Mannosebindende Lectin: biologiske egenskaber og rolle i modtageligheden for infektioner og iskæmi-Reperfusionsrelateret skade hos kritisk syge nyfødte

abstrakt

mannosebindende lectin (MBL) er medlem af collectin-familien, der tilhører det medfødte immunitetssystem. Genetisk, biologisk, og kliniske egenskaber ved MBL er blevet undersøgt bredt gennem de sidste årtier, skønt nogle interessante aspekter af dets potentielle kliniske relevans stadig er dårligt forstået. Lave cirkulerende koncentrationer af MBL har været forbundet med øget risiko for infektion og dårligt neurologisk resultat hos nyfødte. På den anden side kan en overdreven og ukontrolleret inflammatorisk respons fra den neonatale tarm efter eksponering for luminale bakterier, hvilket fører til en øget produktion af MBL, være involveret i begyndelsen af nekrotiserende enterocolitis. Formålet med denne gennemgang er at opsummere den nuværende viden om genetiske og biologiske egenskaber ved MBL og dens rolle i modtageligheden for infektioner og for iskæmi-reperfusionsrelaterede vævsskader for bedre at undersøge dens kliniske relevans i den perinatale periode og de mulige fremtidige terapeutiske anvendelser.

1. Introduktion

mannosebindende lectin (MBL) er et protein fra det medfødte immunsystem, der tilhører collectin-familien, der er i stand til at implementere en række antimikrobielle aktiviteter. Det genkender og binder forskellige patogener (herunder bakterier, vira, svampe og parasitter), hvilket giver beskyttelse mod den mikrobielle invasion af værten . Selvom den kliniske virkning af MBL-mangel og dens tilknytning til en lang række sygdomme er blevet grundigt undersøgt, diskuteres den kliniske betydning af lave MBL-serumniveauer hos raske forsøgspersoner stadig. Billedet er billedet af en mosaik, da undersøgelser antyder en skadelig eller gavnlig eller ingen indvirkning af lave eller høje MBL-serumniveauer på følsomheden over for forskellige sygdomme. I det tidlige liv synes MBL-insufficiens at have klinisk relevans i nærvær af immundefekt, og når immunsystemet er særligt udfordret . Efterfølgende kunne MBL spille en kritisk rolle i førstelinjeforsvaret i den nyfødte periode, når de moderafledte antistoffer forsvinder, og barnets eget immunsystem er umodent . I samme livsperiode synes MBL også at spille en rolle i kontaktvejledning af neuronal migration, interneuronal genkendelse, myelinisering og stramning af den ependymale cellebarriere .

mens lave MBL-serumniveauer har været forbundet med en øget risiko for nosokomial sepsis og neurologiske risici hos nyfødte, understøtter nylige undersøgelser udført på gnavere MBL ‘ s rolle i forværringen af vævsskade (myokardie -, gastrointestinal -, cerebralt og nyrevæv) i løbet af iskæmi-reperfusionsskader ved aktivering af komplementets lektinvej. Ifølge disse data fandt vi, at MBL-2-genotyper forbundet med høje MBL-serumniveauer repræsenterer en risikofaktor for nekrotiserende enterocolitis (NEC) hos premature nyfødte .

afslutningsvis er MBL ‘ s rolle, den nøjagtige kliniske betydning af de forskellige MBL-haplotyper og efterfølgende de tilknyttede MBL-niveauer i serum stadig dårligt forstået og skal belyses yderligere. Desuden er det stadig uklart, om den eksogene administration af MBL kan have beskyttende eller ret skadelige virkninger på værtens organisme .

formålet med denne gennemgang er at opsummere den aktuelle viden om MBL ‘ s kliniske rolle, især i den perinatale periode, og behandle kontroversielle spørgsmål og diskutere i slutningen om dens mulige fremtidige terapeutiske anvendelser.

