Hepatosplenisk T-celle lymfom

hvad enhver læge har brug for at vide:

hepatosplenisk T-celle lymfom (HSTCL) tegner sig for 1,4% af alt kendt perifert T-celle lymfom. Dette er et aggressivt lymfom, der primært rammer unge voksne (median 34 år) med en stærk mandlig overvægt. HSTCL består normalt af en klonal ekspansion af en T-celle-delmængde kaldet gammadelta T-celler. Gammadelta refererer til de t-cellereceptor-underenheder, der udtrykkes på T-celleoverfladen. Størstedelen af T-celler udtrykker alfa-beta-underenhederne, mens gammadelta T-celler menes at opholde sig mest i mukokutane regioner. Denne enhed blev tidligere navngivet hepatosplenisk gammadelta T-celle lymfom, men klinisk lignende tilfælde, der udtrykker en alfa-beta T-cellereceptor, er nu beskrevet.

denne sygdom ser ud til at være ofte forbundet med immunsuppression, især inflammatorisk tarmsygdom, ofte i indstillingen af terapi med tumornekrosefaktor alfa-antagonister. Imidlertid er der forekommet tilfælde med anden immunsuppressiv behandling for inflammatorisk tarmsygdom og anti-TNF (tumornekrosefaktor) lægemidler har sjældent været den eneste immunsuppressive terapi administreret før diagnosen.

som foreslået af navnet er nøglekarakteristikken for HSTCL næsten altid fundet af markeret hepatosplenomegali uden samtidig lymfadenopati. Knoglemarven er ofte involveret. Andre tilknyttede præsentationssymptomer kan være anæmi, trombocytopeni, B-symptomer, neutropeni, hæmatofagocytisk syndrom samt en mulig forhøjelse i det absolutte lymfocytantal.

diagnosen kan stilles på tidspunktet for splenektomi for formodet idiopatisk trombocytopenisk purpura, ved kernenålbiopsi i leveren til oparbejdning af de tilknyttede leverabnormiteter eller til tider ved en knoglemarvsbiopsi. Diagnosen er ofte vanskelig at stille, og det er vigtigt at bemærke, at ualmindelige godartede situationer (post solid organtransplantation, selvbegrænsende virussygdom, Epstein-Barr-virus viræmi) kan ledsages af et tilfældigt fund af øget cirkulerende gamma delta T-celler og deres tilstedeværelse alene er ikke tilstrækkelig til diagnosen. Gennemgang af biopsimateriale af en ekspert hæmatopatolog anbefales.

når diagnosen HSTCL er bekræftet, og iscenesættelsen er afsluttet, skal behandlingen påbegyndes straks, da denne sygdom kan udvikle sig ganske hurtigt. Patienter er typisk ret symptomatiske og har ofte brugt oparbejdningsprocessen på hospitalet på grund af feber og bekymringer for infektion. Henvisning til et hospital med ekspertise i behandling af sådanne aggressive lymfomer bør overvejes i betragtning af sjældenheden og den unikke behandling af disse patienter.

er du sikker på, at din patient har hepatosplenisk T-celle lymfom? Hvad skal du forvente at finde?

du skal forvente at finde:

• sinusformet infiltration af malign T-celle i leveren og knoglemarven

• klonale T-celler og / eller unormale T-celler i unormale tal i lever, marv, milt og undertiden blod

alle nedenstående er fælles træk, men ingen er afgørende for diagnosen:

• mand

• hepatosplenomegali

• trombocytopeni

• anæmi

• manglende lymfadenopati

• historie af inflammatorisk tarmsygdom eller immunsuppression

• B symptomer (uforklarlige feber, utilsigtet vægttab, og suge skjorte / seng sveder)

• cytogenetisk analyse, der viser isochromosom 7

pas på andre tilstande, der kan efterligne hepatosplenisk T-celle lymfom:

andre forhold, der kan efterligne HSTCL:

• akut viral hepatitis

• leptospirose

• Veno-okklusiv sygdom

• idiopatisk trombocytopenisk purpura

• Hæmofagocytisk syndrom

• godartet eller reaktiv stigning i cirkulerende gammadelta T-celler

hvilke personer er mest udsatte for at udvikle hepatosplenisk T-celle lymfom:

personer, der er mest udsatte:

