En introduktion til konkurrerende risikoanalyse | Revista Espa Kristola de Cardiolog Krista (engelsk udgave)

introduktion

konkurrerende risici (CR) er blevet anerkendt som et specielt tilfælde af tids-til-begivenhedsanalyse siden det 18.århundrede. Lejlighedsvis arbejde i den statistiske eller matematiske område er blevet offentliggjort indarbejde nye udviklinger, herunder monografi af David og Moeschberger.1 da dataene blev mere omfattende, klare og præcise med hensyn til de forskellige typer resultater, genopstod CR som en afgørende type analyse inden for tids-til-begivenhedsanalyse, der var nødvendig for en bedre forståelse af en sygdom. Forbindelsen mellem de matematiske resultater og det anvendte felt skulle foretages. Flere forfattere har bidraget til forståelsen af CR-situationer.2, 3 andre forfattere forbedrede og udviklede teknikker og stillede i nogle tilfælde klar til brug computerkode til Anvendt Statistik.4, 5, 6

introduktion til TIME-to-EVENT analyse

i mange undersøgelser observeres resultatet i længderetningen. På denne måde observeres hvert emne i kohorten i en periode, indtil begivenheden finder sted. For eksempel kan begivenheden af interesse være død, hjerteanfald eller kræftfornyelse. Målene med undersøgelsen kan være at estimere sandsynligheden for begivenheden eller dens tilknytning til kovariater af interesse som behandling eller emneegenskaber. Den anvendte statistiske analyse kaldes time-to-event-analyse eller undertiden overlevelsesanalyse. Den mest almindelige metode til at estimere sandsynligheden for en begivenhed er en ikke-parametrisk tilgang, der sædvanligvis kaldes Kaplan-Meier7 (KM) eller produktgrænsemetode. HOVEDANTAGELSEN For KM-estimeringen for overlevelse er, at de censurerede observationer vil opleve begivenheden, hvis de følges længe nok.

for resten af dette papir gives sandsynlighederne for begivenheden snarere end sandsynligheden for fri begivenhed. For eksempel, i stedet for Sandsynlighed for overlevelse, vil sandsynligheden for død blive præsenteret, som kan estimeres ved hjælp af komplementet til KM estimatoren: 1-KM.

introduktion til konkurrerende risici

det er ikke ualmindeligt, at en deltager i en undersøgelse oplever mere end en type begivenhed. En CR-situation sker, når forekomsten af en type begivenhed ændrer evnen til at observere begivenheden af interesse. Miyasaka et al.8 gennemførte en undersøgelse af en samfundsbaseret kohorte af patienter diagnosticeret med atrieflimren mellem 1986 og 2000 i Olmsted County, Minnesota, USA. Det primære resultat var begyndelsen af demens. Median opfølgningen var 4,6 år. Andre typer af hændelser var slagtilfælde og død. Af de 2837 personer med atrieflimren havde 299 demens, og 1638 døde på tidspunktet for analysen. Tallene med slagtilfælde rapporteres ikke og censureres i analysen. Konklusionen af undersøgelsen var, at forekomsten af demens blandt personer med atrieflimren er almindelig (10,5% efter 5 år ved hjælp af KM-metoden). Forekomsten af slagtilfælde før demens påvirker ikke observationen af demens, og det er derfor ikke en CR-begivenhed. Af hensyn til argumentet ignorerer vi det faktum, at flere slagtilfælde kan forårsage demens. På den anden side gør en død uden forudgående demens observation af demens umulig. Derfor er en død uden demens en CR-begivenhed for slutpunktet for demens. Også en alvorlig hovedskade kan betragtes som en CR-begivenhed, da patientens adfærdsændringer kan gøre diagnosen demens umulig.

en mere subtil CR-situation forekommer i undersøgelsen udført af Hvalley et al.9 af betydningen af ekkokardiografi. Denne kohorte af 228 ældre symptomatiske patienter gennemgik ekkokardiografi og blev fulgt for enten kardiovaskulær indlæggelse eller kardiovaskulær død. Hypotesen var, at ekkokardiografi funktioner forudsige for kardiovaskulær hændelse. Hovedresultatet blev defineret som det sammensatte mål inklusive kardiovaskulær død og/eller indlæggelse. For denne type resultat er en død på grund af andre årsager end hjerte-kar-sygdom en CR-begivenhed, og som sådan risikerer en patient ikke længere at have nogen af begivenhederne af interesse.