2. MBL: Protein og biologiske egenskaber

det humane mbl2-genprodukt er et 24 kD-polypeptid, der er kendetegnet ved en 248-aminosyresekvens med fire forskellige regioner, en cysteinrig N-terminal region, et kollagenholdigt domæne, et kort kur-spiralformet spiralformet domæne, den såkaldte halsregion og et kulhydratgenkendelsesdomæne og danner det fremtrædende kugleformede hoved af molekylet. Tre polypeptidkæder danner en tredobbelt spiral gennem det kollagenøse område, stabiliseret ved hydrofob interaktion og interkædedisulfidbindinger inden for den N-terminale cysteinrige region. Denne trimeriske form er den grundlæggende strukturelle underenhed af alle cirkulerende former for MBL. Større molekyler kan opnås ved oligomerisering af disse homotrimeriske underenheder (Figur 1). Den stærkt ordnede oligomerstruktur, afstanden og orienteringen af kulhydratgenkendelsesdomænerne definerer, hvad ligander MBL kan målrette mod og er afgørende for dens funktion. Gennem kulhydratgenkendelsesdomænet binder MBL sig til specifikke kulhydrater, såsom mannose eller N-acetylglucosamin, der udsættes på overfladen af et antal patogener, såsom bakterier, vira, parasitter og svampe . Af denne grund hører MBL til gruppen af de såkaldte “mønstergenkendelsesmolekyler”, der formidler den for tidlige aktivering af immunresponset. MBL produceres af leveren og frigives i serum under stressbetingelser som et calciumafhængigt akut fase protein. Signifikant øgede cirkulationsniveauer er rapporteret som reaktion på infektioner. Under inflammatoriske tilstande kan MBL også forlade blodstrømmen på grund af vaskulær lækage og kan detekteres i slim i mellemøret, i øvre luftvejssekretioner, i betændt synovialvæske og i den normale amnionvæske . MBL aktiverer makrofager, forbedrer fagocytose og spiller en rolle i komplementaktivering ved at inducere den antistofuafhængige lektinvej . Især er MBL i samarbejde med tre MBL-associerede serinproteaser (MASPs 1, 2 og 3) i stand til at initiere lectinvejen for komplementaktivering, frigivelse af cytokiner og koagulationsfaktorer. En enkelt MASP-enhed blev oprindeligt identificeret og karakteriseret som en protease med evnen til at spalte komplementproteiner C4, C2 og C3 . MASP var faktisk en blanding af to beslægtede, men forskellige proteaser, MASP-1 og MASP-2 . En tredje protease, MASP-3, er også vist at være forbundet med MBL . Det antages generelt, at MASP-2 er initiativtager til lectin-komplementvejen, mens de andre MASPs rolle stadig er usikker . Masp ‘ er danner desuden aktive komplekser med Ficolin-1 (M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin) og Ficolin-3 (H-Ficolin), som også er forsvarskollagener .

Figur 1

MBL-genet og MBL-strukturen. Organisationen af MBL-genet er placeret ved kromosom 10k21. To promotorpolymorfier på positionerne -550 og -221 er angivet. En tredje polymorfisme findes i position +4. Ekson 1 af genet koder for den ikke-translaterede region (UR), signalpeptidet (SP) og tværbindingsregionen (C-LR) I N-terminalen og den første del af den kollagene region (CR), der indeholder de basismutationer, der resulterer i produktionen af MBL-varianterne. Den anden ekson koder for den resterende del af den kollagene region (CR) inklusive forstyrrelsen af Gly-y-gentagelsen. En tredje ekson koder for nakkeområdet (NR). Den sidste ekson koder for kulhydratgenkendelsesdomænet (CRD). MBL-underenheden består af tre enkeltpeptider.

i tilfælde af vævsskade efter iskæmi-reperfusion aflejres MBL hurtigt på målceller og danner et IgM-MBL-kompleks, så snart et specifikt autoreaktivt IgM binder til eksponerede vævsantigener og udløser nedstrøms komplementaktivering i den akutte fase, hvilket forbedrer spaltningen af C3 . Små mængder MBL produceres også i andre organer end leveren , såsom hjerne , nyre , milt , tonsil, thymus , tyndtarm , testis , æggestok og vagina , hvilket antyder, at lokal ekspression af MBL kan være relevant i lokalt immunforsvar.