• mand

• historie af inflammatorisk tarmsygdom, især hvis den er i systemisk immunsuppressiv terapi

• historie om løbende brug af immunsuppression (fast organtransplantation eller knoglemarvstransplantation)

• historie af Hodgkin lymfom

• historie af malarial infektion

hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

komplet blodtælling (CBC)

• tidlig præsentation: Single lineage depression (leukopeni, anæmi, trombocytopeni), der ofte resulterer i yderligere risikobaseret test

• sen præsentation: pancytopeni som et resultat af knoglemarvsinfiltration og undertrykkelse ved HSTCL eller hæmatofagocytose

komplet metabolisk panel (CMP)

• høj BUN/Cr (blodurinstofkvælstof/kreatininforhold: meget katabolisk tilstand)

• hypoalbuminæmi: Sandsynligvis et resultat af negativ akut fase reaktant og / eller dårlig syntetisk funktion

• Transaminitis (forhøjet alanintransaminase / aspartattransaminase: ofte forhøjet, men normalt mindre end 1,000)

• kolestatisk (forhøjet alkalisk phosphatase og bilirubin: mens portaltriaden typisk forbliver uengageret, resulterer efterfølgende sygdomsinfiltration i akkumulering af ukonjugeret bilirubin)

protrombintid (PT) / internationalt normaliseret forhold (INR)

• forhøjet: Sekundær til dårlig syntetisk funktion

lactatdehydrogenase (LDH)

• forhøjet: som følge af høj cellulær omsætning

Ferritin

forhøjet: akut fase reaktant, men bør være mindre end 1.000; hvis større end 1.000, overvej samtidig hæmofagocytisk syndrom

knoglemarv / perifer strømningscytometri

• Immunophenotyping: CD2+, CD3+, CD4 -, CD5 -, CD7+, CD8-

• ud over et diagnostisk lymfompanel skal du anmode om betaF-1 (negativ), gammadelta (positiv) og CD52 antistoftest (sjældne alfa-beta-ekspressive tilfælde vil plette positivt for Beta F1 og negativt for gamma)

knoglemarv / perifer cytogenetik / fluorescens in situ hybridisering (fisk)

• Isochromosome 7K og trisomi 8 er almindeligt set, men ikke diagnostisk

molekylære studier

• ofte analyse af T-cellereceptoren for gammadelta-genet omlejring, der demonstrerer klonalitet, kan klare diagnosen.

hvilke billeddannelsesundersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen hepatosplenisk T-celle lymfom?

ultralyd

dokumenterer både lever – /miltarkitektur, størrelse og strømning.

computertomografi (CT)

nyttigt at demonstrere mangel på lokoregional lymfadenopati.

hvis du beslutter dig for, at patienten har hepatosplenisk T-celle lymfom, hvilke behandlinger skal du starte med det samme?

intravenøs hydrering, allopurinol (renalt doseret)

overvejelse af overførsel/henvisning til center med erfaring i behandling af disse sjældne aggressive lymfomer.

Institution af kombinationskemoterapi som nedenfor.

mere definitive terapier?

selvom der ikke er nogen standardinduktionskemoterapi til behandling af HSTCL, mærkes det generelt, at CHOP (cyclophosphamid, doksorubicin, vincristin og prednison) eller CHOP-lignende terapier er mindre tilbøjelige til at resultere i tilstrækkelig sygdomsudryddelse. Anekdotisk har etoposid været anset for at være et vigtigt lægemiddel i betragtning af dets succes som et enkelt middel i hæmofagocytisk syndrom. Derfor har flere etoposid indeholdende højintensitetsregimer været af bemærkelsesværdig nytte, herunder is (ifosfamid, carboplatin, etoposid), IVAC (ifosfamid, etoposid og højdosis cytarabin), EPOCH (etoposid, doksorubicin, vincristin, prednison og cyclophosphamid) og ESHAP (etoposid, steroid methylprednisolon, højdosis cytarabin og cisplatin).