et 3-armet, dobbeltblindt, randomiseret forsøg blev udført, der spænder over 931 Centre og 24 lande for at teste effekten af valsartan vs valsartan+captopril vs captopril alene (VALIANT)10 på dødelighed af alle årsager. I alt 14 703 post-myokardieinfarkt patienter med venstre ventrikel dysfunktion og/eller hjertesvigt påløbne 1:1:1 i de 3 arme. Da enhver død blev betragtet som en begivenhed, har denne type resultat ikke CR. Undersøgelsen understøttede hypotesen om, at overlevelse i de 3 arme var anderledes. Gastrointestinal (GI) blødning blev imidlertid identificeret som en alvorlig bivirkning i alle 3 arme. Moukarbel et al.11 undersøgte de mulige faktorer, der kunne forudsige GI-blødning. For dette endepunkt er død uden GI-blødning en klar CR.

et stigende antal forskere anerkender tilstedeværelsen af CR og behovet for passende teknikker, der skal anvendes. En kohorte på 972 patienter med ikke-ST-segment elevation akut koronarsyndrom mellem 2001 og 2005 blev undersøgt af N.12 et af målene med undersøgelsen var at finde faktorer forbundet med genophospitalisering for akut hjertesvigt. Blandt de undersøgte faktorer var diabetes, tidligere historie med iskæmisk hjertesygdom, kronisk nyresvigt, rygehistorie og behandlingshistorie. Forfatterne anerkendte muligheden for CR såsom død før genophospitalisering og anvendte korrekt specifikke teknikker til at redegøre for CR-situationen.

Melberg et al.13 studerede en kohorte på 1234 patienter med symptomatisk koronararteriesygdom, der modtog 2 typer behandlinger: koronar bypass-podning (n=594) eller perkutan koronar intervention (n=640). Af de 301 dødsfald, der blev observeret under opfølgningen, var 42,5% hjertedød, og resten var ikke-kardiale dødsfald. Forfatterne præsenterer resultater for dødelighed af alle årsager såvel som for hjertedødelighed og ikke-hjerte dødelighed. De påpeger, at procentdelen for dødelighed af alle årsager er summen af procentdelen af hjerte-og ikke-hjerte-dødelighed, der er korrekt estimeret under hensyntagen til CR. Forfatterne understreger vigtigheden af at analysere hver af begivenhederne af interesse snarere end at kombinere dem til en samlet dødelighed. Dette emne er også forklaret på et mere generelt niveau af Mell og Jeong.14

som det kunne antages af ovenstående eksempler, er hovedspørgsmålet, når CR er til stede, om man skal ignorere CR og censurere observationerne, der involverer CR, eller at redegøre for CR. Når CR ignoreres, og CR-observationerne censureres, reduceres analysen til et “sædvanligt” time-to-event-scenarie. På grund af kendskabet til denne type analyse og tilgængeligheden af programmer anvender mange forskere denne tilgang, som det ses i de tidligere eksempler. Det er dog enstemmigt aftalt ikke kun blandt statistikere2, 15, 16, 17, 18 at estimeringen af sandsynligheden for begivenhed i dette tilfælde overvurderer den sande sandsynlighed. Det næste naturlige spørgsmål er, om modelleringen kan udføres inden for disse grænser (ignorerer/censurerer CR). Dette er mere tvetydigt og sværere at forstå. Selvom en sådan analyse måske ikke er uden værdi, er dens fortolkning næsten altid fyldt med vanskeligheder. Hovedkravet er, at cr-begivenheden (hvis observationer blev censureret og blandet med de ægte censurerede observationer) skal være uafhængig af begivenheden af interesse. Hvis dette er tilfældet, kunne resultaterne fortolkes som effekten af kovariater, når CR-begivenhederne ikke eksisterede. Denne antagelse kan dog normalt ikke foretages og kan ikke verificeres eller testes. Afslutningsvis, hver gang CR-observationerne censureres, er estimeringen af sandsynligheden for begivenhed forkert, og fortolkningen af effekten af kovariater er ikke klar på grund af den manglende viden om uafhængigheden mellem begivenheden af interesse og CR-begivenhed.

når analysen udføres, der tegner sig for CR (og kodet tydeligt fra begivenheden af interesse eller censurering), estimeres sandsynligheden korrekt, og modelleringen har en ligetil fortolkning. Der er ingen antagelse om uafhængighed for at hindre fortolkningen. Koefficienten for et således estimeret kovariat repræsenterer virkningen af det kovariat på de observerede sandsynligheder.