3. MBL: genetik

i 1989 blev genstrukturen af MBL og proteinet identificeret af Taylor og Sastry . Det humane MBL-gen (MBL2) blev klonet og sekventeret og er blevet lokaliseret i kromosomet 10k11.1–21.kvartal. Sammenligning af den genomiske nukleotidsekvens af MBL2 med cDNA-sekvensen afslørede, at den proteinkodende region består af fire eksoner afbrudt af tre introner på henholdsvis 600, 1350 og 800 basepar i størrelse. Ekson 1 koder for signalpeptidet, et cysteinrigt domæne og syv kopier af et gentaget glycin-Haa-Yaa-motiv, der er typisk for den tredobbelte spiraldannelse af kollagenstrukturer (Haa og Yaa indikerer enhver aminosyre). Dette mønster fortsættes med yderligere 12 glycin-Yaa-Yaa-gentagelser i ekson 2. Ekson 3 koder for en halsregion og ekson 4 et kulhydratbindende domæne. Det resulterende protein består af oligomerer hver med tre identiske polypeptidkæder på 32 kDa som evalueret på Natriumdodecylsulfatpolyacrylamidgelelektroforese (SDS-PAGE). Leveren syntetiserer proteinet som strukturer bestående af tre–seks oligomerer (Figur 1).

3.1. Mbl2-Genpolymorfier

tilstedeværelsen af variantalleler af MBL2-genet, der koder for tre forskellige strukturelle varianter af MBL-polypeptidet, er stærkt forbundet med MBL-mangel. Fem enkelt nukleotidpolymorfier (SNP ‘ er) i MBL2-genet fører til variationer i mængde eller funktion af MBL i serum. To SNP’ er er lokaliseret i promotorregionen, i positioner -550 (H/L-variant) og -221 (H/Y-variant), og den ene er lokaliseret i den 5 ‘ uoversatte region i position +4 (P/K-variant) (Figur 1). De påvirker ekspressionen af MBL2-genet. Haplotyperne hy, LY og LH korrelerer med høj, medium og lav promotoraktivitet i overensstemmelse med serummålingerne . De andre tre funktionelle SNP ‘ er er placeret i ekson 1, nøjagtigt i codon 52 (allel D) , i codon 54 (allel B) og i codon 57 (allel C) og resulterer i forstyrrelse af den gentagne Gly-KSA-Yaa-struktur af den kollagenholdige tredobbelte spiral ved at erstatte den essentielle glycin-rest med henholdsvis cystein , asparaginsyre og glutaminsyre . Alle tre varianter forhindrer samling af MBL-underenheder i den grundlæggende trimer-struktur og reducerer derved mængden af MBL-protein (figur 2).

figur 2

de strukturelle forskelle på grund af varianten alleler. Tre polymorfier i det strukturelle gen MBL2, ved kodoner 52, 54, og 57, koder for variant alleler benævnt henholdsvis d, B, og C; vildtype-genet er A. I vildtype, den korrekte gentagelse af Glu-Haa-Yaa tillader associering af tre identiske polypeptidkæder, der genererer den strukturelle underenhed. Denne underenhed stabiliseres gennem disulfidbindinger i tværbindingsområdet med en højordens MBL-oligomerdannelse. Mutationerne i ekson 1 genererer tre aminosyresubstitutioner i det kollagenlignende område; to af disse substitutioner forstyrrer Gly-y-gentagelserne ved at udveksle en glycinrest med asparaginsyre (variant B) eller med glutamin (variant C). En tredje erstatter en cystein med en arginin (variant D). Disse aminosyresubstitutioner forstyrrer samlingen af MBL-molekylet og genererer en ikke-funktionel oligomerdannelse med lav orden .

varianten alleler er meget hyppige i normale, sunde populationer, hvor de er til stede hos 20 til 50% af individerne, med de højeste frekvenser, der findes hos afrikanere. B-allelen er almindelig hos kaukasiere, kinesere og eskimoer med genfrekvenser på 0,11 til 0,17%, mens C-allelen næsten udelukkende er til stede i afrikanere, hvor den er meget hyppig (0,23 til 0,29%). D-allelen er til stede i både kaukasiere og afrikanere, dog med en lavere frekvens (0,05% i begge) . Alle befolkningsundersøgelser har vist en signifikant dominerende effekt af B -, C-og D-allelerne .