andre regimer såsom DHAP (DIHYDROKSYACETONPHOSPHAT) og hyper-CVAD er også blevet anvendt med succes til at inducere remissioner. Mange mener, at disse konventionelle terapier alene sandsynligvis ikke er helbredende, og kinetiske fejl (tegn på genvækst mellem cyklusser) ses. Konsoliderende behandling med højdosis Terapi og stamcelletransplantation i første remission anbefales. Allogen stamcelletransplantation foretrækkes generelt, når det er muligt, men langvarige remissioner har fundet sted med autologe stamceller, når der ikke var nogen donorkilde tilgængelig.

hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?

under intensiv kemoterapi bør overveje:

• Antiviral: Acyclovir

• Antifungal:

• anti-PCP (pneumocystis pneumoni):Trimethoprim (Bactrim DS )

• hyppig overvågning af komplet blodtælling (CBC) til transfusionskrav

• rollen af centralnervesystemet (CNS) profylakse er ukendt

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?

den oparbejdning, der kan gå forud for diagnosen HSTCL, forlænges ofte, da diagnosen ofte er vanskelig at bekræfte, og infektion kan oprindeligt mistænkes. Dette kan tage en følelsesmæssig vejafgift på alle involverede parter.

historisk set er dette en meget dårlig prognosesygdom. Men med den tidligere anerkendelse af sygdommen, forståelsen af begrænsningerne ved CHOP-Terapi og den tidlige implementering af højdosisbehandling og stamcelletransplantation opnår flere patienter langvarig remission end i tidligere tider. Derfor bør patienten og familien nærme sig dette med forsigtig optimisme, da behandlingen er vanskelig, men helbredelse er mulig.

i betragtning af denne sygdoms tilbøjelighed til hurtigt at komme tilbage fra behandlingen, bør human leukocytantigen (HLA) typning af patienten og søskende samt en konsultation med et allogent stamcelletransplantationsteam overvejes tidligt i behandlingsforløbet.

hvad hvis scenarier.

som diskuteret ovenfor ses en initial kemosensitiv respons med stor procentdel tumor bulk reduktion ses almindeligvis efter den indledende cyklus; imidlertid er efterfølgende tæt overvågning for tegn/symptomer på kemorefraktorisk sygdom ofte nødvendig for yderligere cyklusser. Hos patienter, der ikke reagerer tilstrækkeligt på initial behandling eller tilbagefald, rapporteres anekdotiske reaktioner med lægemidler som f.eks.

Patofysiologi

se venligst introduktion.

hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere hepatosplenisk T-celle lymfom?

det første trin er at overveje diagnosen

hepatosplenomegali hos en patient med inflammatorisk tarmsygdom eller anden historie med immunsuppression bør rejse spørgsmålet om hstcl.

en lignende præsentation hos et ellers sundt individ, hvor ingen anden kilde er identificeret, bør overvejes for en lever-eller knoglemarvsbiopsi.

hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?

andre undersøgelser:

• urinsyre

• mælkesyre

• Haptoglobin

• HLA-typing (patient & søskende), når diagnosen er bekræftet

hvad er beviserne?

Gaulard, P, Belhadj, K, Reyes, F. “Gamma delta T-celle lymfomer”. Semin Hematol.. vol. 40. 2003. s. 233-243.

Falchook, GS, Vega, F, Dang, NH. “Hepatosplenisk gamma-delta T-celle lymfom: klinikopatologiske træk og behandling”. Ann Oncol.. vol. 20. 2009. s. 1080-5.

Tey, SK, Marlton, PV, Helle, cm, Norris, D, Gill, DS. “Hepatosplenisk T-celle-lymfom efter transplantation behandlet med HyperCVAD-regime”. Am J Hematol.. vol. 83. 2008. s. 330-333.

Coraselli, g, Capobianco, G, Russo, F, Frigeri, f, Aldinucci, D, Pinto, A. “Pentostatin (2′-deoksykoformycin) til behandling af hepatospleniske gammadelta T-celle lymfomer”. Haematologica.. vol. 90. 2005. pp. e39-e41.

Konuma, T, Ooi, J, Takahashi, S. “Allogeneic stem cell transplantation for hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma”. Leuk Lymphoma.. vol. 48. 2007. pp. 630-632.