flere forfattere19, 20 forsøgte at sammenligne de to tilgange med hensyn til testens styrke ved hjælp af simuleringer. Forskeren skal dog være opmærksom på, at hovedproblemet er i fortolkningen af resultaterne. Uanset hvor magtfulde testene er, skal analysen besvare spørgsmålet om undersøgelsen.

estimering af sandsynligheden for begivenhed

det er almindelig praksis at anvende KM-metoden til at estimere sandsynligheden for en begivenhed. Den typiske formel For KM estimatet er

, hvor t1t2t3ni repræsenterer antallet af patienter, der er i fare på tidspunktet ti og di er antallet af hændelser på tidspunktet ti.

denne formel kan transformeres gennem algebraisk manipulation for at udtrykke sandsynligheden for begivenhed som:

i nærvær af CR er der mindst 2 typer begivenheder: begivenhed af interesse, identificeret med abonnementet e, og den konkurrerende risikobegivenhed, identificeret med abonnementet c. Kalbfleisch og Prentice introducerede formlen for sandsynligheden for en begivenhed af interesse i tilstedeværelsen af CR:

det er interessant at bemærke forholdet mellem (1) og (2). Da di er antallet af alle begivenheder på ti, kan det opfattes som summen af antallet af begivenheder af interesse dei og antallet af CR-begivenheder dci på tidspunktet ti. Som sådan kan sandsynligheden for enhver form for begivenhed nedbrydes som:

sandsynligheden for alle begivenheder kan således nedbrydes i sandsynlighederne for hver type begivenhed.

Hvis 1 KM bruges til at beregne sandsynligheden for en begivenhed af interesse i tilstedeværelsen af CR, erstattes overlevelse af alle begivenheder i Formel (2) med KM-estimatet baseret på begivenhederne af interesse. Dette vil forringe resultaterne, som det vil blive vist senere. Hovedantagelsen for brugen af KM-metoden er, at de censurerede patienter, hvis de følges længe nok, til sidst vil opleve begivenheden. Men når KM-metoden anvendes i nærvær af CR, censureres de patienter, der oplever andre typer begivenheder end begivenheden af interesse, normalt, selvom de ikke længere er i fare for begivenheden af interesse. Desuden kan den fine nedbrydning, der ses i (3), ikke udføres for 1 KM-formlen.

i anvendte situationer er det muligt, at der er flere andre typer begivenheder, der ikke er af interesse. I dette tilfælde kan alle grupperes under paraplyen af CR-begivenheder.

det vil blive vist gennem et eksempel, at brugen af KM-metoden ikke er hensigtsmæssig i nærværelse af CR.

beskrivelse af eksemplet

et datasæt indsamlet for at undersøge de sene virkninger af behandlingen for Hodgkin lymfom vil blive brugt til illustration. Hovedresultatet er indlæggelse af hjertesygdomme. Hodgkin lymfom er en type kræft, der forekommer mest hos unge voksne. I sine tidlige stadier er det næsten helbredt, med 10 års samlet overlevelse på 70%. Således er en kohorte af disse patienter ideel til at studere de langsigtede bivirkninger af behandlingen. Det datasæt, der bruges her, er en delmængde af en større kohorte, som vil blive rapporteret andetsteds. Dataene ændres også for at tjene vores formål. For eksempel, for enkelhed, vi holdt i dataene kun patienter, der havde enten kemoterapi eller stråling, undtagen dem med kombineret behandling. For at øge hastigheden af CR (død uden hjerteindlæggelse) inkluderede vi patienter i alle faser. Nogle opfølgnings-og dødsdatoer blev beregnet. På grund af de ændringer, der blev foretaget af dataene, kan der ikke drages kliniske konklusioner fra denne analyse. De data, der præsenteres her, henviser til 689 poster med 93 hjerteindlæggelser og 467 dødsfald.

satserne for hjerteindlæggelse og for død uden en hjertehændelse beregnes ved hjælp af både KM-metoden (1) og den kumulative incidensfunktion (CIF) introduceret af Kalbfleisch og Prentice21 til dette formål (2).