MBL-serumniveauer bestemmes genetisk, som beskrevet af Sorensen, der estimerede arveligheden af serum MBL-niveauer og MASP-2-aktivitet i en elegant undersøgelse af voksne tvillinger, der understreger bidraget fra fælles gener, der påvirker begge træk. Dataene fra denne undersøgelse indikerer en stærk genetisk indflydelse for serumniveauerne af MBL og for MASP-2-aktivitet med en signifikant genetisk korrelation mellem de to træk. Faktisk var tvilling-tvillingkorrelationer højere i monosygotiske end i disygotiske tvillinger for begge træk, som synes at være påvirket, men delvis af de samme gener. Den genetiske korrelation kan også repræsentere en afslappet relation mellem fænotyperne .

den genetiske variation af både promotor-og eksondomænerne for MBL-genet påvirker den efterfølgende stabilitet og serumkoncentrationer af det funktionelt aktive protein, hvilket fører til defekt i opsonisering og modtagelighed for infektioner .

4. MBL: Rolle i aktiveringen af komplement i iskæmi / Reperfusion vævsskade

mange undersøgelser har vist en determinant rolle komplementsystemet i iskæmi/reperfusion (I/R) skade hos mennesker og dyr. Under iskæmien og i den følgende reperfusion har den klassiske vej faktisk en central rolle, men lektinvejene er også involveret. Naturligt cirkulerende IgM (specifikt for selvantigener) kan binde til antigener udsat for iskæmi. Antigeninteraktion initierer den klassiske vej efterfulgt af aktivering af C1 og nedstrøms komponenter (C4, C3 og C2). Interaktionen mellem IgM og iskæmisk antigen fører til eksponering af binding for MBL gennem kulhydratmønsteret på IgM og aktiverer maskerne. De aktiverede masp ‘ er spalter yderligere relevant substrat, der aktiverer lektinvejen (figur 3). Aktiveret MASP – 2 spalter meget effektivt komplementfaktorerne C4 og C2 til fragmenterne C4b og C4a og C2b og C2a, og C4b og C2b sammenføjes for at danne en C3-konvertase 2 . MASP – 1 kan spalte C4b-bundet C2, men ikke C4 . Derfor er aktiveringsvejen for lectinvejen mangelfuld i fravær af MASP-2. MASP – 1 kan øge masp-2 funktionel aktivitet ved at spalte C2 og muligvis forbedre komplementaktivering ved omdannelse af MASP-2 til den aktive form, men det kan ikke kompensere for tabet af MASP-2 funktionel aktivitet .

figur 3

en model illustrerer aktiveringen af lectinvejen ved naturlig IgM i i/R-skade. IgM binder til neoepitopen i self-Ag og aktiverer lektinvejen for komplement. Nedstrøms begivenheder inkluderer frigivelse af proinflammatoriske faktorer C3a og C5a, aflejring af membranangrebskomplekserne C5–C9, rekruttering af inflammatoriske celler og fører til direkte celleskader .

denne måde til komplementaktivering er blevet impliceret i patofysiologien af myokardieinfarkt , gastrointestinal iskæmi og nyre i/R . En nylig undersøgelse viser fordelene ved administration af C1-hæmmer i en Murin model af cerebral i/R og antyder, at MBL er involveret i denne effekt .

