a Tay-Sachs és Sandhoff betegségek lizoszomális tárolási rendellenességek, más néven GM2 gangliozidózisok, amelyeket a hexosaminidase A és hexosaminidase B enzimek hiánya okoz. Ezek az izoenzimek dimerek, amelyek alegységük összetételében különböznek egymástól. A hexozaminidáz a egy 1 alfa és 1 béta alegységből (alfa-béta) álló heterodimer, míg a hexozaminidáz B egy 2 béta alegységből (béta-béta) álló homodimer. A hibás lizoszomális lebomlás, valamint a GM2 gangliozid és a kapcsolódó glikolipidek túlzott felhalmozódása a Tay-Sachs és Sandhoff-betegségekben megfigyelt klinikai tünetek kialakulásához vezet.
a Tay-Sachs-kór egy autoszomális recesszív állapot, amely a HEXA 2 mutációjából származik, amely a hexozaminidáz alfa alegységét kódolja. A Tay-Sachs-kórban szenvedő egyéneknél a hexozaminidáz a hiánya figyelhető meg.
az akut infantilis forma jellemzően progresszív motoros romlással jár, 3-6 hónapos korban kezdődik. A betegek gyengeséget, hipotóniát és csökkenő figyelmet mutatnak. A korábban megtanult motoros készségek, mint például a mászás vagy az egyedül ülés, szinte mindig elvesznek 1 éves korig. Egyéb tünetek közé tartozik a látás gyors csökkenése, görcsrohamok, agyi gliosis okozta makrocefália, valamint a retina jellegzetes cseresznyevörös foltja. Az érintett személyek általában nem élik túl az 5. életévüket.
a Tay-Sachs-betegség juvenilis vagy szubakut formája gyakran 2 és 10 év között jelentkezik ataxiával és ügyetlenséggel. A betegek beszéd-és kognitív nehézségekkel küzdenek. A neurológiai jellemzők fokozatosan romlanak, és a halál általában 2-4 évvel később következik be.
krónikus vagy felnőttkori Tay-Sachs-betegségben szenvedő betegeknél a betegség progressziója lassabb. A korai jelek és tünetek lehetnek finomak és nem specifikusak, beleértve az izom-és/vagy neurológiai eredményeket, amelyek gyakran kezdeti téves diagnózisokat eredményeznek. Az érintett egyének Járási és testtartási rendellenességeket, spaszticitást, dysarthria (beszédvesztés), progresszív izomsorvadást és gyengeséget mutathatnak. Néhány betegnél kognitív károsodás, demencia vagy pszichiátriai leletek figyelhetők meg. Jelentős klinikai variabilitás létezik mind a családok között, mind azokon belül.
a Tay-Sachs betegség hordozó gyakorisága bizonyos csoportokban, köztük az askenázi zsidó, kelta és francia kanadai származású egyénekben nőtt. A hamis pozitív hordozó szűrés gyakori oka enzimanalízissel, különösen a nem askenázi zsidó származású egyének körében, a pszeudodeficiencia allélek. Az ilyen szekvenciaváltozások nem járnak betegséggel, de az enzimvizsgálatban tipikusan használt mesterséges szubsztrát felé csökkent aktivitású hexozaminidáz a enzim termelését eredményezik. Az ajánlott vizsgálati stratégia a NAGR / Hexosaminidase A és a Total, leukocyták/Molecular Reflex rendelése, amely enzimanalízissel kezdődik, és amikor a hexosaminidase a enzim százalékos aránya alacsony, reflexek a molekuláris panelre, amely magában foglalja a leggyakoribb mutációkat ezekben a magas kockázatú populációkban és 2 közös pszeudodeficiencia allélt.
a Sandhoff-kór egy autoszomális recesszív állapot, amely a HEXB 2 mutációjából származik, amely a hexosaminidáz béta alegységét kódolja. A Sandhoff-kórban szenvedő egyéneknek mind a hexozaminidáz A, mind a hexozaminidáz B hiányai vannak.fenotípusosan a Sandhoff-kórban szenvedő betegek a Tay-Sachs-kórhoz nagyon hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek, beleértve a megjelenés életkorának és súlyosságának változékonyságát. A 2 rendellenesség megkülönböztetéséhez általában enzimanalízisre van szükség. A Tay-Sachs-kórtól eltérően a Sandhoff-kórnak nincs megnövekedett vivőfrekvenciája egyetlen konkrét populációban sem.
a Tay-Sachs és Sandhoff betegségek vizsgálata a hexozaminidáz a, egy hőlaboratív enzim és a teljes hexozaminidáz (hexozaminidáz a plusz hexozaminidáz B) elemzésével történik. Az enzim tesztelésekor leggyakrabban mesterséges szubsztrátot használnak. A teljes hexozaminidáz mennyisége. Ezt követően a hexozaminidáz a hő inaktiválása a teljes enzimszint második mérésével történik. Ebből kiszámítják a hexosaminidáz a százalékát. Biokémiai szempontból a Tay-Sachs-betegséget normál teljes hexosaminidáz jellemzi, nagyon alacsony százalékos hexosaminidáz a-Val. A Tay-Sachs-betegség hordozói tünetmentesek, de a szérumban és a leukocitákban közepes százalékos hexosaminidase a Van. Utólagos molekuláris vizsgálat ajánlott minden olyan egyén számára, akinek enzimeredményei vannak a hordozóban vagy a lehetséges hordozótartományokban, hogy megkülönböztessék a pszeudodeficiencia allél a betegséget okozó mutációval rendelkezőktől. Ezenkívül ez lehetővé teszi a veszélyeztetett terhességek prenatális diagnózisának megkönnyítését.
a Tay-Sachs-kórban szenvedő betegek nagyon kis csoportjában mutációk vannak, amelyeket B1 variánsnak neveznek. Mesterséges szubsztrát jelenlétében a B1 variáns lehetővé teszi a hexozaminidáz a heterodimer képződését, és aktivitást mutat. In vivo azonban a B1 variáns hexozaminidáz a inaktív a természetes szubsztrátumon. Így a mesterséges szubsztráttal úgy tűnik, hogy ezek a betegek nem érintettek. A Tay-Sachs-betegség B1 variánsával rendelkező egyéneket természetes szubsztrátvizsgálattal (Bögrék / Hexosaminidase a , szérum) kell megkülönböztetni. Klinikailag a legalább egy B1 variánssal rendelkező betegek jellemzően tünetessé válnak az infantilis időszakon túl. Ezt a vizsgálatot meg kell fontolni, ha a többi vizsgálat normális, határozatlan vagy hordozó eredményt mutat, és a Tay-Sachs-betegség gyanúja továbbra is magas.
a Hexozaminidáz mesterséges szubsztráton végzett vizsgálata közvetett vizsgálatot biztosít a Sandhoff-kórra. Az érintett egyének nagyon alacsony teljes hexozaminidázt mutatnak, aránytalanul magas százalékos hexozaminidáz A-val az alfa alegység homodimer képződése miatt. A Sandhoff-kór hordozói tünetmentesek, de közepes teljes hexozaminidáz szinttel rendelkeznek, magas a hexozaminidáz a % – kal a szérumban és a leukocitákban. Azonban nem minden ilyen mintázatú személy valódi hordozója a Sandhoff-kórnak, ezért utólagos molekuláris tesztelés ajánlott. Ezenkívül a molekuláris elemzés lehetővé teszi a prenatális diagnózis megkönnyítését a veszélyeztetett terhességeknél. A hexozaminidáz természetes szubsztráttal történő tesztelése nem azonosítja a Homozigótákat vagy heterozigótákat Sandhoff-kór.