Kaplan-Meier-metoden anvendt på en konkurrerende risikosituation overvurderer den sande sats for begivenheden

Figur 1 præsenterer CIF-og 1-KM-estimaterne for hjerteindlæggelse af gruppen, der kun behandles med kemoterapi. Den brudte linje svarende til estimaterne på 1 KM ligger over den faste linje, der repræsenterer CIF-estimaterne. Det kan vises matematisk, at 1 KM altid overvurderer sandsynligheden for begivenhed. En almindelig misforståelse er, at estimater på 1 KM er korrekte, hvis de to begivenheder er uafhængige. Uafhængigheden mellem begivenheder er i bedste fald altid tvivlsom, men selv når dataene simuleres som uafhængige begivenheder, eksisterer forskellen mellem CIF-estimaterne og 1-KM. Størrelsen på forskellen afhænger af antallet af begivenheder, både for begivenheder af interesse og CR-begivenhederne. I Miyasaka et al., 8 forekomsten af demens ved 5 år ved hjælp af KM-metoden var 10,5%. Antallet af CR (dødsfald) var omkring tre fjerdedele af det samlede antal begivenheder, hvilket antyder, at deres skøn kan være meget større end det, der observeres.

Figur 1. Kumulativ incidensfunktion vs 1-Kaplan-Meier estimater.. CIF, kumulativ incidensfunktion; KM, Kaplan-Meier.

den kumulative Incidensfunktion opdeler sandsynligheden for enhver begivenhed (Hjerteindlæggelse eller død) i de sammensatte sandsynligheder

algebraisk er dette bevist i (3). For en dybere forståelse af, hvordan det fungerer, vil det imidlertid blive vist grafisk, at fra sandsynligheden for alle begivenheder deltager en del til CIF for den ene begivenhed og den anden til CIF for den anden begivenhed. Figur 2a viser sandsynligheden for enhver begivenhed: hjerteindlæggelse eller død uden hjerteindlæggelse. Figur 2b indeholder kun kurven mellem 10,7 og 10.85 år, således at trinene er synlige. På hvert trin er der en cirkel. De åbne cirkler vises på de trin, hvor en død blev observeret, mens de faste cirkler er på de trin, hvor en hjerteindlæggelse opstod. Trinene med solide cirkler deltager i CIF til hjerteindlæggelse i panel C, og dem med åbne cirkler deltager i kurven for død i figur 2D. således vil hvert trin bidrage til sandsynligheden for den begivenhed, der forårsager den. På denne måde er sandsynligheden for alle begivenheder på ethvert tidspunkt summen af sandsynligheden for begivenheden af interesse og sandsynligheden for CR. Bemærk, at de sidste 3 paneler (figur 2b-D) viser det samme tidsvindue og har samme længde for y-aksen, således at trinets størrelse kan sammenlignes mellem dem. Tabel 1 viser disse sandsynligheder ved 1, 2, 3, 4 og 5 år.

figur 2. Opdelingen af sandsynligheden for alle begivenheder i de konstituerende sandsynligheder. A. sandsynligheden for hjerteindlæggelse eller død. B. sandsynligheden for hjerteindlæggelse eller død kun for tidsvinduet 10,70-10,85 år. De faste cirkler indikerer hjerteindlæggelse, og de åbne cirkler repræsenterer dødsfald uden hjerteindlæggelse. C. sandsynligheden for hjerteindlæggelse i tidsvinduet 10,70 -10,85 år. D. sandsynligheden for død uden hjerteindlæggelse i vinduet af tid 10.70-10.85.

tabel 1. Sandsynligheden for enhver begivenhed er summen af de sammensatte sandsynligheder.

fordi 1 KM overvurderer sandsynligheden for en begivenhed, hvis vi forsøgte at tilføje 1 KM estimaterne for hjerteindlæggelse til 1 KM for død, ville vi opnå en meget højere sats end sandsynligheden for enhver begivenhed. I nogle tilfælde er det opnåede antal endnu større end 1, hvilket beviser, at i nærværelse af CR er 1 KM estimater ikke engang sandsynligheder.

estimerer den kumulative Incidensfunktionsmetode faktisk den korrekte Sandsynlighed for begivenhed?

til dette formål blev et datasæt på 500 poster simuleret således, at der ikke er nogen censur inden 5 år, og der er 2 typer begivenheder: type 1og 2. Tabel 2 viser for hver type begivenhed det antal, der er observeret indtil det tidspunkt, råhastigheden og CIF-estimatet, som er nøjagtigt ens. Ligestilling sker kun, når der ikke er censurerede observationer indtil det tidspunkt. I nærværelse af censurerede observationer inden for de rapporterede år holder ligestillingen ikke, og den korrekte måde at estimere sandsynligheden på er CIF og ikke råhastigheden.

tabel 2. Sandsynligheden for de to typer begivenheder, når der ikke er censurerede observationer op til 5 år.