5. MBL: klinisk betydning

5.1. MBL og modtagelighed for infektioner

MBL genkender og binder til sukkerdele på overfladen af bakterier, vira, svampe og parasitter. MBL-binding får disse mikroorganismer til at agglutinere og tillader fagocytisk clearance af patogener såvel som aktivering af lectin-komplementvej gennem MBL-associerede proteaser (figur 4). Da monteringsbevis har understøttet en afgørende rolle for MBL i det medfødte immunrespons i de sidste år, fokuserede flere undersøgelser på sammenhængen mellem MBL-ekspression og/eller koncentrationer i kropsvæskerne og den kliniske præsentation. Ligeledes for proteiner i den akutte fase af betændelse øges MBL-blodniveauer som reaktion på infektioner. Sunde voksne individer har normalt MBL-koncentrationer over 1000 ng/mL, og disse niveauer synes ikke at være påvirket af alder, cirkadisk cyklus og fysisk træning. Under betændelse øges MBL-niveauerne inden for 3-4 gange sammenlignet med basislinjeniveauet . MBL-mangel hos voksne er defineret som plasmakoncentrationer, der er lavere end 500 ng/mL, eller som en MBL-funktion under 0,2 U/larrlc4-deposition . MBL-niveauer kan stige under stress til tilstrækkelige niveauer hos personer, der normalt er mangelfulde. Et positivt akut faserespons blev generelt observeret hos personer med vildtype MBL2-gener .

figur 4

en model illustrerer aktiveringen af lectinvejen med infektive midler. MBL genkender specifikke kulhydrater såsom D-mannose, L-fucose og N-acetylglucosamin, der er repræsenteret på overfladen af en lang række infektiøse midler. Engagement af ligand ved MBL aktiverer MASP2, som derefter spalter C2C4-konvertasen og resulterer i spaltning af C3 og generering af C3b. det er også blevet foreslået, at MASP1 direkte kan spaltec3 .

MBL-mangelfulde voksne er kendetegnet ved en højere risiko, sværhedsgrad og hyppighed af infektioner i en række kliniske omgivelser, skønt den nøjagtige virkning af denne form for medfødt immundefekt på det kliniske resultat stadig er dårligt forstået . Desuden synes risikoen for at udvikle infektioner på grund af lave MBL-niveauer at være særlig forstærket , hvis de er forbundet med andre tilstande, såsom cystisk fibrose, eller efter kemoterapi og transplantation .

på trods af disse resultater, der tyder på en beskyttende rolle af MBL, kan et overskud af MBL-Aktivering også være skadeligt på grund af en ubalanceret proinflammatorisk respons, der fører til yderligere vævsskade. Høj MBL-aktivitet har været forbundet med inflammatoriske autoimmune sygdomme, såsom systemisk Lupus Erythematosus, hvilket resulterer i organskade . Desuden er øgede MBL-serumkoncentrationer og-aktivitet også blevet forbundet med andre lidelser , herunder transplantatafstødning , diabetisk nefropati , forbedret optagelse af mykobakterier og Leishmania og primær biliær cirrose .

hvad angår den voksne befolkning, synes lave MBL-niveauer også at udgøre en risikofaktor for udvikling af neonatale infektioner . Særligt lave MBL-niveauer er blevet påvist blandt premature nyfødte , og en genetisk bestemt MBL-mangel er blevet beskrevet, hvilket fører til en signifikant interindividuel variabilitet af serum MBL-koncentrationer i den nyfødte periode.

lave MBL-koncentrationer allerede i ledningsblodet viste sig at korrelere med en højere forekomst af gram-negativ sepsis . Lave MBL-serumniveauer ved indlæggelse på Neonatal intensivafdeling er forbundet med en øget risiko for nosokomial sepsis uafhængigt af svangerskabsalderen (GA) . Da der er rapporteret om sådanne lave MBL-koncentrationer i serum blandt septiske nyfødte, en mulig rolle af MBL som biomarkør til tidlig identifikation af nyfødte med risiko for infektion er blevet foreslået . En prospektiv observationsundersøgelse udført på vores institution, som omfattede 365 kritisk syge nyfødte, viste, at median MBL serumniveauer var signifikant lavere blandt de inficerede end blandt de uinficerede nyfødte. Desuden repræsenterede lave MBL-koncentrationer ved optagelse en risikofaktor for den efterfølgende udvikling af infektion uafhængigt af GA og invasive procedurer. Ikke desto mindre var MBL-niveauerne ved optagelse og topniveauerne under infektion ikke forbundet med døden .

