB, che codifica per la subunità beta dell’esosaminidasi. Gli individui con malattia di Sandhoff presentano carenze sia nell’esosaminidasi A che nell’esosaminidasi B. Fenotipicamente, i pazienti con malattia di Sandhoff presentano caratteristiche molto simili alla malattia di Tay-Sachs, compresa la variabilità nell’età di insorgenza e gravità. L’analisi enzimatica è generalmente necessaria per distinguere tra i 2 disturbi. A differenza della malattia di Tay-Sachs, la malattia di Sandhoff non ha una maggiore frequenza portante in nessuna popolazione specifica.
Il test per le malattie di Tay-Sachs e Sandhoff avviene mediante analisi dell’esosaminidasi A, un enzima labile dal calore e dell’esosaminidasi totale (esosaminidasi A più esosaminidasi B). Durante il test dell’enzima, viene più comunemente utilizzato un substrato artificiale. L’esosaminidasi totale è quantificata. A seguito di ciò, l’inattivazione del calore dell’esosaminidasi A si verifica con una seconda misurazione del livello totale dell’enzima. Da questo, viene calcolata la percentuale di esosaminidasi A. Biochimicamente, la malattia di Tay-Sachs è caratterizzata da esosaminidasi totale normale con una percentuale molto bassa di esosaminidasi A. I portatori della malattia di Tay-Sachs sono asintomatici, ma hanno una percentuale intermedia di esosaminidasi A nel siero e nei leucociti. Il test molecolare di follow-up è raccomandato per tutti gli individui con risultati enzimatici nel vettore o nelle possibili gamme di vettori per differenziare i portatori di un allele di pseudodeficienza da quelli con una mutazione che causa la malattia. Inoltre, ciò consente la facilitazione della diagnosi prenatale per le gravidanze a rischio.
Un gruppo molto ristretto di pazienti affetti da malattia di Tay-Sachs presenta mutazioni denominate variante B1. In presenza di un substrato artificiale, la variante B1 consente una formazione eterodimero di esosaminidasi A e mostra attività. Tuttavia, in vivo la variante B1 esosaminidasi A è inattiva sul substrato naturale. Pertanto, con il substrato artificiale, questi pazienti sembrano non essere influenzati. Gli individui con la variante B1 della malattia di Tay-Sachs devono essere distinti utilizzando un saggio di substrato naturale (TAZZE / esosaminidasi A , Siero). Clinicamente, i pazienti con almeno una variante B1 diventano tipicamente sintomatici oltre il periodo infantile. Questo test deve essere considerato se uno degli altri test indica risultati normali, indeterminati o portatori e il sospetto di malattia di Tay-Sachs rimane elevato.
La prova dell’esosaminidasi facendo uso del substrato artificiale fornisce un’analisi indiretta per la malattia di Sandhoff. Gli individui affetti presentano esosaminidasi totale molto bassa con una percentuale sproporzionatamente alta di esosaminidasi A dovuta alla formazione di omodimeri subunità alfa. I portatori della malattia di Sandhoff sono asintomatici ma hanno livelli intermedi di esosaminidasi totale con alta percentuale di esosaminidasi A nel siero e nei leucociti. Tuttavia, non tutti gli individui con questo modello sono veri portatori della malattia di Sandhoff e si raccomandano test molecolari di follow-up. Inoltre, l’analisi molecolare consente di facilitare la diagnosi prenatale per le gravidanze a rischio. Test esosaminidasi utilizzando il substrato naturale non identifica omozigoti o eterozigoti per la malattia di Sandhoff.