CIF, kumulativ incidensfunktion.

afslutningsvis skal man for at beregne sandsynligheden for begivenhed i nærværelse af CR anvende metoden introduceret af Kalbfleisch og Prentice, sædvanligvis kaldet den kumulative incidenskurve.

modellering

et vigtigt aspekt i en analyse er at teste sammenhængen mellem et kovariat og begivenheden af interesse, enten alene eller justering for andre faktorer. I mangel af CR opnås dette rutinemæssigt ved hjælp af modellen med proportionale farer (ph).22

i nærværelse af CR har ph-modellen ikke en simpel fortolkning. Hvis tiden til de 2 typer begivenheder kan betragtes som uafhængig, kan resultaterne fortolkes som at vise effekten i situationen, når CR ikke eksisterer. Imidlertid kan antagelsen om uafhængighed sjældent foretages eller testes, og resultaterne fra ph-modellen er derfor normalt ikke fortolkelige.

fin og grå Model

fin og Grå6 (F& G) ændrede ph-modellen for at muliggøre tilstedeværelsen af CR. Den tekniske ændring består i at holde CR-observationerne i risikoindstillingen med en faldende vægt. På denne måde modellerer metoden f & G farerne ved subdistribution. Effekten estimeret ved hjælp af f & G-modellen viser de aktuelle og reelle forskelle mellem behandlingsgrupperne med hensyn til subdistributionsfarer. Antagelsen om proportionalitet af farer er stadig et krav, men det henviser naturligvis til subdistributionsfarer. F & G-modellen kan rumme tidsafhængige koefficienter til at modellere farernes ikke-proportionalitet. Denne model kan anvendes til både begivenheden af interesse (hjerteindlæggelse) eller CR (død).

modellerne PH og F & G blev anvendt på Hodgkin lymfom datasættet for at teste behandlingsmuligheden for kemoterapi vs stråling. I dette eksempel (tabel 3) varierer resultaterne fra pH-værdien og f&G-modellerne væsentligt (første 2 rækker). Som nævnt ovenfor er pH-resultaterne ikke fortolkelige og kan ikke anvendes. Den anden række viser, at der er flere hjerteindlæggelser blandt strålingsgruppen, og den tredje række viser flere dødsfald blandt kemoterapigruppen. Figur 3 viser disse resultater grafisk. Det er muligt, at kemoterapi alene blev givet til patienter med mere avanceret sygdom, og disse patienter var også mere tilbøjelige til at dø af deres kræft. På den anden side blev stråling alene sandsynligvis givet til patienter på et tidligt tidspunkt, der levede længere efter Hodgkin-lymfomdiagnosen. Disse patienter havde større chance for at udvikle sene bivirkninger som hjertesygdomme.

tabel 3. Effekten af behandlingen, når der anvendes proportionale farer og Fine og grå modeller.

CI, konfidensinterval; COK-PH, COK-proportional faremodel; F&G, fin og grå model; HR, fareforhold.
fareforholdet viser stigningen i farerne for strålingsgruppen sammenlignet med kemoterapigruppen.

figur 3. Effekten af behandlingen for hjerteindlæggelse og for død.

som det fremgår af dette eksempel, er fortolkningen af resultater et samarbejde mellem statistikeren og klinikeren, der har et indgående kendskab til sygdommen.

tilstedeværelsen af CR komplicerer både analysen og fortolkningen af data. For at give læseren mulighed for korrekt at fortolke resultaterne, skal forfatterne medtage detaljer om de observerede begivenheder, selvom de måske ikke synes vigtige ved første øjekast. Derfor, når slutpunktet observeres over tid, skal forfatterne inkludere begivenheden af interesse, om der er mulighed for CR, hvor mange patienter der oplever nogen af disse typer hændelser og varigheden af opfølgningen. I nærværelse af CR er det informativt at inkludere analysen for begivenheden af interesse såvel som analysen for CR, da de supplerer hinanden og kan hjælpe med at fortolke resultaterne.