Schlapbach et al. fandt en tendens mod en øget forekomst af svære åndedrætssymptomer hos spædbørn med lave MBL-koncentrationer, skønt denne sammenhæng ikke var så stærk som forventet . Andre forfattere fandt, at nyfødte med MASP-2-mangel havde en kortere gennemsnitlig GA, en højere forekomst af prematuritet og lavere fødselsvægt. Desuden blev der fundet en tendens mod højere MASP-2-koncentrationer blandt inficerede nyfødte .

med henvisning til sammenhængen mellem mbl2-genotyper og serum MBL-niveauer ved indlæggelse på Neonatal intensivafdeling observerede vi, at kun 13,8% af vores for tidlige patienter bar en genetisk mangelfuld mbl2-haplotype, mens 43,1% af babyerne havde mangelfulde MBL-niveauer (< 700 ng/mL) ved indlæggelse på enheden. Konstateringen af en uoverensstemmelse mellem MBL-genotyper og serum MBL-niveauer hos nyfødte understøtter umodenhedens rolle i at forårsage lave MBL-niveauer hos nyfødte. Derfor synes MBL-mangel ved fødslen og i den første måned af livet at blive beskrevet bedre ved serumkoncentrationer end ved MBL-genotype .

5.2. MBL og negativt neurologisk resultat hos premature spædbørn

robuste epidemiologiske undersøgelser udført hos premature og termfødte nyfødte antyder en stærk sammenhæng mellem føtal infektion, betændelse (f.eks. chorioamnionitis), perinatal hjerneskade og neurologisk handicap hos termfødte spædbørn. Infektion og hypoksi-iskæmi, på trods af at det er meget forskellige typer skader, kan individuelt udløse føtal inflammatorisk respons ved aktivering af føtalets immunsystem, hvilket bidrager til for tidlig hjerneskade, herunder periventrikulær hvidstofskade .

hos mus eller rotter med hjernefornemmelse induceret ved 5 dages levetid ved administration af ibotenat, efter systemisk injektion af IL-1 larr, IL-6, TNFa eller IL-9 mellem første og femte dag i livet, er der set en anden hjernerespons med op til det dobbelte af niveauet af hjerneskade observeret hos disse gnavere sammenlignet med det, der blev observeret hos ikke-sensibiliserede dyr . Desuden blev der hos nyfødte, der udviklede senere cerebral parese, fundet en stigning i IL-9 plasmaniveau uden en stigning i proinflammatoriske cytokiner. Hjernens sensibilisering kunne induceres af udløseren af neurale H1-og H2-receptorer på grund af frigivelse af histamin sekundært til mastcelleaktivering. Også TLR-vejaktivering (TLR4, TLR3 og adaptermolekyle TRIF), der fører til cytokinproduktion, synes at være impliceret i inflammatorisk hjerne sensibilisering til hypoksi-iskæmi fornærmelse. Cytokinresponset på grund af aktivering af en fælles inflammatorisk vej kunne forklare sammenhængen observeret mellem cerebral parese og blodcytokinniveauerne hos nyfødte spædbørn født på sigt . Selvom en rolle for neonatal immunitet og sepsis er blevet demonstreret i neonatal encefalopati, har få undersøgelser undersøgt rollen som føtal og maternel genetik til forudsigelse af det neurologiske resultat hos nyfødte, og om genetiske egenskaber ved nogle medfødte immunitetsfaktorer kan udgøre en biomarkør for skrøbelighed hos nyfødte. I en gruppe af meget for tidlige spædbørn ved 24 måneders korrigeret alder observerede vi, at homosygositeten af SNP ‘ er af ekson 1 af MBL2-genet var forbundet med et ugunstigt neurologisk resultat. Desuden havde alle patienter med genotype OO mindst en episode af infektion under indlæggelse og viste en øget risiko for intraventrikulær blødning (IVH) . Så effekten af MBL2 SNP ‘ er på neurologisk udvikling kan være indirekte hos disse spædbørn, måske medieret af infektionen, og hjerneskaden induceret af MBL-mangel kan være delvist uafhængig af komplementkaskade, mindre aktiv hos sådanne premature spædbørn end hos mere modne babyer og hos voksne. Andre MBL-medierede mekanismer, der er relateret til den markante hjerne umodenhed hos nyfødte, kan have en rolle i dannelsen af den neurologiske skade .

i en model af traumatiske hjerneskade hos mus, Yager et al. fandt, at MBL-mangel forværrer akut CA3 (Cornu Ammonis) celler død og kognitiv dysfunktion, uafhængigt af komplementaktivering. Dette antyder en neuroprotektiv rolle for MBL og en funktionel sammenhæng mellem medfødt immunitet og neurologisk resultat efter traumatiske hjerneskader . Yager et al. undersøgt mbl2-genotype hos mus og hos 135 voksne patienter med slagtilfælde (middelalder >70 år). Efter tre måneders opfølgning konkluderede de, at genetisk defineret MBL-mangel var forbundet med et bedre resultat efter akut slagtilfælde uden en øget risiko for infektioner hos MBL-mangelfulde patienter. Desuden patienter med MBL lave genotyper afslørede lavere serumniveauer af C3 og C4 end patienter med MBL tilstrækkelige genotyper . For nylig, Cervera et al. bekræftet i murine model af midterste cerebrale arterie okklusion de neurobeskyttende virkninger af genetisk MBL-deletion i det akutte post-stroke, men fandt ikke forbedringer i hverken infarktvolumen eller neurologisk funktion ved 7-dages undersøgelse . Disse resultater er i konflikt med hinanden. Hvis MBL har en beskyttende eller skadelig rolle i fysiopatologien af iskæmi-reperfusion hjerneskade er stadig uklar. Ifølge undersøgelser fra Anetta kan vi spekulere i, at MBL kan spille en beskyttende rolle i hjernens udvikling . Mannoserige glycoproteiner akkumuleres markant i løbet af den anden og den tredje postnatale uge sammenlignet med andre monosaccharider og nedbrydes derefter. De er koncentreret på overfladen af aksoner, især på overfladen af parallelle fibre (aksoner af granulacellerne, den kvantitativt store neuronale celletype i lillehjernen). Hos premature babyer kunne MBL fremme kontaktvejledningen til neuronal migration, interneuronal genkendelse, dannelse af broer mellem migrerende neuroner og radiale astrocytterfibre, myelinisering og stramning af den ependymale cellebarriere under den ontogene udvikling af hjernen. En enkelt genmutation kunne let undertrykke disse funktioner, hvilket øger følsomheden af hjernevævet til forskellige patogene fornærmelser, som infektioner og blødninger .

5.3. MBL og nekrotiserende Enterocolitis (NEC)

hvad angår voksen befolkning, synes ikke kun MBL-mangel, men også MBL-hyperproduktion at have potentielt skadelige virkninger. Værtens immunforsvar afhænger af at opretholde en passende balance mellem proinflammatoriske processer og apoptose. Umodenhed af de inflammatoriske veje kan øge følsomheden over for apoptotisk aktivering, forstyrre denne balance og resultere i øget apoptotisk vævsskade under bakteriel infektion. Begyndelsen af en overdreven og ukontrolleret inflammatorisk respons fra den neonatale tarm efter eksponering for luminale bakterier kan udløse begyndelsen af nekrotiserende enterocolitis. Polymorfier af MBL2-genet forbundet med høj ekspression af aktivt serum-og vævsproteiner kan prædisponere for tidlige nyfødte for at udvikle NEC og generere patofysiologien af NEC, hvilket bidrager til sygdomsprogressionen .