den logistiske tilgang

lad os først antage, at vi er inden for rammerne af ingen CR. 1 år), er det valgte værktøj for mange forskere logistisk regression. Dette er hensigtsmæssigt, hvis hver enkelt person i kohorten har den mindste opfølgning, i dette tilfælde 1 år. Faktisk vil estimatet for 1 års dødelighed falde sammen med estimatet på 1 KM. Det tidsmæssige afskæringspunkt skal være det samme for hvert individ i kohorten. Derfor, hvis resultatet af interesse er 1-årig dødelighed, og 1 person i kohorten dør efter 1 år og 2 dage, denne person skal betragtes som “ingen begivenhed efter 1 år.”Dette kan reducere antallet af begivenheder, hvilket betyder en mindre end ideel analyse, når mange observerede hændelser opstår efter afskæringspunktet.

de samme grundlæggende regler gælder, når CR er til stede. Alle individer i kohorten skal have den mindste opfølgning valgt som tidsafskæringspunkt, og dette afskæringspunkt skal gælde for alle i kohorten. Koefficienterne og p-værdierne vil generelt give den samme besked, men vil ikke være nøjagtig den samme for den logistiske regression sammenlignet med f&G model. Først og fremmest repræsenterer koefficienten loggen for oddsforholdet i logistisk regression, mens det i f&G-modellen er loggen for forholdet mellem farernes underfordeling. Derudover anvendes ikke alle begivenheder i logistisk analyse, og selvfølgelig anvendes en anden model.

effektBeregning

når målingen er tid til begivenhed, har effektberegningen to trin. Det første trin er at beregne antallet af begivenheder, der er nødvendige for at registrere en bestemt effektstørrelse. Dernæst beregnes antallet af patienter, der er nødvendige for at observere dette antal hændelser. Det blev understreget i de foregående afsnit, at når CR er til stede, er det ikke muligt at observere alle begivenheder af interesse på grund af forekomsten af CR. Da antallet af begivenheder er centralt i beregningen af magt, skal der udvises ekstra omhu for at sikre, at CR tages i betragtning. Hvis CR ikke overvejes, vil undersøgelsen være understyrket og derfor sandsynligvis mislykket (og muligvis uetisk).

program

open source r-programmet på CRAN (det omfattende R-Arkivnetværk) (http://cran.r-project.org/) tilbyder en pakke (cmprsk) implementeret af Dr. Robert Gray indeholder de nødvendige værktøjer til en komplet analyse regnskab for CR. Således kunne man opnå observerede sandsynlighedsplotter for begivenheden af interesse og en p-værdi baseret på Greys test, som er en modificeret logrank-test for CR-situation. Inden for pakken er der også en funktion til modellering ved hjælp af f&G-tilgangen. Luca Scruca forbedrede outputleveringen af modelleringsfunktionen for en lettere læsning ved at inkorporere en funktion af oversigttypen i pakken. Modellen har mulighed for at kontrollere proportionaliteten af farer, og vilkår for tidsafhængige koefficienter kan medtages. Koden kan ikke rumme venstre trunkerings-eller klyngedata. Den venstre trunkering ville være nyttig til analyse af flere/tilbagevendende hændelser pr. En kode til case-kohortestudier blev udviklet (Pintilie et al.23) og kan fås hos forfatterne. Et al.24 udvidede f & G-modellen til at rumme stratificerede data og vil også have en version til klyngedata. På dette tidspunkt kan koden fås fra forfatterne i begge tilfælde, men det er sandsynligt, at den vil blive sendt til CRAN.

STATA 11 har for nylig implementeret f & G-modellen. Man skal være opmærksom på, at graferne opnået ved hjælp af STATA er forudsigelige snarere end observerede sandsynlighedsgrafer. Der er to advarsler, når forudsagte kurver anvendes: a) linjerne vil altid se ud som om proportionaliteten af farer er opfyldt, og b) antallet af trin i hver kurve vil være større end antallet af begivenheder i hver undergruppe, hvilket giver indtryk af, at der er flere begivenheder, end der virkelig er.

konklusioner

tilgængeligheden af store datasæt med komplet opfølgning for flere endepunkter øges konstant. Der er også et stigende behov for analyser, der vedrører et præcist slutpunkt som død fra hjertesvigt eller sygdomskontrol eller kontrol af lokal sygdom. Alle disse endepunkter kunne potentielt have CR. Det er derfor vigtigt, at CR overvejes fra designfasen til fortolkningen af resultaterne. Mens pH-modellen kan have en begrænset værdi, når uafhængighed overvejes, er KM-estimaterne ikke korrekte og kan ikke fortolkes. Således skal specifikke teknikker som CIF-og F&G-modeller, der stilles til rådighed i R og delvist i STATA, anvendes.

interessekonflikter

ingen erklæret.