MBL udtrykkes af hepatocytter, men Sastry et al. observerede lave ekstrahepatiske niveauer af MBL – 2 mRNA, overvejende i tyndtarmen . Prencipe et al. detekterede ekspressionen af MBL-protein i de syge tarm hos premature spædbørn med NEC: MBL blev stærkt udtrykt i enterocytter, i endotelceller og i histiocytter i tyndtarmen og tyktarmen. Desuden observerede de en positiv farvning for MBL også i enterocytter af tarmvæv fra raske spædbørn. -221 promotor MBL-2 variant allel Y, forbundet med højere serum MBL niveauer, viste sig at være signifikant mere almindelig hos nyfødte med NEC end hos kontrol nyfødte. Desuden blev der observeret en signifikant sammenhæng mellem -221 YY −promotorgenotypen og den kombinerede ekson 1/promotor-221ya/YA-genotypen, der begge forårsagede høje MBL-proteinniveauer med en højere risiko for at udvikle NEC, uafhængigt GA. MBL – 2-genotyper relateret til lave MBL-niveauer viste sig at være forbundet med en nedsat dødelighed blandt nyfødte med svær NEC, hvilket antyder, at MBL-niveauer kan påvirke resultatet af NEC og yderligere understøtte hypotesen om en rolle med høje MBL-niveauer i at bidrage til tarmskader .

6. MBL: Fremtidsperspektiver

observationen om, at lave MBL-niveauer repræsenterer en risikofaktor for infektionsudvikling og sværhedsgrad antydede, at den eksterne administration af MBL kan være gavnlig. Derfor diskuteres MBL-erstatningsbehandlinger hos kritisk syge nyfødte med alvorlige infektioner i øjeblikket, skønt de stadig langt skal anvendes i klinisk praksis. I betragtning af den øgede risiko for visse lidelser, der har været forbundet med en ukontrolleret produktion af MBL (som beskrevet ovenfor i teksten), bør den potentielle profylaktiske/terapeutiske MBL-administration undersøges omhyggeligt, inden der iværksættes potentielt farlige strategier . På trods af det store antal undersøgelser, der undersøger MBL ‘ s rolle, er den nøjagtige kliniske betydning af de forskellige MBL-haplotyper og efterfølgende de tilknyttede MBL-niveauer i serum stadig dårligt forstået og skal belyses yderligere, især hos nyfødte, hvor sådanne veje ikke er fuldt udviklede og funktionelt modne. Især er det stadig uklart, om responsen på infektion kunne være stump eller snarere overdrevet af den tidlige administration af MBL før infektionsudviklingen. Befolkningsundersøgelser har afsløret uventet høje frekvenser af strukturelle MBL-genmutationer. Det er blevet foreslået, at dette kan afspejle en selektionsfordel for reducerede aktiviteter af MBL-associerede immunmekanismer, således at for eksempel personer med lavere niveauer af MBL kan være beskyttet mod den komplementmedierede skade forbundet med inflammatoriske sygdomme.

muligheden for at forstå det genetiske bidrag fra specifikke reaktioner på immunmodulerende midler er en udfordring for den aktuelle forskning i infektioner og inflammatorisk sygdom. SNP ‘ er af MBL2-genet kunne forudsige modtageligheden for specifikke patogener eller komplikationer af infektioner, hvilket giver os mulighed for at implementere ukonventionelle strategier for profylakse og terapi.

derudover kan vigtigheden af at kende MBL-involveringen i hjerneskade, der deltager i aktiveringen af det inflammatoriske respons, være vigtigt, fordi den inducerede hjerneskade på grund af en første fornærmelse gør den udviklende hjerne mere modtagelig for en anden fornærmelse. Forståelse af MBL ‘ s rolle i hjernens fornærmelse, og om MBL-niveauerne kunne korreleres med neurologisk resultat kunne være et muligt slutpunkt for ny undersøgelse, det vil sige hos nyfødte med hypoksisk/iskæmisk encephalopati behandlet med hypotermi i hele kroppen.

forkortelser

konkurrerende interesser

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt vedrørende offentliggørelsen af denne artikel.